双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展2024（全文）

双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展2024(全文)2010年，ToGA研究结果发现，靶向人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,ERBB2,亦称HER2)治疗[曲PD-1)及其配体(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗胞的直接杀伤作用，如靶向PD-1/抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 1.1抗PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合疫反应的早期阶段抑制T细胞的活化[6]。CTLA-4在调节性T细胞 颗粒酶B等细胞因子的释放，抑制Treg功能，增强抗肿瘤免疫[11]。1.1.2临床应用PD-1抗体纳武利尤单抗(Nivoluma联合CTLA-4抗体伊匹木单抗(Ipilimumab,IPI)治疗最早于2016年该研究共分为3个队列，分别为NIVO3mg/kg、NIVO1mg/kg联合vs.12%),但其中位总生存期(overallsurvival,OS)与NIVO单药组相似(6.9个月vs.6.2个月)。可能原因之一是PD-L1阳性与高度微卫星不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)人群比例在NIVO组较高。同时，≥Ⅲ级治疗相关不良反应(treatment-relatedadverse研究基于Checkmate032研究的结果继续选择了NIVO1+IPI3剂量组，11.8个月),但在中位缓解持续时间(durationofresponse,DoR)上验亦未能达到4个月无进展生存率的主要终点(57.8%vs.44.7%),但双免组1年内疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)显著提高(15.2%Vs.4.3%)[15]。AIOMOONLIGHT研同时联合NIVO+IPI对比FOLFOX诱导后序贯NIVO+IPI显著提高了6个月无进展生存率(60%vs.30%,P=0.026也显著增高(70.0%vs.43.3%)[16]。因此，对于双免联合用药的剂量IgG1单克隆抗体，其Fc端可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 PFS)延长1.7个月(7.0个月vs.5.3个月),中位OS延长4.2个月(15个月vs.10.8个月);并在预设的所有PD-L1联合阳性评分(CPS)分层月vs.5.5个月)和中位OS(12.9个月vs.8.9个月),同时未观察到难以控制的不良反应[18]。疗组显著改善病人ORR(70%vs.57%)和OS(未达到vs.10个月),死亡风险下降72%[4]。但该研究因出现严重不良反应而中癌一线治疗的ORR为62.1%,其中3例(10%)病人达完全缓解，DCR为79.3%,中位PFS为13.8个月。该研究还发现，与中性粒细胞与淋巴组的ORR(71.4%vs.53.3%)DCR(92.9%vs.66.7%)6个月和12个月无进展生存率和总生存率均有获益趋势(6个月无进展生存率：92%vs.57%;12个月无进展生存率：80%vs.57%,P=0.85;6个月总生存率：100%vs.79%;12个月总生存率：100%vs.58%,P=0.051)[19]。疗组与曲妥珠单抗+化疗组相比，ORR提高22.7%,PFS延长3.6个月，高达77.8%,DCR为92.6%,提示靶免结合去化疗模式在HER2阳性晚巴细胞中。LAG-3与配体主要组织相容性复合体Ⅱ(ma (EBV)阳性与MLH1缺陷胃癌中高度富集[23]。这为同时靶向RELATIVITY-060是一项探讨使用NIVO和瑞拉利单抗未能提高ORR(48%vs.61%)中位PFS(7.0个月vs.8.3个月)及中位OS(13.5个月vs.16个月)[24]。但亚组分析发现，在LAG-3表达Ib期研究结果[25]。在该项研究中，联合治疗方式的ORR为88.2%,化为Tregs并上调Foxp3表达，发挥免疫抑制功能。Sathe等[27]发研究是一项I/Ib期开放标签利单抗(Ociperlimab)]联合抗PD-1抗体[替雷利珠(Tislelizumab)]在IV期胃癌中的安全性和疗效。在59例胃位DoR为8.6个月，中位PFS为7.3个月[29]。该会议同期公布了中位PFS未达到；6个月的无进展生存率为77%。在PD-L1肿瘤区域阳性评分(tumorareapositivi进一步提升至80%,其中1例病人获得完全缓解；6个月无进展生存率为93%,显著优于TAP<5%组(ORR:46%,6个月无进展生存率：66%)2.1HER2靶向ADC类药物2.1.1恩美曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab与TDM1疗效呈显著正相关[32]。此外，T-DM1的连接子不可裂解，倍)[33]因此，即使在HER2低表达的肿瘤细胞中，DS-8201也保留体肿瘤病人的I期研究。该项研究纳入44例晚期HER2阳性胃癌病人，ORR为43.2%[34]。由此开展了DESTINY系列研究。多中心、Ⅱ期研究DESTINY-Gastric01旨在评估使用DS-8201对比化疗(紫杉醇或伊立个月vs.3.5个月)和OS(12.5个月vs.8.4个月，P=0.01)显著优于化疗组[35]。基于该研究，DS-8201成为首个被美国FDA批准用于治疗接受过至少2种方案的HER2阳性晚期胃癌病人的ADC类药物。探索-,IHC1+]。在IHC2+/ISH-病人中，DS-8201的ORR达26.3%,中位OS达7.8个月，中位PFS达4.4个月，DCR达89.5%;在IHC1+人群标准二线治疗方案(雷莫西尤单抗联合紫杉醇)在HER2阳性晚期胃癌病(化靶、化靶免、以及靶免去化疗模式)一线治疗HER2阳性晚期胃癌病2.1.3RC48RC48为我国自主研发的ADC类药物[37]。与DS-8201不同点主要表现为以下4点：(1)RC-48采用了一种新型的经该项研究结果与既往二线治疗数据相近，ORR为24.8%,中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月，中位DoR为24.8个月。尽管于Destiny-Gastric01研究的疗效，但其中位DoR延长近6倍，促使中地携带两个小分子药物，使DAR保持较为恒定的2:1,从而降低了载药中ORR为37.9%,中位PFS和中位OS分别为4.1、10.7个月[40]。仅有13.3%的病人发生了Ⅲ级TRAEs显著低于DS-8201和RC48。ARX788于2021年1月被FDA授予胃癌孤儿药资格，用于HER2阳性胃癌或胃期临床研究显示，Claudin18.2单克隆抗体Zobetuximab显著改善[41-42]。同时，靶向Claudi期研究结果显示，IBI343在Claudin18.2高表达(≥75%肿瘤细胞中Claudin18.2IHC≥2+)胃癌病人6mg/kg剂量组中ORR和DCR分别为36.7%和93.3%;8mg/Kg剂量组中ORR和DCR分别为47.1%和88.2%[44-45]。2024年，美国癌症研究协会(AACR)年会上全球首报了胃结果显示芦康沙妥珠单抗ORR和DCR分别为22%和80.5%中位DoR中位PFS为3.7个月，中位OS为7.6个月，12个月总生存率为32.6%2.4