丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略-刘光伟

丙肝肝硬化的分级(fēnjí)抗病毒

治疗策略

刘光伟河南(hénán)中医学院第一附属医院肝病科共五十五页合成解毒灭活代谢分解病毒(bìngdú)

酒精(jiǔjīng)

药物中毒免疫引起肝脏炎症的因素多共五十五页作家路遥演员傅彪画家陈逸飞共五十五页丙型病毒性肝炎(ɡānyán)的危害

发病率高—病毒性丙型肝炎发病逐年(zhúnián)上升经济损失严重—直接经济损失逾800亿具有中国特色—输血,手术，吸毒虚假广告多—“游医”和“虚假广告”欺骗病人并发症多—肝外表现，糖尿病脂肪肝共五十五页急性肝炎慢性肝炎重型肝炎肝炎肝硬化免疫(miǎnyì)细胞肝炎(ɡānyán)病毒共五十五页肝炎(ɡānyán)病毒（HCV)慢性感染的自然史共五十五页HCV的发现(fāxiàn)HoughtonM领导的研究组首次克隆、鉴定(jiàndìng)丙肝病毒基因序列衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989病毒颗粒（核心）蛋白病毒颗粒（核心）蛋白共五十五页共五十五页>3%（14省）2～3%（11省）<2%（6省）新疆(xīnjiānɡ)西藏四川贵州海南(hǎinán)广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆（1992-1995全国病毒性肝炎血清流行病学调查）我国省市自治区抗-HCV流行率共五十五页共五十五页共五十五页SidneyPestka1982年Roche公司生产(shēngchǎn)出基因工程干扰素共五十五页在HC的发现同时(tóngshí)

开始探索IFN治疗丙型肝炎

2项普通IFN对慢性(mànxìng)丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989IFN-αIFN-γIFN-βIFN-Ω↓共五十五页SVR率(%)134480010203040506070普通(pǔtōng)干扰素1998年1普通(pǔtōng)干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年6派罗欣®2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案丙型肝炎抗病毒治疗的发展80共五十五页慢性(mànxìng)丙肝抗病毒治疗的历程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今(zhìjīn)罗氏派罗欣全球上市III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1获得国际多中心临床试验最高总体SVR率4制定慢性丙肝标准治疗方案3派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治5NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2G1:SVR约40–50%G2/3:SVR约80%SVR=66%HCVRNA维持阴性>99%共五十五页丙肝治疗方案(fāngàn)的演变48周固定疗程优化基因型EVR更优化基因型治疗期间的病毒学应答病毒载量共五十五页Hadziyannis研究奠定(diàndìng)

慢性丙肝个体化、规范化方案的基础HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因(jīyīn)1型——派罗欣®180

g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程基因2/3型——派罗欣®180

g+RBV800mg/天，24周疗程共五十五页《丙型肝炎防治指南(zhǐnán)》的首选用药以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订派罗欣+利巴韦林方案是《中国丙肝防治指南(zhǐnán)》推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198共五十五页中国丙肝防治指南慢性丙肝标准(biāozhǔn)治疗方案PEGIFNa-2a180mg+利巴韦林1000mg/d48周>=2logHCVRNA考虑(kǎolǜ)停药治疗到24周HCVRNA检测丙肝病毒定性试验(-)丙肝病毒定性试验(+)继续治疗至48周停药观察HCVRNA定性检测（-）或定量(-)继续治疗至48周《中国丙肝防治指南》基因型1型或HCVRNA>2×106拷贝/ml<2logHCVRNA12周早期病毒学反应共五十五页中国丙肝防治指南

慢性丙肝标准(biāozhǔn)治疗方案治疗方案：PEG-IFN

-2a180μg，每周1次，联合(liánhé)应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN

《中国丙肝防治指南》基因非1型或(和)HCVRNA

<2

106

拷贝/ml

共五十五页基因型别病毒载量病毒因素认知水平药物类型不良反应治疗因素应答情况应答快慢应答程度身体状况肥胖肝硬化合并症宿主因素个体化治疗(zhìliáo)患者(huànzhě)的个体差异需要更个体化的治疗方案共五十五页我国丙型肝炎病毒感染的临床(línchuánɡ)特征以上世纪末输血或血源感染者为多西部和农村(nóngcūn)地区发病比例较高临床表现隐匿，多数发现时就诊断为肝硬化脾功能亢进表现较早，WBC和PLT下降明显干扰素治疗遇到困难缺乏疫苗和有效并可用于治疗的中和抗体共五十五页患者，女，45岁20年前有输血(shūxuè)史抗HCV+,HCV-RNA

106copies/mlALT80u/L,AST58u/LB超未见异常血常规正常诊断慢性(mànxìng)丙型肝炎处理

PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韦林300mg口服3/日

疗程48周典型病例一共五十五页病例(bìnglì)2患者，女，47岁，1989年生产时有输血史抗-HCV+,HCV-RNA

2.8×105copies/mlALT65u/L,AST78/LB超肝光点增粗增强(zēngqiáng),

脾大,门静脉内径1.4cm血常规WBC

2.1×109/L,PLT28×109/L典型病例二诊断丙肝肝硬化伴脾功能亢进处理

失去了干扰素抗病毒机会

只能对症处理

保肝、升白细胞、抗纤维化等

共五十五页分析(fēnxī)讨论已诊断为丙型肝炎10年前通干扰素规范治疗病情稳定5年本次病毒定量反弹再次应用PEG-IFN治疗病例1病例210年前发现HCV感染2年前发现PLT下降发展到丙肝肝硬化无法用PEG-IFN治疗肝功能损伤恢复困难共五十五页钟某，女，46岁，(ID:10687216)15年前有输血史“肝硬化伴门脉高压(gāoyā)”住普通外科“脾功能亢进”进行了脾切除手术全面检查发现，脾亢解除HCV-RNA在104

_106copies/mlALT/AST反复异常PEG-IFN-利巴韦林抗病毒丙肝肝硬化—脾切除(qiēchú)—抗病毒治疗

共五十五页丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治疗的临床(línchuánɡ)观察

共五十五页外科脾功能(gōngnéng)亢进的脾切除指证对脾功能亢进患者，首先(shǒuxiān)应治疗原发病。不能收效而原发病允许，可以考虑脾切除。脾亢脾切除的指征有以下几点：①脾大显著，造成明显压迫症状②严重溶血性贫血③相当程度的血小板减少及出血症状④粒细胞极度减少并有反复感染史共五十五页丙肝肝硬化—脾栓塞(shuānsè)—抗病毒治疗应用部分脾栓塞(PSE)方法治疗脾亢是介入治疗学发展的结果栓塞的范围选择一般在40-70%对脾亢的改善有明确的效果与脾切除相比其并发症较多对脾脏较大者、伴门脉高压(gāoyā)症食道静脉曲张明显者，不主张进行栓塞治疗共五十五页不同治疗结束后各组病毒学应答例数（%）分组RVREVR ETVR CHC组 10（35.7） 19（67.9） 23（82.1） GM-CSF组

7（28.0） 14（56.0） 17（68.0） PEG-IFN6（26.1） 9（39.1） 13（56.5）减量组 GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α联合(liánhé)利巴韦林治疗丙肝肝硬化

共五十五页

各组随访时病毒学应答(yìngdá)情况例数（%）分组 ETVR 随访24周随访48周

SVR复发SVR复发 CHC组23 17（73.9）6（26.1）16（69.6）7（30.4） GM-CSF组

17 11（64.7）6（35.3）9（52.9）8（47.1） PEG-IFN减量组13 5（38.5）8（61.5）4（30.8）9（69.2）GM-CSF“陪伴(péibàn)”PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗停药后的随访共五十五页丙肝肝硬化“分级(fēnjí)”抗病毒概念的提出肝硬化的分期：代偿期和失代偿期对肝功能的分级临床上常用Child分级，MELD分级，我们国家1983年武汉会议提出的分级标准对于(duìyú)丙肝肝硬化病人，干扰素治疗的限制主要是脾功能亢进导致的血细胞减少问题对脾功能亢进的分级：主要是根据血细胞下降的程度，分为轻、中、重三个度共五十五页我们提出(tíchū)：HCV肝硬化的“分级”抗病毒的建议Ⅰ级：HCV肝硬化，脾亢由骨髓(ɡǔsuǐ)代偿，应用一般升白细胞药物可以耐受干扰素抗病毒Ⅱ级：轻度脾亢，应用G-MSF和IL-11，可以耐受干扰素抗病毒治疗Ⅲ级：中度脾亢，脾脏重大中度以下，可以应用部分脾栓塞治疗脾亢，然后耐受干扰素抗病毒治疗Ⅳ级：中或重度脾亢，脾肿大明显，伴中、重度食道静脉曲张，采用脾切除后，可应用正常剂量或减少剂量干扰素抗病毒Ⅴ级：丙肝肝硬化肝移植术后，可应用干扰素抗病毒治疗共五十五页已上市的DAA药物将欧美基因(jīyīn)1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究(yánjiū):boceprevir+Peg-IFNa-2b治疗G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

随机分组队列1=938非黑人患者;队列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366对照组N=368TW8-24HCVRNA阴性TW8-24HCVRNA阳性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20wk随访24wk随访24wk随访24wk随访24wk07247212472241247228241247248282412472048282412472共五十五页DAA三联方案为欧美基因1型患者

带来更高的治愈(zhìyù)希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三联疗法(liáofǎ)SOC三联疗法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27共五十五页但是(dànshì)同样三联治疗也带来的新的问题

更加复杂(fùzá)的治疗方案是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐药问题贫血、皮疹、味觉障碍等不良反应发生率高>30%和其它合并用药之间的相互作用尚不明了共五十五页治疗模式选择耐受性和安全性治疗费用全基因型耐药疗程疗效肝脏病变情况（炎症/纤维化程度）病毒特点（基因型，病毒载量）药物特点（作用位点，降病毒能力，安全性等）宿主基因敏感性（CC/TT/TC等）未来中国丙型肝炎的个体化治疗(zhìliáo)方案？第一代DAA从安全性及疗效提高角度(jiǎodù)而言，对中国初治丙肝患者意义有限共五十五页酶抑制剂±±免疫调节剂利巴韦林以干扰素为平台的丙肝联合治疗方案病毒抑制(yìzhì)更高效更广谱更高的耐药屏障(píngzhàng)PEG-IFN是未来丙肝治疗方案的基础用药共五十五页中医(zhōngyī)治疗辨病治疗(zhìliáo)辨证治疗病因治疗辨病与辨证结合治疗共五十五页食燥湿化痰之品，如薏苡仁、粳米、冬瓜、荷叶等，忌食肥甘厚味之品。食益气健脾之品，如黄豆、扁豆、大枣等，少食具有耗气作用的食物。食淡渗泄热之品，如赤小豆、绿豆、苋菜、藕、荸荠等，忌食甘酸滋腻、辛温助热食物。食舒肝行气、活血散结之品，如黑豆、海藻、海带、紫菜、金橘，忌食滋腻食物。瘀血体质湿热体质气虚体质痰湿体质病因(bìngyīn)治疗共五十五页湿热化痰祛湿半夏(bànxià)、陈皮、茯苓、泽泻、贝母等气虚血瘀四

治疗(zhìliáo)策略—中医治疗健脾益气黄芪、党参、茯苓、白术等理气活血柴胡、香附、丹参、郁金等共五十五页

NAFLD中西医结合诊疗(zhěnliáo)共识中分辨证分型为：肝郁气滞肝郁脾虚痰湿内阻湿热蕴结痰瘀互结常用(chánɡyònɡ)方有柴胡疏肝散加减逍遥散加减二陈汤加减茵陈蒿汤合茵栀黄加减膈下逐瘀汤合二陈汤加减四

治疗策略—中医辨证治疗共五十五页茵栀黄口服液湿热症（清热解毒）症见小便赤黄，口干，口苦(kǒukǔ)，口臭（全科）2.新生儿黄疸等（新生儿科、儿科、产科）3.酒精肝、脂肪肝（肝胆科、传染科）

适应症43共五十五页中医药治疗疾病的整体观念及其多途径、多环节的作用特点(tèdiǎn)决定了对HCV这一综合性的疾病有潜在的优势和良好的前景。值得进一步研究！整体性多途径(tújìng)多靶位复杂性综合性系统性