糖尿病口服药

糖尿病的口服降糖药物

治疗进展

在2型糖尿病病人中仅有15%开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准一年以后，这15%的病人中大部分血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础上加口服降糖药才能使血糖控制满意。这意味着2型糖尿病发病一年后90%以上的病人必须使用口服降糖药。

口服降糖药物分类

(一）胰岛素促泌剂磺酰脲类非磺酰脲类（二）双胍类（三）糖苷酶抑制剂（四）噻唑烷二酮类（五）其他

01单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，请尽量言简意赅地阐述观点。格列苯脲02第二代格列吡嗪格列齐特03单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，请尽量言简意赅地阐述观点。格列喹酮04单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，请尽量言简意赅地阐述观点。格列美脲第一代氯磺丙脲甲苯磺丁脲胰岛素促泌剂

磺酰脲类非磺脲类胰岛素促泌剂为餐时血糖调节剂，目前临床上常用的为瑞格列奈（诺和龙0.5mg，1mg，2mg）那格列奈(唐力120mg)双胍类二甲双胍（格华止，迪化糖啶）苯乙双胍（降糖灵）糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂（拜糖平，卡博平）双糖苷酶抑制剂（倍欣）曲格列酮罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（瑞彤）环格列酮恩格列酮（四）噻唑烷二酮类其他（正在研制开发的新药）糖还原酶抑制剂激激动剂淀素拮抗剂糖素样肽-1糖异生抑制剂（乙莫舍克，乙酰肉毒碱转换酶抑制剂）磺酰脲类药生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPATPK去极化钙内流钙内流分泌颗粒胰岛素分泌葡萄糖转运蛋白-2磺脲类药物受体格列本脲（177ku）那格列奈磺脲类药物受体瑞格列奈格列美脲（65ku）去极化(36ku)Kir2ATP磺脲类药物受体钙离子钙离子磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素可与β细胞膜上的SU受体特异性结合，关闭K+通道，使膜电位改变，开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗logo磺脲类药物胰外作用的估计磺脲类药物也可通过胰外作用降低血糖，Miller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率△PI/△BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明胰外作用越强磺脲类药物适应症磺脲类药物主要适应于尚有一定胰岛功能，经饮食运动疗法仍不能满意控制血糖的2型糖尿病病人，一般病程<5年；体重在理想体重的110%-160%范围内；过去未用过胰岛素或每日用量<30u并能达到满意控制；未治疗，空腹血糖<10mmol/L(180mg%)的糖尿病患者用磺脲类药物可能效果较好。中文名称英文名称常用药物名称日剂量（mg）达峰时间(h)半衰期(h)维持时间(h)清除途径代谢物甲苯磺丁脲ToblutamideD860500-30003-436-10肾和肝无活性格列苯脲Glibenclamide优降糖2.5-153-46-1216-2450%尿50%粪便有降糖作用格列齐特Gliclazide达美康40-2403-46-1210-2070-80%尿20%粪便抑制血小板聚集、降血脂格列吡嗪Glipizid美吡达2.5-301-22-48-1289%尿11%粪便抑制血小板聚集、降血脂格列喹酮Gliquidone糖适平15-1802-338-125%尿90%粪便无活性格列美脲Glimepiride亚莫利伊瑞1-83-54-724肾60%无活性常用磺脲类药物作用一览表磺脲类药物中格列喹酮仅5%从肾排泄，因此，早期糖尿病肾病，肾功能正常者尚可选用，但应观测肾功能。格列苯脲（优降糖，消渴丸）的降糖作用最强，持续时间长，易发生蓄积作用。因此，年龄大有心血管并发症者不作为首选药物。药物剂量应从小剂量开始，每4-7天根据监测血糖结果调整用药剂量。餐前30’服用，半衰期短的可每餐前服用；半衰期长的每日剂量超过最大剂量的50%应分次服用，原则上在早餐前和中餐前服用，避免晚间低血糖。磺脲类药物禁忌症严重肝肾功能不全者；01非酮症高渗性昏迷，酮症酸中毒者；02严重急性感染、大手术及创伤者；03糖尿病妊娠和哺乳期，有近期妊娠意向；04磺脲类药物过敏者；05磺胺类药过敏者慎用。06注意老年人因肾排泄功能减退，用药时应选用从肾脏排泄率少的，作用时间较短的药物为宜，如糖适平，瑞格列奈，那格列奈。尿酸高的患者不用列奈类药物。因为乙醇抑制肝糖原分解，可加强空腹时磺脲类药物的降糖作用，从而诱发低血糖或加重低血糖的发生，所以服磺脲类药物的患者应禁止空腹饮酒。磺脲类药物副作用常见的副作用有低血糖、消化道反应；少见副作用有肝功能损害、过敏、骨髓抑制。发生率<0.1%。副作用通常与剂量大小及与双胍类药合用有关，通常发生在药物治疗的前六周内。与下列药物同用易发生低血糖：阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、磺胺类、丙磺舒等。中等程度的体重增加。关于低血糖使用长效磺脲类降糖药发生严重低血糖后患者需住院治疗，因药物完全从体内排除需2-5天，因此低血糖的治疗需输入葡萄糖维持到药物完全从体内排除。严重低血糖并发心衰、偏瘫、失语，故在老年人中要特别注意防止低血糖的发生。低血糖是磺脲类降糖药治疗中最严重的副作用，尤其是优降糖等。这是由于药物的半衰期较长，在老年患者中由于肝肾功能减退后药物的清除率下降。磺脲类药物的原发性失效治疗是在饮食控制的基础上改用胰岛素或α-糖苷酶抑制剂治疗。其原因可能有缺乏饮食控制，严重的β细胞功能损害等。糖尿病患者过去从未用过磺脲类药物，应用足量的磺脲类药物1个月以后未见明显降糖效应，空腹血糖仍>14mmol/L称为原发失效，发生率为20%-30%。磺脲类药物的继发性失效糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效地控制血糖，但长期服用后疗效逐渐下降，血糖不能控制，甚至无效。判定标准是每天应用最大剂量、疗程3个月、空腹血糖仍>10mmol/L、HbA1c>9.5%，称为继发性失效，其发生率约为20%-30%，年增长率为5%-10%。在诊断糖尿病时空腹血糖>12mmol/L者晚期发生口服降糖药继发失效的可能性较大。它的发生与胰岛β细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗密切相关。其它导致口服降糖药继发失效的因素饮食控制不佳，活动量过少；未遵医瞩，或剂量不够，或吸收障碍；同时发生了其他疾病，或发生了某种应激状态（精神刺激、焦虑）；使用了升高血糖的药物，如糖皮质激素、雌激素等；病例选择不当。继发性失效的处理方法加用胰岛素治疗；加用二甲双胍0.25tid；加用糖苷酶抑制剂50-100mgtid；改用胰岛素治疗；消除上述引起继发磺脲药失效的因素。磺脲类药物的作用估价中等强度的磺脲类药物刺激胰岛素释放约2倍左右对中等程度的高血糖，FBG<14mmol/L一般可使血糖下降4mmol/L,若FBG8mmol/L左右，可降到5-6mmol/L,若FBG>10mmol/L则不易降到<6mmol/L。若空腹血糖>11.1mmol/L时，则磺脲类药物的作用相应减弱。双胍类降糖药双胍类药物的作用机制尚未完全阐明目前认为与下列因素有关：1减少肝脏葡萄糖的输出；降低空腹血糖；2促进外周的葡萄糖利用，尤其是肌肉；5IGT高胰岛素血症期，口服二甲双胍可能延缓糖尿病的进程。4抑制小肠葡萄糖的吸收转换，有动物实验证明可使肠道葡萄糖的吸收量下降1倍以上；3降低脂肪和葡萄糖的氧化，降低LDL和游离脂肪酸水平；双胍类作用机理01胰岛素分泌减少05胰腺04增加肌肉葡萄糖摄取02控制血糖03减少肝糖输出06肝脏07肌肉双胍类药物的药代动力学摄取：6小时内，从小肠吸收单击此处添加小标题达峰时间：1-2小时单击此处添加小标题半衰期：2-4小时单击此处添加小标题主要从肾脏中清除单击此处添加小标题二甲双胍对血管的保护作用抗动脉粥样硬化作用纤溶活性增强对血小板凝聚剂的敏感性降低增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞减轻胰岛素抵抗对心血管的不良影响双胍类药物适应症肥胖型2型糖尿病病人，经饮食、运动后血糖控制不理想者，可作为首选药；非肥胖型2型糖尿病病人与磺脲类或糖苷酶抑制剂合用可增强降糖效果；1型糖尿病单用胰岛素控制不佳者，尤其是不稳定型糖尿病患者加用双胍类有助于血糖稳定控制；可用于严重多囊卵巢综合症和肥胖的非糖尿病人。双胍类药物禁忌症酮症酸中毒、非酮症性高渗昏迷、乳酸酸中毒等急性并发症；严重肝肾功能不全者，严重贫血、缺氧、心衰等，严重的慢性心、脑、肝、肾疾病；感染、手术、大的创伤等和各种应激状态，严重高血压、明显的视网膜病变，进食量少的患者；妊娠、哺乳期妇女和有近期妊娠意向的妇女；5、双胍类药物过敏者。双胍类药物分类、药代动力学及用法见下表中文名英文名最强时间(h)半衰期(h)持续时间(h)每片量(mg)）最大量(mg/日）排出途径用药方法苯乙双胍（降糖灵）DBIphenformin22-46-1025150肾排50%25mg-50mg每日三次口服二甲双胍（甲福明、降糖片、美迪康、迪化糖锭、格华止）metformin21.7-4.55-62501500肾排80%粪便排20%12h清除125mg-500mg每日三次口服双胍类药物副作用消化道症状：恶心、呕吐、食欲差、腹部不适、腹泻、口内存金属味。二甲双胍有20%有胃肠道反应，减量或进餐后服用，一段时间后部分能缓解。乳酸酸中毒：二甲双胍比苯乙双胍少见，仅为降糖灵的1/50，主要表现为厌食、乏力。α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂的作用机制(-)(-)(-)(-)

(-)

(-)糖苷酶阿卡波糖双糖酶伏格列波糖多糖单糖寡糖或双糖α-糖苷酶抑制剂主要是通过抑制小肠α-糖苷酶，进而阻碍糖类分解为单糖，延缓葡萄糖的吸收。这种抑制作用是不完全的，而且是可逆的，不影响电解质、维生素B12的吸收，也不影响碳水化合物的吸收。由于持续抑制餐后高血糖而减少了胰岛素的需要量，因此减轻了胰岛β细胞的负荷。应用α-糖苷酶抑制剂后，由于胰岛素的早期分泌反应的改善，血糖降低，胰岛素的迟发性分泌过剩得到抑制。糖尿病人对本药的耐受性好，无体重增加和低血糖反应。拜糖平是多糖苷酶抑制剂，倍欣是双糖苷酶抑制剂，主要在肠道降解。拜糖平尿排出仅占药量的1.7%，基本无药物蓄积性。α-糖苷酶抑制剂药代动力学：添加标题达峰时间：1-1.5小时添加标题半衰期:2.7-9.6小时添加标题特点：添加标题降低餐后血糖添加标题单独应用无低血糖发生添加标题不损害肝、肾及胰岛分泌功能添加标题可以避免高胰岛素血症的发生添加标题可以与任何一种降糖药物联合应用添加标题α-糖苷酶抑制剂适应症适用于各型糖尿病患者。1型、2型糖尿病餐后血糖控制不佳者均可应用。应用α-糖苷酶抑制剂后，注射胰岛素可与进食同时进行。添加标题糖耐量异常（IGT）的干预治疗。几乎所有的糖尿病患者在发病前期都要经过IGT阶段，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病Ⅰ级预防的一个重要环节。添加标题α-糖苷酶抑制剂用于治疗反应性低血糖和倾倒综合症。添加标题国外有报道α-糖苷酶抑制剂可用于治疗妊娠糖尿病。也有报道，不能应用于妊娠和哺乳期妇女。添加标题α-糖苷酶抑制剂副作用和禁忌症在下列情况下禁用此药（1）糖尿病酮症酸中毒；（2）炎症性肠道疾病；（3）消化道溃疡；（4）部分性肠梗阻或有肠梗阻倾向的病人。主要为消化道副作用。由于抑制了小肠的α-葡萄糖苷酶延缓了糖吸收，糖在肠道内细菌和酶的作用下发酵，产气，临床表现为腹胀、腹泻、腹部痉挛性疼痛，肛门排气过多。由于拜糖平经肠吸收<1%，因此全身副作用少。目前国内常用的糖苷酶抑制剂的分类及用法见下表：商品名倍欣拜糖平、卡博平分类选择性双糖水解酶抑制剂多糖酶抑制剂化学名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose片剂量0.2mg50mg日剂量0.2mgtid-0.4mgtid50mgtid-100mgtid作用机制选择性抑制双糖水解酶抑制多糖水解酶、双糖水解酶胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物通过激活核受体PPAR

减小胰岛素抵抗类固醇TH类固醇甲状腺受体配体

孤儿受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)RARRXRPPAR

视磺酸

PPAR

PPAR

噻唑烷二酮类药物PPAR是噻唑烷二酮类药物的

主要分子靶噻唑烷二酮直接与PPAR配体结合，不对PPAR或PPAR起作用激活PPAR调节PPAR感应基因的表达作为抗糖尿病药物的效力，可能与PPAR结合的亲和力/显效能力高度相关噻唑烷二酮类药物

激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的PPAR

前脂肪细胞葡萄糖脂肪细胞葡萄糖

特定脂肪基因的表达增强如aP2,LPL,FAS,PEPCKPPAR

特定基因的表达增强

如

GLUTs胰岛素刺激葡萄糖分化噻唑烷二酮噻唑烷二酮类药物临床应用适用于IGT和2型糖尿病人，特别是对胰岛素抵抗者，对肥胖的2型糖尿病病人和高C肽血症者的效果更明显，可单独使用，也可与其它降糖药或胰岛素合用。目前临床上有两种：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（瑞彤）每天服用一次或两次服用，空腹或进餐时服用均可，但与食物同服可降低该药的吸收率。在肾功能损害者及老年病人，单用时无须调整剂量，但有肾功能损害时，禁忌合并应用二甲双胍。有活动性肝脏功能疾病者或血清转氨酶升高（ALT>正常上限2.5倍）时、明显浮肿、心衰和肺感染的病人不应服用本药。不推荐<18岁的病人服用本药。与其它药物一样妊娠、哺乳期妇女和近期有意向妊娠者应避免服用，本药不影响汽车驾驶员和机器操作。噻唑烷二酮类药物不良反应罗格列酮的不良反应比较少见，（1）最常见的是上呼吸道感染，（2）其次为水肿，（3）很少有腹泻、头晕、头痛，单药不会引起低血糖反应。注意：患呼吸道感染的病人和心衰等全身疾病引起水肿的病人不推荐用此类药物。非磺脲类胰岛素促分泌剂去极化Ca++K+K+关闭ATPADP非磺脲类胰岛素促分泌剂结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点

非磺脲类胰岛素促分泌剂的结合位点Fuhlendorff,Diabetes1998;47Ca＋＋非磺脲类胰岛素促分泌剂的作用机理

ATP敏感的钾通道电压依赖的钙离子通道细胞膜电位Ca

2+ATP胰岛素葡萄糖依赖钙离子的钾通道代谢蛋白质合成胰岛素颗粒细胞核钠离子通道氯离子通道123非磺脲类胰岛素促分泌剂Fuhlendorff,Diabetes1998;47非磺脲类胰岛素促分泌剂作用机制非磺脲类促胰岛素分泌药为苯甲酸衍生物（目前常用诺和龙，孚来迪），其促进β细胞分泌胰岛素的作用机制基本上同磺脲类，但是存在以下不同点此类药物与胰岛素β细胞膜上36kd受体结合，而格列本脲是与胰岛素β细胞膜上177kd受体结合。此类药物不进入细胞内，起效快，作用时间短，不易发生低血糖。单击此处添加标题此类药物不直接刺激β细胞的胞吐作用，其刺激β细胞释放胰岛素的作用依赖于血中葡萄糖水平。单击此处添加标题此类药物能恢复由二硝基苯酚造成的胰岛素释放损伤，而格列本脲等磺脲类药物则不能。单击此处添加标题MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成