糖尿病药物治疗进展

糖尿病的药物治疗

90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足糖尿病分型：四种类型

2%妊娠中发生2~3%继发性5%β细胞破坏

2型1型特异型妊娠期2型糖尿病的两大发病机制ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

基因易感性环境β细胞衰减期β细胞衰竭期糖耐量正常胰岛素抵抗01糖耐量递减胰岛素分泌受损02糖尿病第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损03糖尿病发生的影响因素肝糖输出↑和周边组织利用糖能力↓

胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌

↓

β细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应↓

高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA↑脂毒性高血糖对全身各个器官的影响糖尿病视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件61UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.胰岛素抵抗和心血管危险性J.DiabetesComplications1998；2：110遗传肥胖老年运动，久坐胰岛素抵抗高胰岛素血症血糖

FFA肝脏运动

-细胞分泌胰岛素FFA

VLDL-C

HDL-C平滑肌细胞

LDL-受体活性

脂蛋白合成肾上腺活性

Na+潴留

Ca++潴留2型糖尿病脂蛋白血症粥样硬化高血压2型糖尿病的发生及进展:空腹血糖≥7.0mmol/L重复一次餐后血糖≥11.1mmol/L重复一次01OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L01确诊：三条标准调节异常（IGR）：

糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖异常（IFG）：5.6~6.9mmol/L糖耐量减低（IGT）：OGTT2h血糖7.8~11mmol/L糖化血红蛋白（HbA1c）＜6%糖化白蛋白（果糖胺FA）＜280μmol/L评估病情：HbA1c和FA01超越血糖全面关怀03改善糖代谢05减轻胰岛素抵抗02改善β细胞功能，延缓其衰退04延缓、减少并发症的发生率、病死率2型糖尿病治疗目的：医生的考虑一般人群＞70岁者餐后血糖4.4~7.8mmol/L8.0~10.0mmol/L糖化血红蛋白＜6.5%＜7.5%空腹血糖4.4~6.0mmol/L6.0~8.0mmol/L治疗：血糖目标水平血压130/80mmHg总胆固醇＜4.5mmol/L体重指数＜25LDL-C＜2.5mmol/LHDL-C>1.1mmol/L治疗：其他目标水平糖尿病的药物治疗CBA口服降糖药胰岛素分类治疗糖尿病的药物分类01掌握适应症02从小剂量开始072型糖尿病肥胖者09应用原则082型糖尿病消瘦者04兼顾其它治疗061型糖尿病03合理联合用药05考虑相互作用一、口服降糖药的应用原则二、口服降糖药物的分类分类DPP-IV抑制剂4肠促胰岛素类似物5胰岛素促泌剂1胰岛素增敏剂2α葡萄糖苷酶抑制剂3作用01机制02适应症03禁忌症04不良05反应06选用07原则08药物09的失效10磺脲类降糖药

11胰岛素促泌剂01格列本脲02格列吡嗪03格列喹酮04格列美脲05常用的磺脲类06格列齐特常用的磺脲类降糖药介绍01格列奈类药物

02瑞格列奈03那格列奈非磺脲类降糖药胰岛素增敏剂二甲双胍

噻唑烷二酮类吡格列酮罗格列酮胰岛素增敏剂α-糖苷酶抑制剂1阿卡波糖2米格列醇301DPP-IV抑制剂02肠促胰岛素类似物03即将上市的新药新药介绍01020304分类按来源按纯度按起作用和维持作用时间胰岛素制剂的分类：超短效短效中效预混长效甘精常用胰岛素临床常用胰岛素制剂胰岛素使用的适应症

非酮症高渗昏迷

乳酸性酸中毒

酮症酸中毒昏迷严重感染、创伤、大手术急性心肌梗死脑血管意外糖尿病肾病糖尿病视网膜病变肝、肾功能不全妊娠糖尿病口服降糖药物失效

难以分型且消瘦者需服用肾上腺皮质激素或腺垂体激素治疗的疾病并发症和副作用局部反应全身反应素抗药性低血糖过敏反应胰岛素性水肿屈光失常注射部位红肿皮下硬结皮下脂肪萎缩皮下脂肪纤维化增生胰岛素治疗的并发症和副作用谢谢大家葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化结合位点磺脲类结合位点胰岛素内流ATP敏感K通道K通道关闭高尔基体比葡萄糖代谢和磺脲类作用于K-ATP通道刺激胰岛素分泌GLUT2磺脲类受体示意图去极化Ca++KATP+140KdCa++65KdATP结合位点Kir6.2SUR1SURKir6.2

-细胞钾通道4个SUR-Kir单位构成了K+

通道SURKir6.2

-细胞钾通道4个SUR-Kir单位构成了K+

通道磺脲类药物受体存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.SUR1/Kir胰岛β细胞SUR2B/Kir平滑肌SUR2A/Kir心脏KATP通道的生理作用FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.心律失常3.缺血前状态血管扩张KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放磺脲类降糖药的作用机制胰腺内作用机制：促使β细胞KATP通道关闭是胰岛素释放的主要机制，包括以下两条途径：依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径：不依赖KATP通道的途径：药物与胰岛素分泌颗粒膜上65KD受体蛋白结合后，引起CIC-3氯离子通道活性增加，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。磺脲类降糖药的作用机制促进糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；减少蛋白激酶活性，抑制肝糖异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出减少。磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目，增强其结合亲和力，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强了对葡萄糖的摄取和利用。胰外作用机制：磺脲类降糖药的适应症胖的2型糖尿病病人在用二甲双胍后，血糖控制仍不满意者，也可加用磺脲类降糖药。新诊断的非肥胖的2型糖尿病病人，在饮食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。磺脲类降糖药的禁忌症0504020301型糖尿病病人。者有肝、肾功能异常者。磺脲类药物过敏者。尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。在应激的情况下，如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不应使用，应改用胰岛素治疗磺脲类降糖药的不良反应低血糖反应：老年人尤应慎重。少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸，谷-丙转氨酶升高，暂时性白细胞及血小板减少。磺脲类中有交叉过敏反应，可引起紫质尿。体重增加。选用原则磺脲类药物选用原则：04030102可作为非肥胖2型糖尿病一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者，宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者，可选用中-长效类药物，如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。磺脲类药物的失效原发失效：大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗后，如血糖不能控制（空腹血糖大于250或空腹血糖下降小于20）称为磺脲药物原发失效。继发失效：有的患者，在开始治疗时效果良好，但经过数月或数年疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效。格列本脲刺激胰岛β细胞释放胰岛素01增加周围组织对胰岛素的敏感性02减少肝糖输出03口服后15-20分血糖已开始下降，90分达高峰，半衰期约12-24小时。04它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占50%。05药理作用能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生的药物，如胍乙啶，心得安。

01能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物，如氯霉素、双香豆素等。02酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖的低血糖效应。03可加强优降糖的降糖作用的药物:

药物相互作用能抑制胰岛素受体敏感性者，如糖皮质激素、女性避孕药。01能抑制β细胞释放胰岛素者，如噻嗪类利尿剂（如双氢克尿塞）、苯妥英钠、消炎痛等。02能对抗胰岛素低血糖作用者，如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。03可减弱优降糖的降糖作用药物（使血糖升高）∶药物相互作用用途用于2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。低血糖反应。少数可引起胃肠反应。暂时性白细胞、血小板降低。皮疹。头痛、胸腹痛、视力模糊与四肢震颤。暂时性谷丙及谷草转氨酶升高、碱性磷酸酶增高。不良反应A1型糖尿病病人。B有糖尿病酮症，尤其伴有酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。C有严重感染、高热、外科手术、妊娠、各种严重心、肝、肾、脑部等急慢性并发症者不宜使用。D肝、肾功能衰竭者。E有黄疽、造血系统受抑制、白细胞减少者。F有磺脲类药物过敏史者。禁忌症用药指导1饮食治疗后，餐后2小时血糖仍不能正常者再用药，一定要从小量开始逐渐加量。本品是磺酰脲类药物中降血糖作用较强者。2食物影响优降糖的吸收和峰值3优降糖引起的低血糖反应得到处理后，应警惕再次引起低血糖反应。4老年人、有肝肾功能障碍者要警惕药物蓄积而引起低血糖反应。5磺脲类药物中有交叉过敏反应。AB促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。A促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。B药理作用格列齐特(Gliclazide)恢复正常的血小板功能01降低血栓素、增加前列环素的生成，从而恢复2型糖尿病病人的前列腺素平衡，同时改善血脂的紊乱。02对糖尿病的t-PA相关的纤溶活性有显著的代谢之外的作用，使血管壁的纤溶活性正常化。03有强力的自由基清除功能，显著改善2型糖尿病病人的氧化状态，降低血小板的反应性。04药理作用吸收达峰时间半衰期代谢与排出途径药效维持时间药代动力学不良反应偶有轻度恶心、头昏、皮疹、低血糖反应等。0102药物相互作用１型糖尿病病人妊娠、哺乳期妇女严重肝、肾功能衰竭者忌用与磺胺药、保泰松、双香豆素、青霉素、心得安等合用时，用量应相应减少，以免发生低血糖反应。与抗凝血药合用时，应经常作相应的凝血检查。禁忌症药物相互作用和禁忌症格列齐特继发失效率较低格列齐特可延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展有利于体重的控制用药指导抑制肝糖原分解和糖原异生作用刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用。增加胰腺外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。药理作用格列吡嗪达峰时间药效维持时间吸收半衰期代谢与排出途径药代动力学用途用于2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。发生低血糖反应者较格列苯脲为少。可有头痛、胃肠不适，如恶心、呕吐、厌食等。偶有皮肤过敏者，可出现皮疹、寻麻疹、瘙痒等。也有引起造血系统障碍的报告。不良反应01本品的禁忌证可见格列本脲。02病人应规律进食，并避免空腹大运动量活动，否则会出现低血糖反应。03在饮酒后可出现类戒断现象注意事项加强胰岛素的作用刺激胰岛素分泌。药理作用格列喹酮吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径药代动力学BA它在肠道内快速吸收是唯一的非主要经肾脏排泄的磺脲类降血糖药格列喹酮的特点用途用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病肾病者，尿中有蛋白，有轻–中度肾功能不全者。胃肠道的症状过敏性皮肤反应血液系统反应有严重肝损伤者，不宜使用格列喹酮01020304不良反应格列美脲代谢与排出途径药效维持时间半衰期吸收01达峰时间02030405药代动力学用途经饮食治疗、体育锻炼及减肥后仍不能满意控制血糖的2型糖尿病病人。禁用于对格列美脲或赋形剂中任何成分过敏者；1型糖尿病病人；有严重肝、肾功能损害的病人；妊娠或哺乳的妇女。禁忌症可有低血糖反应；恶心、呕吐、上腹胀满、腹痛、腹泻；胃肠道症状：偶有皮肤瘙痒、寻麻疹、皮疹等。不良反应作用机制与磺脲类作用的区别：在β细胞上的结合位点不同；不进入细胞内；不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成；不引起胰岛素的直接胞泌作用，不应引起β细胞功能衰竭。瑞格列奈吸收达峰时间半衰期药效维持时间代谢与排出途径药代动力学No.1用途No.2用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖有协同作用。对于肥胖与非肥胖的2型糖尿病患者有同等疗效。01已知对瑞格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者；021型糖尿病患者；03糖尿病酸中毒的患者；04妊娠或哺乳的妇女；0512岁以下的儿童；06严重的肾功能或肝功能不全。禁忌症轻度低血糖短暂的视力障碍胃肠道功能紊乱，如腹泻或呕吐，是最常见的不良反应不良反应那格列奈吸收01达峰时间02半衰期03药效维持时间04代谢与排出途径05药代动力学用途01用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。临床试验表明，那格列奈可与有互补作用的二甲双胍或格列酮类药物合用，使血糖控制的更佳。02已知对那格列奈或其中的任何赋形剂过敏的患者；011型糖尿病患者；02糖尿病酸中毒的患者；03妊娠或哺乳的妇女；0412岁以下的儿童。05禁忌症A极少发生低血糖反应B极少数患者出现一过性肝酶增高C胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛等与安慰剂组中发生的比例相似D极少数有皮疹、搔痒和寻麻疹等过敏反应不良反应二甲双胍药代动力学特点生物利用度 50~60%,主要由小肠吸收食物延缓其吸收血浓度 最高峰值1~2g/ml血浆半衰期 1.5~4.9小时药学半衰期二室分布（红细胞为第二储藏室），17小时代谢 不在肝脏代谢清除 12小时内药物的90%以原形从肾脏,通过肾小球滤过及肾小管分泌而清除二甲双胍作用机制Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖次要作用途径主要作用途径次要作用途径二甲双胍葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖AMPK活性甘油三酯二甲双胍作用机制－－生化水平二甲双胍的临床安全性胃肠道反应轻度、短暂、自限与食物同服可减轻维生素B12

吸收减少长期治疗产生,无显著临床意义乳酸水平增高轻度增高,餐后明显减少乳酸糖异生,但不增加骨骼肌的乳酸生成伴严重肾功能不全可导致乳酸中毒禁忌症肾功能不全:血清肌酐水平高于1.5mg/L(男)或1.4mg/L(女)急、慢性代谢性酸中毒(包括酮症酸中毒)慢性心功能不全对盐酸二甲双胍过敏行肠外碘化造影剂的放射学检查注意肝功能不全者慎用避免饮酒监测肾功能(肌酐清除率)不推荐在孕妇使用二甲双胍使用注意事项A轻中度尤其是肥胖型2型糖尿病首选B磺脲类药物效果不理想,可联用C型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者,可联用D对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病(非说明书适应症)E减少大血管病变的危险性F小剂量开始，逐渐(4周)增至较高水平(1000~2000mg/天)二甲双胍适应症和临床应用吡格列酮01吸收02达峰时间03半衰期04药效维持时间05代谢与排出途径药代动力学直接减轻胰岛素抵抗，明显减低胰岛素水平。可降低血糖和糖化血红蛋白。可减低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。可减低尿白蛋白排出量。用于2型糖尿病病人经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不能正常者。0304050102适应症和临床应用使用注意事项禁忌症肝、功能异常者；心功能不全者。对本品过敏者禁用。不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。注意不宜用于儿童心功能不全时不宜使用由胆道排泄，肾功能不全的病人，剂量无须调整罗格列酮01吸收02达峰时间03半衰期04药效维持时间05代谢与排出途径药代动力学临床安全性罗格列酮2526人安慰剂601人二甲双胍225人磺脲类626人分类%%%%上呼吸道感染9.98.78.97.3外伤7.64.37.66.1头痛5.95.08.95.4背痛4.03.84.05.0高血糖3.95.74.48.1疲劳3.65.04.01.9鼻窦炎3.24.55.33.0腹泻2.33.315.63.0低血糖0.60.21.35.9禁忌症1对本品过敏者禁用2注意3有心功能不全时不宜使用，但目前可以认为罗格列酮是不会增加心血管事件风险的4要监测