抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南（2024年版）

抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南(2024年版)【摘要】药物性肝损伤是患者抗结核治疗过程中最常见的药物不良反应之一，中华医学会结核病学分会于2013年组织相关专家制定了《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》,2019年对该建议进行了更新，形成了《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》,上述建议和指南的出台对规范指南进行修订和更新，形成了《抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南(2024年版)》。本次指南更新内容主要包括以下几个方面：(1)流行病学：ATB-DILI发生率全球呈现明显的上升趋势，我国为9.5%~14.1%。(2)危险因素：强调(3)发生机制：可分为固有型、特异质型和间接型。ATB-DILI的发生与多种机制相关。(4)ATB-DILI的诊断：提出肝脏生化诊断阈值标准仅适用于急性DILI的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的诊断。伴基础肝病患者，当转氨酶较基线水平升高1倍或肝脏生化指标显著恶化无法用基础肝病解释时，应怀疑评估，避免误诊及漏诊。(5)ATB-DILI的严重程度分级：调整为4级。(6)保肝药物：推荐根据ATB-DILI的肝损伤类型应用保肝药物。(7)抗结核药物：过反复讨论与修改，制定了“抗结核药所致药物性肝损伤诊治指南(2024年版)”。本指南的推荐意见汇总见表1,指南的主要更新要点见表2。国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准(2011版)进行证据评估(表3,4)。在国际实践指南注册与透明化平台(http://23456789疑似ATB-DILI患者需计算R值，在病程中的不同时间计算R标准化比值(INR)(2)AST、ALP和TBil同时升高，且至少1项>2×ULNATB-DILI的诊断标准(1)有使用可能引起肝损伤的抗结核药物暴露史；(2)停药后异常肝脏生化指恢复：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d内下降>50%为高度提示，在30d内下降>50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或TBi峰值水平在180d内下降>50%为重要提示；(3)排除其他病因或疾病所致的肝损伤；(4)再激发反应阳例，实践的中的ATB-DILI绝大多数为疑似病例因果关系评估因果关系评估推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法，在联合应用多个物、伴随基础肝病、新药临床试验等情况下，按照RUCAM量表评估ATB靠性会降低，建议结合专家意见进行因果关系评估建议所有患者在开始抗结核治疗前进行基线肝脏生化、HBsAg(如H步查HBVDNA)、抗-HCV检测，监控频率无高危因素者，建议每个月监测1次肝脏生化指标；有高危因素者或联合应用肝损伤药物者，在抗结核治疗的前2个月避免损害肝脏药物同评估同时使用其他肝损伤药物，以及中药时应用抗病毒治疗ATB-DILI患者合并病毒性肝炎，如具有抗病毒治疗指征，建议尽快给予抗病毒治疗存在肝损伤高危因素的人群可考虑；不建议在普通人群中常规应用早期静脉注射NAC有利于成人药物引起的急性肝应谨慎使用，不能作为ATB-DILI的常规治疗；双环醇和(或)异甘草推荐应用于ALT/AST明显升高的急性肝细胞损伤型或其他保肝药物的选择对于ALT/AST升高的轻、中症肝细胞损伤型DILI,可合理选择甘草对于ALP/GGT/TBil升高的胆汁淤积型DILI,可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸；不推荐2种或以上都以降低ALT为主的药物联合应用重症患者的治疗对药物性肝衰竭等重症患者，建议肝移植治疗；人工肝(高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等)可作为有益选择；门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平在肝功能恢复中(后)应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险Ucla因果关系评估量表；HB₈Ag:乙型肝炎表面抗原；HBV:乙型肝炎病毒；HCV:丙型肝炎病毒；NAC:N-乙酰半胱氨酸内容1ATB-DIL1发生率全球呈现明显上升趋势，我国为9.5%-14.1%2减少或避免其他损害肝脏药物的合并应用，中药的合并应用需3分为固有型、特异质型和间接型；ATB-DILI的4肝脏生化诊断阈值标准仅适用于急性DILI的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的诊断；应怀疑DILI的可能性；在RUCAM量表的应用基础上，建议结合专家意见进行因果关系评估，避567对于不能组成有效抗结核治疗方案的患者，可应用环丝氨酸和利奈唑胺；注：ATB-DILI:抗结核药所致药物性肝损伤；DILI表3英国牛津大学循证医学中心证据分级(2011年版)证据级别描述1基于RCT的系统评价、全或无研究、效应量大的观察性研究2单个RCT、效应量大的观察性研究3非随机对照的队列研究，随访研究4病例系列、病例对照研究、回顾性对照研究5机制研究注：分级可根据证据质量、不精确性、间接性(所引用研究的PICO与指南推荐意见所涉及的PICO不匹配)、效应量小而降级，也可以根据效应量大进行升级；RCT:随机对照试验；PICO:participants,interventions,comparisons,outcomes(对象、干预、对表4英国牛津大学循证医学中心推荐标准(2011年版)推荐级别描述证据级别为1的一致研究证据级别为2、3的一致研究；证据级别为1的间接研究C证据级别为4的一致研究，证据级别为2、3的间接研究D证据级别为4的研究或任何级别的不一致或不确定的研究注：“推荐强度以2011年版牛津分级为原则，但在部分推荐强度的形成过程中考虑了临床实践的具体情况，并参考了欧美药物性肝损伤诊疗指南得出最终分级ityassessmentofdiagnosticaccuracystudies,QUADAS-2)等对相应类型3%~35.07%,以非洲和亚洲国家较高，乌干达为35.07%,格鲁吉亚为19%[2-3],我国为9.5%~14.1%[4-5],印度为3.8%~10%[6];欧洲和北美洲国家较低，意大利为1.13%,英国为4%,土耳其为3.2%[7]。这种差别具体取决于人群特球ATB-DILI的发病率为11.50%,其诊断阈值范围为ALT>1~5×正常值上限(U也从9.81%上升至15.00%。总体而言，ATB-DILI的发病率曲线在全球范围内显示出明显的上升趋势，由1999年的5.07%升至2020年的29.40%[8]。地区及医院的非大样本研究中，ATB-DILI发生率的报道可达6%[9],我国部分研究结果提示，住院患者中的ATB-DILI发生率为8.1%~40.7%,具有肝脏的基础病变的患者更易发生严重的ATB-DILI,包括合并HBV感染、非酒精性单纯性脂肪肝等[10-11]。【推荐意见1】明确危险因素可以预防和早期发现ATB-DILI。NAT2慢乙酰化基因型和GSTM1基因变异、高龄、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、HIV感染、营养不良和酒精(乙醇)摄入是ATB-DILI的危险因素(2,B)。明确危险因素可以预防和早期发现ATB-DILI。世界不同地区ATB-DILI的危险因素不同，但是高龄、酒精(乙醇)摄入、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良和人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染等是其共同的危险因素[12-16]。老年人胆汁淤积型DILI患病率较高；女性和年轻DILI患者更易进展为急性肝衰竭[17-18]。ATB-DILI的危险因(一)宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素1.遗传学因素[19-35]:药物代谢酶、药物转运体、抗氧化和免疫反应在DILI发生发展过程中均起着重要作用，体内炎症-抗炎反应的失衡方向，决定增高[36-37]。2.非遗传性因素：(1)高龄：普遍认为，高龄是ATB-DILI的重要危险因素之一，可增加异烟肼导致肝损伤的风险[38];大于60岁的患者ATB-DILI的发生率为其他人群的2倍[18]。(2)肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病：治疗的乙型病毒性肝炎患者更容易发生严重的DILI、肝衰竭甚至死亡[39];tisCvirus,HCV)才是ATB-DILI的真正独立危险因素[40]。因此，患者抗结核治疗前需进行病毒性肝炎的筛查并及时给予必要的抗病染患者抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%,黄疸发生率为0~7%;抗逆52]。(4)营养不良：营养不良或低蛋白血症是ATB-DILI的独立危险因素[53-57]。(5)酒精(乙醇)摄入：过量饮酒可能增加ATB-DILI的风险，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高2~4倍[58],并可增加异烟肼的DILI风险[59]。(6)女性、抗结核药物联合治疗、复治是影响抗结核药物DILI严重程度的危险因素[18,60]。 抗结核药物、抗肿瘤药物、免疫调节剂等[12,68-70]。亚太地区有应用草药可诱导DILI的发生，因此抗结核治疗时应避免盲目应用[12,71-72]。抗结使用时，DILI的发生率将增加[66-67]。52/)和我国Hepatox()网站有具体信息可供查阅，制，DILI分为固有型、特异质型和间接型[12,16,72]。多数抗结核药物导量阈值[70]。此类机制常见的药物为：氟喹诺酮类、碳青霉烯类等[67]。制剂可导致肝损伤；药物可诱导自身免疫性肝炎等[69]。谢通道)变异后，乙酰化状态较慢的患者出现DILI的概率更高。异烟肼代谢中有型DILI,也有学者认为尽管缺乏超敏反应的显著特征，但再次给药后损伤可乏直接的证据[73-74]。利福平有导致过敏反应的可能性，但只占全部病例的1%~3%。利福平为细胞色素P450的诱导剂，可增加自身和其他药物代谢，当利福平结合异烟肼(特别是慢乙酰化者)时，可诱导异烟肼水解酶增加肼产物；利福平可以诱导微粒体中酶的产生，理论上可以增加毒性代谢产物的生成[75]。尽管如此，异烟肼和利福平合用导致的肝毒性是叠加作用还是协同作用目前仍不确定[74-75]。嘌呤氧化酶途径代谢导致肝脏损伤，其引起的DILI缺少过敏的依据和症状，可量可以增加肝毒性的风险[76-77]。需要注意的是，抗结核治疗往往需要多药联合治疗，患者的DILI发生率比DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴[12,16]。DILI发生时的最常见类型是急性肝炎样损伤，约占39%;肝炎伴胆汁淤积样损伤约占32%;主要病理损伤类型包括急/慢性肝炎、急/慢性胆汁淤积性肝炎，共约占83%[78-80]。DILI缺乏特征性组织学改变，DILI病程的不同阶段其组织学改变可能不尽肝细胞坏死等[81-82]。N)(/ALP实测值/ALPULN),ALT、ALP值应在同一天获得，最多间隔不超过481.急性和慢性[83-84]:根据病程DILI分为急性和慢性。急性DILI定义ransferase,AST)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)及总胆红素(t2.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型[85-88]:根据受~59%,是DILI最常见的临床表型；以ALP和(或)谷氨酰胺转移酶(γ-glut差[89]。这种情况下病死率可高达14%[90-91]。1.肝适应性反应[1,88,92-93]:患者在接触某些抗结核药物后触发了2.急性肝炎或肝细胞损伤[1,7,90-91]:患者的肝细胞损伤进一步加重，4.超敏反应性肝损伤[95-97]:部分抗结核药物可引发机体的超敏反应，5.急性肝衰竭和亚急性肝衰竭[1,7,90-91]:患者的病情进展迅速，且≥1.5判断为凝血功能下降，可作为监测肝(一)诊断思路[12,16,69]考虑肝活组织检查：(1)经临床和实验室检查仍不能确诊标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；(3)停用可疑药物1~2个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；(4)怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；(5)肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤(4,B)。延迟恢复的风险增大[67,87,99],叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作af因果关系评估(Roussel-Uclafcausalityassessmentmethod,RUCAM)6.肝活组织检查[69,100]:最近的研究指出，肝活组织检查可显著影响下列情况应考虑肝活组织检查[69]:(1)经临床和实验室检查仍不能确诊DILI,尤其是不能排除自身免疫性肝炎且考虑应用免疫抑制剂；(2)停用可疑药药物1~2个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；(4)怀疑慢性DILI或标准之一：(1)ALT≥3×ULN和(或)TBil≥2×ULN;(2)AST、ALP和TBil(三)诊断标准的ATB-DILI绝大多数为疑似病例(3,B)。见进行因果关系评估(3,B)。至2个月，有特异质反应者可发生在5d以内。(2)临水平在180d内下降≥50%为重要提示。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再激发反应阳性[16]:再次用药后出现肝功能损伤，且ALT>3×U的发生率为0~24%(治疗方案去除吡嗪酰胺后无DILI再发生)[106],与初次明显上升，差异无统计学意义[107]。2.疑似病例[7]:对于疑似病例，建议采用RUCAM量表进行量化评估[1素进行评分，可以判断药物与肝损伤之间的因果关系：>8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，1~2分为不太可能，≤0分为可排除(表4)。尽管存在用，是所有DILI因果关系评估方法中应用最广泛的工具[16,108]。需注意的伴随基础肝病、新药临床试验等情况下，按照RUCAM量表评估DILI的可靠性会I因果关系评估方法之一。对疑似DILI的个体患者，专家意见在综合考虑所有相关信息后做出专业判断，可进行更细致深入的鉴别诊断，有助于特I的诊断[109-110]。诊断流程见图1。急性肝损伤化学指标满足以下任意1条：2.AST、ALP和TBil同时升高，且至少1项>2×ULN药物暴露史：1.有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，发生时间与ATB-DILI的发病规律相一致；2.停药后异常肝脏生化指标迅速恢复，肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d内下降>50%为高度提示，在30d内下降>50%为降>50%为重要提示采用RUCAM量表进行评分：>8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，1~2分为不太可能，<0分为可排除临床判断：建立ATB-DILI诊断支持肝损伤归因于药物的信息：1.同时出现肝外损伤的表现，如：皮2.有相同/同类可以药物导致的DILI史基线转氨酶异常者，转氨酶较基线水平升高1倍而无法用基础肝病解释者病因尚不明确/符合肝活组织检查指征者：肝活组织检查不明原因慢性或者特殊表型肝损伤或肝病诊断仍有疑问：专家会诊建立诊断专家意见否关系评估量表图1抗结核药所致药物性肝损伤(ATB-DILI)的诊断流程(四)DILI的严重程度分级南、美国胸科学会指南、2021年亚太肝病学会共识指南、2022年美国肝病学会实践指南及2023年中国药物性肝损伤诊治指南等[1,71-72,111],将急性ATB-DILI进行分级(表5)。临床表现/预后1级(轻度)2级(中度)3级(重度)可有肝炎症状并伴以下任意一项：INR>1.5;腹水和(或4级(致命)因DILI死亡或需接受肝移植1次肝脏生物化学指标；其后每个月监测1次(2,B)。用需评估获益与风险(4,C)。建议尽快给予抗病毒治疗(3,B)。联合应用，降低重度DILI的发生[113]。变化[101,114]。(1)有高危因素：前2个月每1~2周检测肝功能1次，此后若肝功能正常可每个月监测1~2次。(2)无高危因素：每个月检测肝功能1损伤程度每周检测肝功能相关指标1~2次。(3)对于多个抗结核药物联合的治1次直至疗程结束[71-72,115-117]。泛，但亦是最为常见的DILI原因之一，在我国占比为20~30%[12,69,120-1应避免在抗结核药物治疗期间应用[12,16,71-72]。福布汀[123]。防性保肝治疗有一定的作用[128-130],但亦有多项研究提示，预防性保肝治疗并不能降低ATB-DILI的发生风险及全因死亡率[131-134],故对于一般人(一)ATB-DILI的处理原则[71,101,103]【推荐意见17】发生ATB-DILI应立即停用可疑药物(4,A)。(二)ATB-DILI的治疗推荐应用双环醇和(或)异甘草酸镁(2,B)。DILI,可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸(4,C)。不推荐2种或以上都以降低ALT为主的药物联合应用(4,B)。血氨水平(4,C)。平，促进ALT回复正常[135-138]。异甘草酸镁：是目前唯一具有急性DILI自小样本RCT或回顾性研究[141-144],安全性均较好，可应用于不伴黄疸的的利胆作用，可增加胆汁引流[145];③其他药物：茴三硫、茵栀黄等。上述联合治疗是可接受的[72]。床应用存在争议[146-150],应严格掌握治疗适应证。适用于超敏或自身免疫分权衡治疗收益和可能的不良反应[146-147]。国肝病协会及胃肠协会推荐用于急性肝衰竭的治疗[16,69]。静脉注射NAC可显著提高I~Ⅱ级早期昏迷患者的无移植生存率[151],成人用法：50~150m益，故不推荐应用[152]。门冬氨酸鸟氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗[153-155]。重症DILI患者应用人工肝(血浆置换、双重血浆分子吸附系统等)支持疗法，可提高无移植患者生存率[156]。肝移植是目前药物性急性/亚急性肝衰竭(无肝病基础)/慢加急性肝衰竭(有慢性肝病或肝硬化基础)最有效的治疗手段，可在1~5年内获得约66.2%~80.0%的生存率[157-159]。(三)肝功能损伤后抗结核药物的应用【推荐意见23】在肝功能恢复中(后)应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，合理选择抗结核药物(4,4.对于肝损伤合并过敏反应(同时有发热、皮疹等)的患者：待机体过敏反率达27.3%[160];药物性急性/慢加急性肝衰竭的整体预后较差，无移植生存率仅为27.1%[157-158,161]。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似肝性脑病和腹腔积液的患者病死率较高[162]。病机制等，均是未来研究的方向。今后应加强药物不良反应监测，建立全国范围的报告数据库，整合资源进行大数据分析，综合评估ATB-DILI在抗结核药物使用人群中的风险及应对措施及效果，结合药物流行病学分析性研究，评估各类抗结核药物导致DILI的风险及其对预后的影响，为患者、临床医生、结核病防治机构提供临床证据和决策依据。附表1DILI鉴别诊断常见病因及相关实验室检查自身免疫性肝炎ANA和ASMA滴度、IgG、IgA、AMA(尤其AMA-M2)滴度、IgG、IgA、急性或慢性充血性心力衰竭、低血压、缺氧、肝静脉阻塞病史，超声或MRI超声或MRI,ERCP(视情况而定)铜蓝蛋白αl-抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶注：DILI:药物性肝损伤；HAV:甲型肝炎病毒；IgM:免疫球蛋白M;HBsAg:乙型肝炎表面抗原；抗-HBe:乙型肝炎核心抗体；药物：_初始ALT:初始ALP:_R值=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN]=肝损伤类型：肝细胞型(R≥5.0),胆汁淤积型(R≤2.0),混合型(2.0<R<5.0)1.用药至发病的时间●提示●可疑<5d或>90d●可疑注：若肝损伤反应出现在开始服药前，或停药后>15d(肝细胞损伤型)或>30d(胆汁淤积型),则应考虑肝损伤与药物无关RUCAM量表评分ALP(或TBil)在峰值与ULN之间●高度提示不适用●提示●可疑不适用●无结论0●与药物作用相反不适用●无结论0酒精(乙醇)酒精或妊娠(任意1种)有有无无0≥55岁≥55岁<55岁<55岁0O无伴随用药，或无资料，或伴随用药至发O伴随用药的肝损伤证据明确(再刺激反应呈阳性，或与肝损伤明确相关并有典型的警示标志)05.除外其他肝损伤原因第I组(6类病因)O急性甲型病毒性肝炎(抗HAV-IgM+)或HBV感染(HBsHBc-IgM+)或HCV感染(抗-HCV+和/或HCVRNA+,伴有相应的临床病史)O胆道梗阻(影像检查证实)O酒精(乙醇)中毒(过量饮酒史且AST/ALT>2)O近期有低血压、休克或者肝脏缺血史(发作2周以内)第Ⅱ组(2类病因)O合并自身免疫性肝炎、脓毒症、慢性乙型或丙型病毒性肝炎O临床特征及血清学和病毒性检测提示CMV、EBV●排除组I和Ⅱ中的所有病因●排除组I中的所有病因●排除组I中的4~5种病因●排除组I中的少于4种病因●非药物因素高度可能性0O肝损伤反应已在说明书中注明00standardizationinr,2011,89(6):806-815.DOI:10.1038/clpt.2011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