糖尿病性神经病变的防治

糖尿病性神经病变

梁继兴

2004.10糖尿病性神经病变是糖尿病在神经系统发生的多种病变的总称，是糖尿病慢性并发症中发病率最高的一种。其并发率过去统计认为约5%。但肌电图、神经传导速度及脑诱发电位的检查发现早期、轻微神经系统改变的发生率可高达92%-96%。糖尿病的神经病变可以累及人体神经系统的每个部分，如中枢神经系统的脑和脊髓；周围神经系统的颅神经，感觉、运动周围神经和植物神经等。但其中最常见的主要是周围神经病变和植物神经病变两类。发病机制PART1多数认为血糖过高是一个重要因素。起病初主要是与高血糖有关的代谢性神经病，其次是血管性病变。但血糖的控制与神经病情并不一致，说明存在其它因素。由于其临床表现的多样化，用单因素学说难以圆满解释。目前以多因素相互作用学说占优势。Glucosecontrol01Durationofdiabetes02Damagetobloodvessels03Mechanicalinjurytonerves04Autoimmunefactors05Geneticsusceptibility06Lifestylefactors07Smoking、Diet08现在认为主要与糖尿病引起的糖、脂肪、磷脂等代谢障碍及由于周围神经等的滋养血管的动脉硬化、中外膜肥厚、玻璃样变性甚至闭塞等血管性障碍有关。致使神经纤维节段性脱髓鞘性变化，轴索膨胀变性、纤维化及运动终板肿瘤等。病变主要见于周围神经、后根，亦可见于兴奋髓后索及肌肉。21另外，血粘滞度增高，神经的滋养血管易被纤维蛋白和血小板聚集物堵塞。尤其后一阶段是髓磷脂纤维变性，与局部缺血有关。糖尿病性肌萎缩主要为血管性因素。可能由于感染/免疫性血管炎而致神经纤维缺血后变性。缺血一般认为，单神经病变是由于神经因缺血性梗塞所致。如曾在坐骨、股、闭孔神经的近端发现有多发的微梗塞。近年来通过对糖尿病患者腓总神经的研究，认为多发性神经病变亦是以缺血改变为病理基础的。010201营养神经的小血管改变：表现为毛细血管基底膜增厚，细小动脉硬化，血小板的聚集或纤维素的沉着物使微血管狭窄或闭塞，而致神经发生缺血性病理改变。生化代谢异常生化代谢异常淋巴细胞对中枢和周围神经抗原敏感01神经细胞对外界压迫异常敏感02维生素缺乏03脑部缺乏特异的病变，主要是颅外血管和脑动脉，特别是基底动脉环发生动脉硬化。■糖尿病性神经病变分类及临床表现PART201疼痛觉02植物神经03温度觉04运动05振动06位置觉07触觉/压力致病机制分类：则有以代谢异常为主之“多发性神经病变”(Polyneuropathy)、以缺血为主之单一性神经病变(Mononeuropathy)、以及以低血糖为主要机转之运动神经病变(Motorneurocpathy)。就组织病理分类：则又包括近端神经轴病变、神经原病变、远端神经轴病变，以及髓鞘病变等。侵犯大纤维感觉神经，会使病人手脚麻；而对震动的感觉会日渐不灵等。01侵犯小纤维感觉神经。会使病人疼痛，尤其晚上症状会加剧；对温度的感觉会日渐丧失。02侵犯运动神经，引起四肢小块肌肉萎缩，屈、伸肌失衡，足部变形。03侵犯自律神经，则使心跳加快，姿态性低血压；腹胀、腹泻、便秘、膀胱无力、阳萎，亦可使足部发生动静脉分流，营养供应不良而且汗腺失去功能，皮肤干裂容易感染。04231453期，残疾神经病变(Disablingneuropathy)2期，有症状神经病变；0期，无神经病变；1期，无症状神经病变；另外临床上尚可依有无症状分成四期糖尿病性神经病变有多种分类方法。可从病变部位、神经分布、发病机制、临床表现、解剖、病因、治疗结果等方面来进行分类。这些分类法虽无一致性，但大同小异，而分得太细似无必要。多数学者主张按病变部位和病变性质分类较好。我们习惯于以下分类法：对称性多发性周围神经病变：多为两侧对称的远端感觉障碍，下肢比上肢明显，是最常见的类型。01感觉性神经病表现为肢体远端对称的多发性神经病，大多起病隐匿，自下向上进展，下肢较重。02周围神经系统：病理改变呈小纤维受累为主、大纤维受累为主或混合型3种型式。小纤维受累为主者，常有痛温觉和自主神经功能减弱，可在感觉障碍较严重的部位即趾骨、足跟、踝关节等处发生溃疡，形成经久难愈的“糖尿病足”，给患者造成极大的痛苦；有的患者趾关节、跖趾关节发生退行性病变，形成Charcot关节。大纤维受累为主者，可表现为行走不稳、容易跌倒等感觉性共济失调。麻木型79.6%＞麻木—疼痛型14.8%＞疼痛型5.6%

麻木型：麻、木、蚁走感、发冷烧灼样、针刺痒

疼痛型：自发性疼痛，闪电样刀割样疼痛，活动后加剧，夜间、抚摩加重

体检：手套袜子样感觉障碍、四肢腱反射减弱、消失（尤踝反射）下肢震动觉障碍或消失，可有感觉性共济失调（Romberg征阳性）

受到高温、低冷或刺伤等外界刺激时，反而没有异常的感觉。下肢比上肢重，是最常见的类型。糖尿病感觉性多发性神经病：0102糖尿病感觉运动性多发性神经病：感觉异常+四肢远端肌力减退及肌肉萎缩、腱反射消失或减弱、四肢震动觉和位置觉障碍。1急性或亚急性运动型多发性神经病：急性或亚急性四肢远端肌力减退及肌肉萎缩，感觉异常较轻2非对称性多发性单神经病变：侵犯肢体近端，以运动障碍为主。一般较急，神经支配区域感觉异常突然疼痛、肌力减退，全身无力，肌肉萎缩多在6个月内恢复下肢以坐骨神经、股神经、闭孔神经多见上肢以臂丛神经、正中神经为多见Dupuytren病（手部关节活动受累、屈肌腱鞘炎、腕管综合征）颅神经病变；单侧动眼神经最多，外展、面、三叉多见，可复发，视觉诱发电位潜伏期延迟发现隐匿视神经病变肌萎缩多见于手、足小肌肉和大腿肌颅神经病变：临床可见眼肌麻痹，发病急，预后较好。颅神经病变，较为少见，临床可见眼肌麻痹，其中动眼神经不全麻痹最常见，一般在6~12周左右症状可逐渐减轻或缓解。有自发缓解趋向植物神经病变（又称自主性内脏神经病变）：包括心血管系运动障碍、胃肠系功能紊乱、泌尿生殖系功能及皮肤组织排汗功能异常等。包括交感神经和副交感神经，出现的临床症状很多，胃轻瘫：表现进食后食物不往下走，储留在胃中的时间较长。迷走神经对消化道的调节功能减弱，可引起食道蠕动和胃排空能力减弱，表现为上腹不适、饱胀、恶心、呕吐、腹泻、便秘等。由于胆囊收缩功能减弱，易发生胆石症、胆囊炎；胃肠系功能紊乱体位低血压：表现从平卧、坐位或蹲位站立时，头晕，此时测量血压明显降低，严重时可于站立时刻晕倒。由于交感缩血管神经变性，站立时窦弓反射减弱，心率增加不明显，不能调节动脉压的明显降低，发生体位性低血压。严重者产生头晕、黑朦、晕厥等症状。

对冷刺激感受阈降低，血管持续痉挛。

皮肤表面血管动静脉分流使皮肤温度升高，肢体远端缺血，增加跗骨骨质吸收心血管系运动障碍心脏植物神经改变：心率调节反应表现活动、深呼吸时对心率的调节反应减弱，甚至完全性心脏失神经，心电图的心率在平卧和站立时的明显变化，以及心率在呼气和吸气时的明显差异。静息时持续心动过速、心搏间距延长等心血管植物神经功能失常，患者在心率固定，故应限制活动；1心血管系运动障碍2出汗异常：可有下肢无汗而头、手、躯干大量出汗，吃饭时明显，即所谓的“味觉性出汗”(gustatorysweating)；01心血管系运动障碍02泌尿生殖系统的异常01如尿意减弱、排尿次数减少、膀胱容量增大，形成低张力性膀胱，排尿困难，易发生尿路感染和肾功能障碍；男性患者常见阳痿、逆行射精等性功能障碍。*尿储留：表现排尿困难，以至排尿能力的丧失。02眼功能障碍02瞳孔与泪腺分泌障碍：瞳孔面积变小、光反应迟钝、散大延迟、对光反应潜伏期延长是糖尿病神经病变的早期指标。01中枢神经系统脊髓病变；包括脊髓性共济失调、脊髓软化、脊髓性肌肉萎缩等。糖尿病引起的脊髓病变较为少见。类似慢性脊髓灰质炎的脊髓前角细胞损害，脊髓痨样（称假性脊髓痨）后根、后柱损害，及与亚急性脊髓联合变性相似的后索及侧索变性。这些改变多认为系糖尿病性血管引起的持续性脊髓供血不足所致。No.1步态不稳、踩棉花感、闭眼和黑暗中不敢走路No.2糖尿病性肌萎缩侧索硬化症：上肢远端肌萎缩、全身肉跳、腱反射亢进，病情进展缓慢（与变性病中肌萎缩侧索硬化症区别），肌电图检查肌纤维颤动，巨大电位等肌肉失神经支配等表现，H反射消失、腓总神经感觉传导速度延长，脑部病变：糖尿病性脑病与动脉硬化有密切关系；急性脑变多见于糖尿病昏迷（酮症酸中毒、高渗昏迷、低血糖昏迷）慢性脑部病变大多伴有脑动脉硬化。缺血性脑血管病比出血性脑血管病更多见。01基底节区、枕叶、桥脑02中枢神经系统糖尿病时引起脑病的原因甚多，可因血糖过高，血液高凝、高粘脂肪代谢障碍，加速血管的硬化，表现头痛、无力、体力和脑力易疲劳、兴奋、情绪不稳等症状，长期未经适当治疗可致记忆力减退、精神衰退，还可发生高渗性昏迷、酮中毒性昏迷及低血糖性昏迷。此外也可因糖尿病性血管病变，并发脑血栓形成，尤其是多发性腔隙性脑梗塞和痴呆。神经病变是糖尿病足的重要原因，导致神经性溃疡（糖尿病神经性失能评分）振动阈值（在第一趾顶端使用120Hz音叉）正常0

不正常1温度觉正常0

不正常1针刺觉正常0

不正常1跟腱反射存在0

存在伴增强1

消失2双足≥6分预示足溃疡，年发生率6.3%，＜6分，年发生率1.1%常见于40岁以上的血糖未能很好控制的病程较长的病人，但与血糖水平、病程长短、糖尿病治疗等不一定平行，可能作为首发症状。周围神经病变＞中枢神经病变周围神经病变中：多发＞单发010302诊断PART1青少年和新诊断的糖尿病患者，其神经并发症少于久病者，病程＞25年者，约半数伴发周围神经病。DN的3年生存率约为53%。诊断依据，临床有糖尿病基础，存在周围神经损害的症状、体征或电生理检测的异常(即亚临床DN)，并排除其它原因引起的肢体麻木、无力、疼痛。WHOPNTF01肯定有糖尿病，02四肢至少在双下肢有持续存在的疼痛和/或感觉障碍03双脚拇趾或至少有一脚拇趾的振动觉异常04双踝反射消失05主侧SSNC低于正常均值的1标准差。06皮肤感觉神经反射音叉震动感觉检查(Vibrationperceptionthreshold，VPT)，代表大纤维感觉神经，与糖尿病足部溃疡发生率有密切关系。立卧位血压变化植物神经心电图(Cardiovascularreflextest。CVR)，测量心跳变异与血压改变为主。(1)心脏血管反射试验(2)表皮微循环反射试验(Microvas_Cularreflextest，MVR)。重复性高简单可靠肌电图、神经传导速度测定：感觉与运动神经传导速度(NerveCon_ductionvelocity，NCV)，重复性最高，但与临床相关性低。温差试验(Thermaldiscriminationtest，TDT)，测试小纤维感受神经，与痛感之神经病变有关。腓肠神经活检：病理学检查对临床症状不典型的神经病，有鉴别诊断意义最近利用复式动作电位反应，尤其是内侧足部感觉动作电位(Medialplantarsen_soryactionpotential，MPSAP)极受重视，可能早期诊断糖尿病神经病变，及做为治疗之指标血管彩超DN的鉴别诊断PART2癌性周围神经病结节病SLE是由于自身抗体和免疫复合物导致的多系统病变，90％为女性，多累及肾脏、皮肤、关节、心脏和肝脏，其中约50％累及中枢神经系统，也可出现脑神经麻痹和多发性周围神经病等。CSF为淋巴细胞轻度增高，蛋白可轻度增高，50％的有寡克隆区带阳性。SLE患者脑内多有血管病变和损害周围神经。主要为小动脉和微动脉受累，光镜下可见玻璃样变性、血管周围炎性侵润以及内膜增厚，血管壁坏死和纤维素沉积，血管腔内有血小板和纤维蛋白血栓。一些患者神经系统症状和体征有自发性缓解，提示血管病变所致的缺血是可逆性的，并非永久性的损害。免疫异常在发病机制中起着重要作用。系统性红斑狼疮（SLE）又称干燥综合征或干燥性角膜结膜炎。约有10％~20％的患者出现全身性多发性周围神经病，表现为中等程度受累的对称性感觉或感觉运动神经病，少数患者可出现自主神经受累，可伴有腕管综合征和三叉感觉神经病。Sjogrens综合征系指一类由于供给周围神经的血管病变而导致的缺血性神经病。通常供给周围神经的血管构成网状，血液供应丰富，较中枢神经具有更高的抗缺血能力。常见于结节性多动脉炎、TTP、SLE、伯格病（Buerger病或闭塞性血栓性脉管炎）、淀粉样变性、动脉粥样硬化、糖尿病、机械性压迫等。50%～88%有感觉性周围神经病。由于病因、病程、病情严重程度、累及范围不同，故临床表现也有较大的差别。神经活检可见神经纤维的丢失与血管灌流区有关。在慢性闭塞性血管病患者中，可累及单神经、多发单神经或多发性神经病，可只累及脊神经或（和）脑神经；以远端或近端为主，可对称或不对称或某些肌群为主；多发性神经病常伴自主神经受累。其共同特点是临床病情与神经缺血严重程度、累及范围具有平行关系。血管源性神经病主要特征为P-多发性神经病，O-脏器肿大，E-内分泌病、M-蛋白和S-皮肤改变，集英文首字母，称为POEMS综合征。病因尚未完全明了。可能是由浆细胞产生异常免疫球蛋白血症导致多系统损害。主要与首先以多发性周围神经病(PNP)发病者相鉴别。以感觉-运动型神经病突出，下肢受累较上肢早且重，左右可不对称。常有CFS压力升高，视乳头水肿，大部分有自主神经功能受损。肌电图呈神经性损害，运动、感觉传导速度早期可以减慢。腓肠神经活检，早期可见脱髓鞘，晚期轴索变性。若出现脏器肿大、内分泌异常（高血糖也常见）、M蛋白和骨髓浆细胞增生、低热、血沉快、体重下降、下肢水肿、杵状指及白甲，以及渗出性胸腹水、心包积液（三腔积液），则诊断不难POEMS综合征（Crow-Fukase综合征）治疗PART3ManagementofNeuropathyOnceneuropathyisdiagnosed,therapycanthenbeinstitutedwiththegoalofbothamelioratingsymptomsandpreventingtheprogressionofneuropathy.Successfulmanagementofthesesyndromesmustbegearedtotheindividualpathogenicprocesses.是治疗本症的基本原则。近年国外运用胰岛素泵严格控制血糖对神经病变的防治已获较好的疗效。TheDCCTresearchGroupreportedsignificanteffectsofintensiveinsulintherapyonpreventionofneuropathy.(1)严格控制糖尿病控制好糖尿病，延缓神经病变的进展01胰岛素强化治疗02血糖降低过快胰岛素性神经炎03：Thiswasastepwise,progressivestudythatinvolvedtreatmentoftype2diabetespatients,withhypotensivedrugs,includingACEinhibitors,Ca2+channelantagonists,hypoglycemicagents,aspirin,hypolipidemicagents,andantioxidants.Thesefindingsarguestronglyforthemultifactorialnatureofneuropathyandfortheneedtoaddressthemultiplemetabolicabnormalities.（3）改善血液循环1抗凝剂藻酸双酯钠、尿激酶、蝮蛇抗栓酶2钙拮抗剂尼莫地平、3654-2、立其丁、4凯时5培达以往多年试用大量多种B族维生素包括B1、B2、B6、B12及复合维生素B大都无效。

近年多选用下列药物治疗：

醛糖还原酶抑制剂、

肌醇2-3g/d、甲基B1201代谢疗法02使用蛋白质糖化之抑制物，如Aminoguanidine氨基胍。

PKC之类似剂。

γ-Linolenicacid(GIA)亚油酸。Alpha-lipoicacidHumanintravenousimmunoglobulin(IVIg)

神经鞘营养素。如GangliosideAminoguanidine氨基胍Animalstudiesusingaminoguanidine,aninhibitoroftheformationofadvancedglycosylationendproducts(AGEs),showimprovementinnerveconductionvelocityinstreptozotocin-inducedDNinrats.Controlledclinicaltrialstodetermineitsefficacyinhumans(72;73)havebeendiscontinuedbecauseoftoxicity.Thereare,however,successorstoaminoguanidinethatholdpromiseforthisapproach(74).5)对症治疗物理疗法。针对麻木及疼痛，可采用温水浴、温热疗法、按摩、针灸治疗，可有一定疗效。镇痛剂。常用的有酰胺咪嗪、苯妥英纳、氟奋乃静、阿密替林、卡马西平等。clonidinelidocaineTramadol

Gabapentin加巴喷丁dextromethorphan.右美沙芬phenytoin-Transcutaneousnervestimulation-calcitonin

☆Patientsmustbeinstructedonfootcarewithdailyfootinspection

☆Theymusthaveamirrorinthebathroomforinspectionofthesolesofthefeet

☆Providingpatientswithamonofilamentforself-testingreducesulcers

ManagementofSmallFiberNeuropathiesAlldiabeticpatientsshouldwearpaddedsocks1Shoesmustfitwellwithadequatesupportandmustbeinspectedforthepresenceofforeignbodies(e.g.nails,pins,teethetc)beforedonningi.e.examinethefeetandtheshoesdaily.2Patientsmustexercisecarewithexposuretoheat(nofallingasleepinfrontoffires)EmollientcreamsshouldbeusedforthedryingandcrackingAfterbathingfeetshouldbethoroughlydriedandpowderedbetweenthetoes.Nailsshouldbecuttransversely,preferablybyapodiatristManagementofLargeFiberNeuropathies1Orthoticsshouldbefittedwithpropershoesforthedeformities2TendonlengtheningforAchillestendonshortening3Bisphophonatesmaybegivenforosteopenia4Surgicalreconstructionandfulllengthcastingasnecessary止泻剂。鞣酸蛋白、次碳酸铋、中药健脾温肾止泻剂。针灸治疗对糖尿病性腹泻疗效较好。神经源性膀胱。可试用耻骨上按摩，每3～4小时鼓励自动小便；较重者给氨甲酰胆碱

0.25mg，皮下注射，有一定疗效；必要时应留置导尿、膀胱冲洗。胃肠低张状态可予胃复安5～10mg，每日3～4次。⑥体位性低血压可予9α-氟氢化可的松0.1～0.3mg，每日一次，起床或起立时应缓慢进行。注意糖尿病足的护理与预防！PART4醛糖还原酶抑制剂（如Sorbinil），神经节苷酯类药物（如康络素），有利于神经病变的恢复。糖尿病性神经病变的治疗较为棘手，应强调早期控制血糖消除病因。一些神经症状可以通过治疗逐步减轻，缓解，直至痊愈。ClinicalstatusDrugDosageSideeffectsOrthostatichypotension直立性低血压9aflourohydrocortisone,mineralocorti-coid9a-氟氢可的松0.5-2mg/dayCongestiveheartfailure,hypertension

Clonidine,a2adrenergicagonist可乐定0,1-0,5mg,atbedtimeHypotension,sedation,drymouth

Octreotide,somatostatinanalogue善得定0