乳腺癌内分泌治疗相关公识解读

乳腺癌内分泌治疗相关共识解读

天津肿瘤医院

顾林《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后

绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》

解析背景判定绝经的重要意义：治疗选择的要求月经状态决定患者内分泌治疗的选择

缺乏绝经标准共识自然人群的绝经标准的判断目前已经在有关的乳腺癌治疗指南中已做明确的界定绝经前乳腺癌患者经化疗后，和/或选择性雌激素受体调节剂（SERM）等药物治疗中出现闭经者判断为绝经，继之以能否给予芳香化酶抑制剂治疗尚未有共识中国乳腺癌患者绝经年龄的特点中国乳腺癌发病中位年龄48岁绝大部分患者在治疗过程中绝经判定绝经状态是决定患者治疗策略的关键中国绝经共识正式发表中国抗癌协会乳腺癌专业委员会于2011-5正式发表《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识》(简称共识)共识撰写专家指导专家：沈镇宙宋三泰张斌专家组组长：邵志敏执笔：陆劲松专家委员会：徐兵河江泽飞吴炅胡夕春李惠平王思愚苏逢锡邓甬川厉红元姜军张瑾王永胜黄韬陈强郁琦王先明中国绝经共识正式发表共识的适用范围：适用于我国部分乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态，在接受化疗和/或内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者。（围绝经期，治疗诱导停经）共识的循证依据：本判断标准的产生方式是我国有关专家根据我国女性的月经特点，集体讨论所达成的共识。共识中绝经的主要评价指标年龄治疗后停（闭）经时间E2和FSH水平绝经的定义绝经的真正含义：绝经为卵巢功能衰竭的表现仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态月经状态受到外界因素影响年龄化疗对于卵巢的功能的影响：卵巢受损的程度与接受治疗时的年龄，化疗方案及药物累积剂量和疗程有关化疗致卵巢功能受损定义：大于3个月的闭经（停经）且FSH≥30MIU/ml（未孕者）化疗诱导的绝经：化疗导致正常卵巢功能的不可逆性抑制，月经永久性停止选择性雌激素受体调节剂（SERM）等药物治疗绝经判断标准

子宫完整的患者（见P7图）年龄≥50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者年龄在45—50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少三次均达到绝经后水平者年龄小于45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准上述标准中年龄可参考患者家族女性平均停经年龄作出个例调整绝经判断标准≥50岁45～50岁<45岁化疗后或在服用SERM药物期间闭经≥

12个月+E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平化疗后或在服用SERM药物期间闭经≥

24个月+E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平由于卵巢功能恢复的概率较大原则上不适用本标准子宫完整的患者绝经判断标准子宫不完整或子宫切除的患者（见P9图）年龄≥50岁，化疗后满一年，且一年内至少连续三次测定雌二醇及FSH水平达到绝经后水平；年龄在45至50岁，化疗后满两年，且两年内至少连续三次测定雌二醇及FSH水平达均到绝经后水平；年龄小于45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准；绝经判断标准≥50岁45～50岁<45岁化疗后≥

1年

+1年内至少3次E2及FSH水平连续测定均达到绝经后水平化疗后≥

2年

+2年内E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平由于卵巢功能恢复的概率较大原则上不适用本标准子宫不完整或子宫切除的患者激素水平检测

时间间隔：>1个月为宜绝经后参考值范围：激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响，可建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围原则上参考值暂推荐1FSH>40U/L

且E2<110pmol/L（或<30pg/ml）待国内临床资料的进一步积累后再作调整。依照上述推荐标准判断仍有疑问的患者，可结合双侧卵巢的经阴道超声探测声像(是否有残留卵泡结构等)辅助判断是否绝经（2012.3版更新）AIs使用推荐手术或者化疗前未绝经患者，在化疗后出现闭经者，因为停经时间尚短，原则上建议先予以SERM治疗，不推荐直接AIs起始治疗对于>45岁因治疗而导致停经，等待其停经时间符合上述的绝经判断标准后，可建议改用AI（可类比不同的AI转换试验，根据已服用他莫昔芬等的时间长短分别选用依西美坦、来曲唑或者阿那曲唑等）内分泌治疗，但仍建议定期进行连续监测FSH以及雌激素水平，一旦定期测定的E2、FSH水平回复到绝经前水平，应当立即停用AI改回SERM治疗，或者建议卵巢去势后继续服用AI治疗。临床实践中根据共识判断绝经状态，在此基础之上建议：AIs使用推荐对于<45岁的患者不推荐单独使用AI。如临床需要应用需同时联合卵巢去势。接受AIs治疗过程中，一旦出现可能是月经的出血，应立即停药，同时进行E2、FSH水平测定和相关妇科（子宫、宫颈等）检查，如果临床诊断为月经恢复，应终止AI治疗，或者卵巢去势后继续服用AI治疗。所有在服用AI期间的患者均应当采取除激素类避孕药之外的有效的避孕措施。临床实践中根据共识判断绝经状态，在此基础之上建议：AIs使用推荐流程图治疗后停经不符合绝经判定时间标准因停经时间尚短，原则上建议先予以SERM治疗，不推荐直接AIs起始治疗符合绝经判定时间标准>45岁<45岁改用AIsa,b,c依西美坦来曲唑阿那曲唑不推荐单独使用AIs如临床需要应用需同时联合卵巢去势a

AIs治疗期间，建议定期进行连续监测FSH以及雌激素水平，一旦定期测定的E2、FSH水平回复到绝经前水平，应当立即停用AI改回SERM治疗，或者建议卵巢去势后继续服用AI治疗。b

接受AIs治疗过程中，一旦出现可能是月经的出血，应立即停药，同时进行E2、FSH水平测定和相关妇科（子宫、宫颈等）检查，如果临床诊断为月经恢复，应终止AI治疗，或者卵巢去势后继续服用AI治疗。c

所有在服用AI期间的患者均应当采取除激素类避孕药之外的有效的避孕措施。《共识》解读小结《共识》由“中国抗癌协会乳腺癌专业委员会”撰写制定是目前发表的国内第一个关于围绝经期乳腺癌患者绝经判定标准《共识》根据将患者年龄划分为<45岁，45～50岁和≥50岁三个阶段，结合闭经时间和激素水平进行评价《共识》中引用了IES031研究的结果，强调了IES031研究对于绝经后的乳腺癌妇女内分泌治疗方案的选择具有里程碑式的意义《共识》根据绝经状态判定标准，对AIs（以阿诺新（依西美坦）为首的三个AIs类药物）应用予以推荐IES031对于中国绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗

具有重要意义阿诺新是经过全球大型临床研究证明，最早显示出总生存显著获益的AI阿诺新是唯一可以同时降低乳腺癌死亡和第二原发肿瘤死亡的AI阿诺新是唯一不增加骨折发生风险的AI阿诺新是唯一和安慰剂相比严重不良事件无差异的AI因为：“IES临床研究共纳入了4724例绝经后乳腺癌患者，比较他莫昔芬使用5年与他莫昔芬使用2～3年换依西美坦方案的疗效(总用药时间为5年)，随访91个月的结果提示转换方案能够显著提高ER阳性患者的无病生存率，同时总生存率和无乳腺癌生存率也有不同程度的改善。这一结果对于绝经后的乳腺癌患者内分泌治疗方案的选择具有里程碑式的意义。”随机治疗后随访诊断开始研究共5年内分泌治疗他莫昔芬(2~3年)他莫昔芬(2~3

年)阿诺新®(2~3年)截至2009年6月，中位随访达91个月BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿诺新的IES031转换研究是唯一同时涵盖绝经前与绝经后人群的大型、国际多中心、3期临床研究，其方案设计与国内临床实践中遇到的患者实际情况最接近IES031研究设计与国内临床实践中遇到的患者

实际情况最接近“最适合的AI应该是，它的临床试验设计与目前临床情况最接近的那个”

事件数量E

0/229455/219359/201780/201770/191567/181061/166251/133353/75827+7*/267T0/230581/2193101/207798/194869/184765/174570/159665/124444/67622+7*/255治疗结束他莫昔芬阿诺新绝对差异

5年=3.0%(95%CI:1.3-4.6)HR=0.82(95%CI:0.73-0.92);p=0.0009绝对差异8年=4.4%(95%CI:1.8-7.2)E=530/2294T=622/23050123456789无疾病生存的患者（%）随机化后(年)102030405060708090100中位随访91个月无病生存(DFS):ER+/不明

——阿诺新®显著延长DFS，降低疾病复发风险18%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17治疗结束0123456789他莫昔芬阿诺新生存患者(%)随机化后(年)绝对差异

5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04绝对差异8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100ATAC100个月

OSP=0.7BIG1-9876个月

OSP=0.08中位随访91个月总生存(OS):ER+/不明

——阿诺新®显著延长OS，降低死亡风险14%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿诺新是最早显示出总生存（OS）显著获益的AI事件数量E

0/229448/219344/212468/201758/191555/181053/166235/133341/75818+5*/267T

0/230571/219387/200785/194853/184754/174551/159652/124432/67618+5*/2550123456789治疗结束他莫昔芬阿诺新BCFS(%)随机化后(年)绝对差异

5年=2.8%(95%CI:1.2-4.3)HR=0.81(95%CI:0.71-0.92);p=0.001绝对差异8年=4.1%(95%CI:1.6-6.7)E=425/2294T=508/2305102030405060708090100中位随访91个月无乳腺癌生存(BCFS):ER+/不明——阿诺新®显著延长BCFS，乳腺癌复发风险降低19%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17BCFS亚组分析:ER+/不明

——各类患者均能从阿诺新®治疗中获益淋巴结状态N-(n=2382)N+(n=2037)化疗No(n=3101)Yes(n=1498)ER状态阳性(n=4052)不明(n=547)随机化前他莫昔芬使用时间≦2.5年(n=2763)>2.5年(n=1836)随机化时年龄<60年(n=1479)60-69年(n=1967)≥70年(n=1153)总BCFS风险比(95%CI)0.60.70.8 0.91.0HR(95%CI)0.78(0.63,0.98)0.76(0.65,0.89)0.83(0.70,0.98)0.77(0.63,0.94)0.80(0.70,0.92)0.85(0.60,1.20)0.84(0.71,0.99)0.77(0.63,0.94)0.91(0.72,1.15)0.75(0.61,0.91)0.80(0.63,1.03)0.79(0.70,0.90)1.3P<0.001

有利于阿诺新

有利于他莫昔芬各亚组患者均可从阿诺新®治疗中显著获益BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿诺新®降低第二原发肿瘤风险106 159各通过对IES91个月随访数据的分析发现，服用阿诺新®可以明显降低第二原发肿瘤的发生风险例数020406080100120140160180阿诺新他莫西芬BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿诺新®降低其他乳腺癌事件风险随机化后时间(年)01234567890.30.250.20.150.10.05累积发生率T–并发死亡E–并发死亡T–非乳腺癌第二原发肿瘤E–非乳腺癌第二原发肿瘤T–乳腺癌事件E–乳腺癌事件乳腺癌事件的格雷氏检测:p=0.003

BCFS秩和检验:p=0.001对于乳腺癌事件、非乳腺癌第二原发肿瘤两项指标，阿诺新®均明显优于他莫昔芬BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17报道的首次远处转移部位*阿诺新®他莫昔芬共计303346649包括骨转移的远处转移

147 191 338不包括骨转移的远处转移

156 154310*排除了不明部位的复发事件阿诺新®组发生包括骨转移在内的远处复发事件明显低于他莫昔芬组而不包括骨转移的远处复发事件与他莫昔芬组相当提示换用阿诺新®可降低骨转移发生风险阿诺新®降低骨转移风险BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17总结月经状态决定了乳腺癌患者内分泌治疗用药选择。应正确判断患者的月经状态。一旦确定患者永久性闭经（绝经），应考虑AI治疗IES031试验结果提示，对他莫昔芬辅助治疗过程中绝经的患者，换用阿诺新能够显著改善无病生存(DFS)，总生存(OS)以及无乳腺癌生存(BCFS)，同时降低第二原发肿瘤的发生和死亡。应用芳香化酶抑制剂的

绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的

预防诊断及处理共识共识的起草共识起草的原因AI能够明显改善绝经后乳腺癌患者生存率，但同时也可降低雌激素水平，因此会加速骨丢失和增加骨折风险。对于应用AI的绝经后乳腺癌患者，合理预防和治疗骨丢失对减少骨折发生和提高生活质量具有重要意义。目的为了规范应用AI的中国绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的预防和治疗，来自乳腺外科、肿瘤科、骨科、妇科的知名专家组成的多学科专家团队于2012年11月讨论起草了此共识。目录背景骨丢失/骨质疏松的检测与评估绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理骨丢失/骨质疏松的预防干预时机及药物选择绝经后乳腺癌患者骨丢失的特点自然绝经女性在绝经后雌激素水平降低的影响下，骨密度（BMD）每年下降1.9%，出现骨量减少及骨组织结构变化，使得骨质疏松及骨折风险显著增加。绝经后乳腺癌患者由于治疗的作用较健康绝经女性的骨丢失进一步加速，并导致了骨折风险进一步增加。乳腺癌患者与无癌症健康女性比较髋骨骨折风险显著增加（HR=1.55，95%CI=1.13~2.11）跌倒风险显著增加（HR=1.15；95%CI=1.06~1.25）绝经后乳腺癌患者骨丢失的影响因素欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌指南指出，女性乳腺癌患者骨折的危险因素包括：化疗和内分泌治疗；T值<-1.0；年龄>65岁；低BMI（<20kg/m2）；髋骨骨折家族史；50岁后有脆性骨折史；口服糖皮质激素>6个月；吸烟（目前吸烟和有吸烟史）AI与他莫西芬相比增加骨丢失和骨折风险骨丢失对绝经后乳腺癌患者生活质量的影响骨质疏松骨强度下降骨折（脆性骨折）的风险增加病残率和死亡率升高治疗、护理费用高昂家庭、社会和经济负担沉重AI与绝经后乳腺癌患者骨丢失临床研究AI用于绝经后乳腺癌辅助治疗的多个临床试验显示，使用AI将增加骨折风险AI研究n中位随访时间（月）骨折发生率（%）P值AI他莫昔芬ATAC（阿那曲唑）6186335.93.7<0.0001BIG1-98（来曲唑）8010265.74.0<0.001IES031（依西美坦）4724313.12.30.084724587.05.00.003目录背景骨丢失/骨质疏松的检测与评估绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理骨丢失/骨质疏松的预防干预时机及药物选择骨丢失/骨质疏松的定义WHO规定的骨质疏松症定义BMD低于健康年轻女性平均BMD的≥2.5个标准差（T值*≤-2.5）WHO规定的骨质减少/骨丢失的定义BMD低于健康年轻女性平均BMD的1.0~2.5个标准差（-2.5<T值<-1.0）*T值：骨密度通常用T值（T-Score）表示，T值=（测定值-骨峰值）/正常成人骨密度标准差。临床检测——骨密度检测BMD是检测绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的主要手段，并可预测未来骨折风险年龄校正的BMD每下降1个标准差，骨折的相对风险增加1.6~2.6倍BMD测定主要作用筛查骨质疏松；确定骨丢失或骨质疏松的严重度；确定骨折风险；发现需药物干预的患者；评价治疗和未治疗患者的骨量变化。BMD检测方法WHO推荐使用双能X线吸收法（DXA）应用AI治疗的绝经后乳腺癌患者BMD检测建议检测频率在未用抗骨质疏松药物时为6个月一次，最长不超过1年；给予抗骨质疏松药物后根据患者危险程度决定复查间隔，目前倾向于高危患者每6个月、中危患者每6个月~1年、低危患者每年复查一次临床检测——骨生化标志的监测骨转化生化标志物是骨本身的代谢产物，可以动态地反映全身骨骼的状况。骨生化标志测定的意义有助于判断骨转换类型、骨丢失速率，评估骨折风险，了解病情进展，选择干预措施和判断抗骨质疏松治疗的疗效等。

常用的骨转化生物标志物骨形成标志物骨性碱性磷酸酶（b-ALP）、I型前胶原氨基端前肽（PINP）及骨钙素反映骨形成能力及I型胶原的合成骨吸收标志物I型胶原氨基末端肽（NTx）、I型胶原羧基末端肽（CTx）、吡啶啉交联肽（PYD）反映破骨细胞的活性及I型胶原的降解AI相关骨丢失/骨质疏松危险的分级危险分级是绝经后乳腺癌患者管理的重要组成部分，有助于绝经后乳腺癌患者骨质疏松的预防和治疗建议以DXA测定的BMD来对接受AI治疗的绝经后乳腺癌患者进行骨丢失/骨质疏松危险分级诊断T值低危T值≥-1.0中危-2.0<T值<-1.0高危T值≤-2.0基于骨密度测定的危险分级目录背景骨丢失/骨质疏松的检测与评估绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理骨丢失/骨质疏松的预防干预时机及药物选择绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理乳腺癌患者起始AI治疗或接受AI治疗T值≥-1.0无其他危险因素补充钙剂和维生素D每年评测风险变化和BMD-2.0<T值<-1.0无其他危险因素具有下列危险因素中任意2个：年龄>65岁低BMI（<20kg/m2）髋骨骨折家族史服用糖皮质激素>6个月吸烟（目前吸烟和有吸烟史）T值≤-2.0双膦酸盐治疗补充钙剂和维生素D每6~12个月复查BMD或低危中危高危后续管理参照低危后续管理参照高危目录背景骨丢失/骨质疏松的检测与评估绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理骨丢失/骨质疏松的预防干预时机及药物选择骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D摄入足够的钙剂和维生素D对于维持BMD至关重要摄入高水平的钙剂可使骨质疏松发生风险降低20%一项荟萃分析显示，钙剂联合维生素D可使绝经后女性发生髋骨骨折的风险降低18%补充剂建议钙剂成人每日钙摄取推荐量800mg（元素钙）绝经后女性和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用维生素D成年人推荐剂量为200IU（5μg）/天老年人推荐剂量为400~800IU（10~20μg）/天用于治疗骨质疏松症时，剂量可为800~1200IU/天，还可与其他药物联合使用钙剂和维生素D与双膦酸盐合用时的建议剂量为：钙剂1200~1500mg/天联合维生素D400~800IU/天双膦酸盐特异性结合到骨转换活跃的骨表面上可抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收药物建议口服双膦酸盐阿仑膦酸钠依替膦酸钠利塞膦酸钠应注意患者的依从性，不能坚持服药者应及时调整药物静脉双膦酸盐唑来膦酸（最常用）伊班膦酸钠在可能的情况下持续治疗至AI治疗结束。文献显示最长可使用唑来膦酸至5年。各种双膦酸盐的用法与注意事项可参阅《原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）》不良反应：长期使用双膦酸盐有一定的肾毒性，静脉使用双膦酸盐时应确保患者的肌酐清除率>30mL/min（若使用唑来膦酸则应>35mL/min）目录背景骨丢失/骨质疏松的检测与评估绝经后乳腺癌患者骨丢失/骨质疏松的临床管理骨丢失/骨质疏松的预防干预时机及药物选择干预时机应用AI的绝经后乳腺癌患者的骨丢失/骨质疏松问题重在预防决定开始AI治疗时常规检查BMD，无论BMD水平如何都应予维生素D和钙剂预防。T值≤-2.0或T值<-1.0且具有2个以上危险因素的绝经后乳腺癌患者，应用AI治疗时，应予双膦酸盐进行干预药物选择AI的合理选择有助于降低预防骨相关事件的发生，对于骨丢失/骨质疏松发生风险评估为中高危的患者，可选择对骨丢失影响较小的甾体类AI进行治疗AI包括非甾体类AI（阿那曲唑、来曲唑）和甾体类AI（依西美坦）两类甾体类AI具有独特的雄激素样结构，与非甾体类AI相比导致骨丢失影响更小阿诺新®

(依西美坦)与众不同

唯一不增加早期骨折风险的甾体类AI阿诺新对BMD影响更小BMD值

(g/cm)AI不加用双磷酸盐(n=76)加用双磷酸盐(n=41)基线12个月变化%p基线12个月变化%p股骨颈来曲唑0.7650.751-1.960.020.6480.657+1.61NS依西美坦0.7560.749-0.6NS0.6260.644+2.630.013腰椎来曲唑0.9900.969-2.360.00010.8150.813-0.17NS依西美坦0.9570.940-1.570.0430.8110.814+0.86NS依西美坦VS来曲唑2009年SABCS报告，对甾体类与非甾体AI骨安全性的对比研究不加用双磷酸盐时，依西美坦对BMD的影响更小，来曲唑组对BMD的影响明显较大加用双磷酸盐时，依西美坦的BMD显著提高，来曲唑组则不甚明显Nogu(R)PsXetal.CancerRes2009;69(24Suppl):Abstract3175.

MA.27B骨研究：阿诺新对BMD影响更少MA.27主研究中的进入2个研究队列A组：n=300基线时没有OP的患者B组：n=197基线时有OP的患者两组每天均接受800IU维生素D和1000mg钙，B组另外给与双磷酸盐治疗5年内，每年检测一次全髋和L1-L4腰椎骨密度