局部晚期食管癌免疫联合治疗进展

局部晚期食管癌免疫治疗进展ExpirationDate：2021/05/31本资料由本人独立制作，内容仅代表个人学术观点。本资料的内容仅作为科学信息参考，并仅用于医疗卫生专业人士间的学术交流之目的，请勿转发或用于任何其他用途。本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生和健康委员会以及相关政府部门批准使用的指南或规定。主要内容1局部晚期食管癌概述及治疗现状2局部晚期食管癌免疫治疗策略初探3局部晚期食管癌免疫治疗的挑战DisEsophagus.2016,29(7):707-714.食管癌患者大多数是局部晚期食管癌是我国的第四大致死肿瘤局部晚期食管癌(locallyadvancedesophagealcarcinoma)是食管肿瘤局部已侵犯食管外膜(T3)或已侵及邻近器官(T4),又或是已有局部淋巴结转移(N+），且无远处转移。国际食管癌协作组（WECC）结果显示，食管癌患者大多数是局部晚期食管癌食管癌患者的治疗决策主要是由临床癌症分期信息决定的类别鳞癌(n=8,156)No.(%)腺癌(n=13,814)No.(%)cTcT019(0.3)160(1.5) cTis67(1.1)214(2) cT1556(8.9)1,469(14) cT21,327(21)2,346(22) cT33,297(53)6,094(57) cT4a1,000(16)385(3.6) cTX1,8903,146cN cN02,522(40)5,009(47) cN+3,785(60)5,725(53)  cN11,520(79)†256(73)  cN2371(19)†82(23)  cN345(2.3)†15(4.2) cNX1,8493,080cM cM07,850(96)12,981(94) cM1306(3.8)833(6.0)★2012年，邀请了79个机构参加六大陆全球食管癌合作组织（WECC），在22123例临床分期患者中，有8156例患有鳞状细胞癌，13814例腺癌，分析临床食管癌类别如下

中国CSCO食管癌诊疗指南（2020）放射在局晚期食管癌的治疗中发挥巨大作用可切除局晚期食管癌的治疗策略不可切除局晚期食管癌的治疗策略方案：紫杉醇+卡铂+放疗（41.4Gy/23次）SCC:23%;AC:75%R0：92%VS69%pCRrate:29%mOS：81.6mvs21.1m（ESCC）方案：长春瑞滨+顺铂+放疗（40.0Gy/20次）SCC:100%R0：98.4%VS91.2%pCRrate:43.2%mOS：100.1mvs66.5mNEnglJMed2012;366:2074-2084；JClinOncol.

2018Sep20;36(27):2796-2803CROSSTrial5010TrialCROSS研究及5010研究：奠定新辅助同步放化疗在可切除局部晚期食管癌中的标准治疗地位JAMA.1999;281(17):1623-1627

RTOG85-01研究：奠定根治性同步放化疗在不可切除局部晚期食管癌中的标准治疗地位关键入组标准胸段食管鳞癌/腺癌无纵隔和锁骨上淋巴结转移氟尿嘧啶：1000mg/m2d1-4顺铂:75mg/m2d1同步放疗:5000cGy/25次N=134放疗6400cGy/32次N=62中位生存时间14.1月vs.9.3月（P＜0.001）

（鳞癌：12月vs.9.6月，P=0.001）5年总生存率27%vs.0%治疗后肿瘤残留26%vs.37%总复发率46%vs.65%结果表明：相较单纯放疗，根治性同步放化疗可以更好的控制局部病灶和转移灶、改善OS新辅助/根治性同步放化疗治疗食管癌的现状新辅助同步放化疗/手术是可手术局部晚期食管癌的标准治疗；

能够接受新辅助同步放化疗的患者占比有限疗效仍有进一步提升的空间，有待深入研究毒副反应不容忽视根治性同期放化疗是不可手术局部晚期食管癌标准治疗，疗效不容乐观，5年OS仍徘徊在20-30%多种放化疗方案尝试均告失败主要内容1局部晚期食管癌概述及治疗现状2局部晚期食管癌免疫治疗策略初探3局部晚期食管癌免疫治疗的挑战Aging(AlbanyNY).2015,7(3):144–145.FrontOncol2014;4(325):1-15CaCancerJClin,2017,67:65-85放疗改善T细胞抑制状态免疫治疗改善放疗引起的免疫耐受放疗产生肿瘤表位抗原免疫原性反应细胞死亡增强肿瘤抗原递呈放疗中和了免疫微环境的免疫抑制因素T细胞活化促进CTLA-4表达T细胞活化上调PD1免疫联合放疗：可增强效应T细胞肿瘤杀伤作用及放疗远隔效应CancerCell28,December14,2015免疫治疗可以用来抵消某些化疗方案的免疫抑制作用。例如，博莱霉素除了有助于激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞依赖的免疫应答外，还刺激了转化生长因子b1（TGFb1）依赖的免疫抑制性CD4+CD25+FOXP3+调节性T（TREG）细胞的扩增，而TGFb1中和抗体可以避免这种扩增。选择合适的免疫治疗措施可以提高化疗的免疫刺激作用。例如，吉西他滨本身会消耗肿瘤内Treg细胞，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）阻断抗体可用于增强吉西他滨的免疫刺激作用。免疫联合化疗：具有协同作用免疫治疗在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究（II期）NivoIB期研究PALACE-1研究Checkmate-577PROCEED研究Pembro的Ⅱ期研究Avelumab的Ⅰ/Ⅱ期研究Toripalimab单臂研究Camrelizumab的Ⅱ期研究SKYSCRAPER-07研究Durva的Ⅱ期研究TENERGY研究Keynote-975（III期）Camrelizumab的III期Rational-311研究术前IO术后IO术前+术后IO同步CRT+IOCRT后巩固IO可切除局部晚期食管癌不可切除局部晚期食管癌新辅助治疗手术辅助治疗新辅助化疗新辅助放疗新辅助放化疗免疫治疗(IO)可切除局部晚期食管癌免疫治疗探索——术前新辅助治疗Atezolizumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批2019ASCO,NCT03087864主要终点：完成Atezolizumab治疗的患者百分比次要终点：安全性，CRT完成百分比，术后并发症，

pCR，R0切除率，PFS和OS结果：至2017年7月共入组40例，截止至报道时39例完成治疗，30例接受了手术，4例计划手术；10例患者发生进展（5例术前进展，5例术后进展），6例患者死亡（5例由于疾病进展，1例由于肺栓塞)由于随访时间有限，中位OS和PFS均未达到；研究结果证明该方案有可行性，且局部疗效良好，有关biomarker研究正在进行PERFECT研究（荷兰）:Atezolizumab联合新辅助放化疗治疗可切除食管腺癌的II期研究术前新辅助放化疗+IO2019ASCOGINivolumab术前新辅助具有有限的副作用，没有导致手术延迟或增加手术并发症/死亡率，pCR40%主要终点次要终点Nivolumab术前辅助治疗具有可接受的毒性且与手术延迟无关pCR为4/10(40%)毒性包括类固醇反应性3级皮炎(1/16)，3级肝炎(1/16)有10例腺癌患者已行了食管癌根治术肿瘤床T细胞受体序列和外周血T细胞序列显示肿瘤相关T细胞的高外周表达Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批同步放化疗化疗

卡铂AUC2，紫杉醇50mg/m2

放疗41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天Nivolumab240mgQ2W

1、3、5周，3周期关键入组标准根据AJCC7版分期II/III期食道癌ECOGPS0或1计划进行手术切除N=16切除术（最后一次Nivolumab后6-8周）Nivolumab240mgQ2W2周期NCT03044613:Nivolumab联合同步放化疗新辅助治疗II/III期食管/胃食管交界处癌的IB研究术前新辅助放化疗+IO主要终点：安全性和可行性次要终点：pCR；OS；TCR克隆型的动态变化化疗卡铂（AUC=2）+白蛋白紫杉醇（50mg/m²）1关键入组标准：食管鳞癌ECOG：0-1AJCC8thII-IVA期Pembrolizumab2mg/kg放疗41.4Gy/1.8Gy*23f1228152229手术4-6周内HechengLi.AATS2020.OralPresentationPALACE-1研究：新辅助Pembrolizumab+同步放化疗在局部进展期食管鳞癌患者的IB期单臂临床研究（NCT03792347）术前新辅助放化疗+IO2019年1月份启动入组，共入组了20例患者19例（95%）患者完成术前所有新辅助治疗方案18例（90%）患者接受了手术研究终点：安全性和可行性研究设计Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批特征例数（%）年龄，岁平均62区间42-66性别男19（95）女1（5）ECOG评分03（15）117（85）BMI，kg/m2平均23.2区间15.31-29.06肿瘤位置上段5（25）中段11（55）下段4（20）临床T分期cT316（80）cT4a4（20）临床N分期cN02（10）cN15（25）cN210（50）cN33（15）临床分期II2（10）III13（65）IVA5（25）不良反应：3级及以上不良反应发生率为65%白细胞减少（10%）中性粒细胞减少（5%）淋巴细胞减少（60%）食管出血（5%）疗效：完成手术的18例患者中，病理完全缓解率（pCR）为55.6%（10/18）探索性分析：pCR患者有更显著的肿瘤CD8+淋巴细胞浸润HechengLi.AATS2020.OralPresentation研究结果术前新辅助放化疗+IOPALACE-2（NCT04435197）II期多中心研究启动计划入组143例Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批新辅助治疗手术辅助化疗辅助放疗辅助放化疗辅助治疗免疫治疗(IO)切除局部晚期食管癌的治疗——术后辅助治疗术后病理检查为pN0的患者，也有约40%的患者发生淋巴结转移Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批安慰剂Q2W×16

周期随后Q4W主要入排标准II/III

期EC/GEJC腺癌或鳞癌新辅助CRT+手术切除（R0，在随机分组前4-16周内进行）存在残留病理≥ypT1或≥

ypN1ECOGPS

0–1主要终点:DFSe次要终点:OS1,2,and3

年OS率R2:1纳武利尤单抗240mgQ2W×16周期

随后480mg

Q4WN=

794n=

532n=

262分层因素病理学(鳞癌vs腺癌)病理性淋巴结状态(≥ypN1vs

ypN0)肿瘤细胞PD-L1表达水平(≥1%vs<1%c)总治疗时间最长达1

年dKellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.CheckMate-577研究:新辅助放化疗后Nivolumab辅助治疗食管或胃食管交界处癌术后辅助IO全球、III期、随机、双盲、安慰剂对照研究中位随访时间24.4个月(范围,

6.2–44.9)g地理区域:欧洲(38%),美国和加拿大(32%),亚州

(13%),世界其他地区

(16%)纳武利尤单抗(N=532)安慰剂(N=262)中位年龄(范围)，岁62.0(26-82)61.0(26-86)男，%8485种族a，%白种人亚洲人81168213ECOGPS，%0158426040初始诊断时的疾病分期，%IIIII34663862肿瘤部位ECGEJC60405941组织学，%鳞状细胞癌腺癌29712971病理淋巴结状态≥ypN1，%5758肿瘤细胞PD-L1表达b，%≥1%<1%不确定/不可评估177013157510a其它种族没有显示；b通过PD-L1IHC28-8pharmDxassay(Dako)检测手术标本肿瘤细胞的PD-L1表达KellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批基线特征a根据研究者评估；b

纳武利尤单抗组的6个月DFS率为72％(95％CI，68-76)，安慰剂组为63％(95％CI，57-69)；c

在预先指定的中期分析中，P值具有统计意义的临界值要求小于0.036KellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.Nivolumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批无病生存期（DFS）与安慰剂相比，纳武利尤单抗治疗的DFS更优复发或死亡风险降低31％，中位DFS增加一倍在预先设定的亚组中与安慰剂相比纳武利尤单抗组的DFS更佳IO联合新辅助放化疗/化疗新辅助治疗手术辅助治疗IO辅助治疗可切除局部晚期食管癌的治疗——围手术期治疗研究方案食管胃交界区癌，先PEMBRO每3周方案诱导1周期，之后45Gy/25fx+PTX+CBP周方案+同步PEMBRO200mg每3周方案，PET/CT再分期后手术，术后继续PEMBRO巩固治疗3周期入组病人17例，仅10例接受手术切除，其余7例因毒副反应无法手术pCR率10例接受手术切除者pCR=50%,ITT的pCR=29.4%

（CROSS食管腺癌pCR23%）毒副反应7例（41.2%）G3以上副反应，其中3例G3肺炎，1例G3结肠炎，3例G3皮疹PaltaM.ASTRO.OralPresentationPembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批PROCEED研究：Pembrolizumab+新辅助放化疗及术后辅助治疗食管癌、胃食管癌交界区癌及胃癌的II期研究围手术期——IOPembrolizumab

200

mg

q3wx3cycle放疗（45Gy，25次fx）卡铂AUC2，紫杉醇50mg/m2

1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑↑.↑切除术术后Pembrolizumab每3周给药一次x3cycle主要终点：pCR次要终点：安全性关键入组标准：进展期食管癌、胃食管结合部癌、胃癌，且无远处转移ESCOG

PS：0-2计划行同步放化疗Pembrolizumab

200

mg

q3w放疗（41.4Gy，21次fx）卡铂AUC2，紫杉醇50mg/m2

关键入组标准：食管鳞癌ESCOG

PS：0-1T1N1-2或T2-4aN0-2（AJCC

7

TNM）1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑↑.↑切除术术后Pembrolizumab每3周给药一次在总共28名入组患者（中位年龄60岁）中，有26名患者接受了食管切除术肿瘤评分，n（%）原发肿瘤原发肿瘤和淋巴结0-无癌细胞ypT0：46.1%ypT0N0：6（23.1%）1-单个细胞或小群癌细胞4（15.4%）10（38.5%）2-残留的癌细胞因纤维化而无法生长10（38.5%）10（38.5%）3-没有治疗效果或疗效微小002019ASCO：4027中位随访时间为11.7个月，未达到中位OS，

6个月和12个月OS分别为89.3%和82.1%与非pCR组（n=14）相比，pCR组（n=12）的DFS在趋势上更好（HR=0.33，p=0.1）新辅助治疗和辅助治疗期的最常见治疗相关不良事件分别是中性粒细胞减少（50%）和肝酶升高（57.7%）Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批主要终点：pCR次要终点：OS、DFS、安全性术前新辅助放化疗与Pembrolizumab治疗局部晚期食管鳞癌的II期临床试验（韩国）围手术期——IO

I/II期临床试验（2个阶段）：第1阶段：试验的导入期安全性阶段

(N=6)；第2阶段：2

期扩展队列

(N=18)目的终点相关研究第1部分安全性评价安全性和耐受性研究肿瘤微环境、免疫生物标志物、TIL和多功能蛋白聚糖蛋白水解第2部分获得早期疗效数据，进一步进行安全性评价1：病理CR率2：DFS、手术并发症发生率、R0切除率、安全性和耐受性导入期内无DLT（DoseLimitedToxicity）没有非预期手术并发症截至数据截止日期，6/7例受试者完成了所有计划的术前治疗所有受试者至少发生1起TRAE没有观察到3级免疫相关AE1名患者出现了免疫相关性甲状腺功能减退症（2级）2019

ASCOAvelumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批关键入组标准：可切除的II/III期E/GEJ癌无既往治疗导入期N=6扩大期N=18切除术卡铂AUC2,紫杉醇50mg/㎡放疗（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天）4.5周Avelumab10mg/kgAvelumab10mg/kgQ14Dx6第80-100天＜12周天18152229天294357新辅助放化疗（CRT）联合Avelumab治疗可切除性食管癌和胃食管交界癌的研究围手术期——IOToripalimab食管癌适应症尚未在中国大陆获批PET-CT4周内分期和病理退缩评估关键纳入标准总样本量（n=24）年龄：18-75岁病理学诊断为ESCC既往未接受可切除ESCC的系统治疗TMN分期：I-IIIECOGPS：0-1吞咽困难评分≤2主要终点主要病理缓解(MPR)次要终点病理完全缓解(pCR)总缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)无进展生存期(PFS)总生存期(OS)Stooler吞咽困难评分改善手术并发症的发生率安全性手术相同方案治疗2周期Toripalimab(240mg,Q3W)单药治疗6个月Toripalimab(240mg,

IV,

D3,

Q3W)+Nab-P(260mg/m2,

IV,

D1,

Q3W)+S-1(40/60mg,PO,bid,D1-14,Q3W)2周期新辅助治疗辅助治疗活检标本血液样品动态监测手术获取的原发性肿瘤/淋巴结样品截至2020年4月24日(首次期中分析)，共有24例患者入组，其中18例接受手术切除，4例仍在等待手术，2例无法进行手术新辅助治疗后12例(70.6％)患者的吞咽困难症状得到改善，实现显著缓解(P<0.05)新辅助治疗后的临床缓解率CR0(0%)PR19(79.17%)SD5(20.83%)新辅助治疗后的病理缓解率N(%)MPR9(50%)PCR3(16.67%)肿瘤病理缩小≥50％11(61.11%)影像学评估(n=24)病理缓解(n=18)AbstractNo1058P.ESMO2020.Toripalimab联合nab-P、S-1新辅助及术后Toripalimab辅助治疗可切除食管鳞癌的单臂、开放、前瞻性研究围手术期——IO免疫治疗在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究NivoIB期研究PALACE-1研究Checkmate-577PROCEED研究Pembro的Ⅱ期研究Avelumab的Ⅰ/Ⅱ期研究Toripalimab单臂研究Camrelizumab的Ⅱ期研究SKYSCRAPER-07研究Durva的Ⅱ期研究TENERGY研究Keynote-975Camrelizumab的III期Rational-311研究术前IO术后IO术前+术后IO同步CRT+IOCRT后巩固IO可切除局部晚期食管癌不可切除局部晚期食管癌ShahMA2020AACR入组标准纳入食管鳞癌，Siewert1型胃食管结合部腺癌，食管腺癌患者肿瘤分期cTXN+M0或cT2-T4aNXM0能接受dCRT治疗放射学可评估的疾病ECOGPS0或1肿瘤组织可获取试验组：帕博利珠单抗(200mgQ3W8Cycle后400mgQ6W5Cycle）+dCRT(RT+FOLFOX/PF)对照组：安慰剂(Q3W8Cycle后Q6W5Cycle）+dCRT(RT+FOLFOX/PF)R(1:1)分层因素PD-L1CPS≥10及＜10放疗剂量：50Gyvs60Gy地域/病理（东亚鳞癌vs其他区域鳞癌及全球腺癌）Pembrolizumab食管癌仅二线适应症在中国大陆获批n≈300n≈300中国site已启动，计划入组120例患者Keynote-975研究：根治性同步放化疗联合Pembrolizumab对比安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验根治性放化疗+IO主要研究终点：OS、EFS（ITT、ESCC和PD-L1CPS≥10人群）次要研究终点：联合治疗组的安全性和耐受性研究目的：ESCORT-CRT(NCT04426955)是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期试验旨在比较卡瑞利珠单抗(SHR-1210)+根治性放化疗(dCRT)vs安慰剂+dCRT治疗中国局部晚期食管癌患者的疗效和安全性关键纳入标准计划纳入患者数(N=390)18-75岁组织学确诊为食管鳞状细胞癌可测量和/或不可测量疾病(RECISTv1.1)ECOG

PS≤1足够器官功能主要终点：PFS(IRC)次要终点：PFS(研究者评估)OSORRDoRAE试验组：卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂+放疗对照组：安慰剂+紫杉醇+顺铂+放疗随机化/ct2/show/NCT04426955Camrelizumab单抗食管癌仅二线适应症在中国大陆获批ESCORT-CRT：卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期不可切除食管癌根治性放化疗+IO关键纳入标准计划纳入患者数(N=316)18-75岁组织学确诊为局限性ESCC可测量和/或不可测量病灶(RECISTv1.1)ECOG体力状态评分≤1良好的器官功能替雷利珠单抗+同步放化疗替雷利珠单抗：200mgIVQ3W紫杉醇：135mg/m²IV周期第1天*顺铂：25mg/m²IV周期第1-3天*放疗：总剂量为50.4Gy，28次安慰剂+同步放化疗安慰剂：200mgIVQ3W紫杉醇：135mg/m²IV周期第1天*顺铂：25mg/m²IV周期第1-3天*放疗：总剂量为50.4Gy，28次主要终点：PFS次要终点：ORRDOROSEORTCQLQ-C30指数自基线变化EORTCQLQ-OES18指数自基线变化TEAE的发生率和级别随机化注：*3周为一个周期，共2个周期；PFS，无进展生存期；ORR，整体缓解率；DOR，缓解持续时间；OS，总生存期；EORTCQLQ-C30欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心30问卷调查EORTCQLQ-OES18；欧洲癌症研究与治疗组织食管癌患者补充量表；IV，静脉注射；Q3W，3周一次；TEAE，治疗中出现的不良事件/ct2/show/NCT03957590Tislelizumab尚未在中国大陆获批食管癌适应症RATIONALE311：替雷利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期不可切除ESCC的III期临床研究根治性放化疗+IO研究目的：RATIONALE311(NCT03957590)是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究旨在评估替雷利珠单抗(BGB-A317)+同步放化疗vs安慰剂+同步放化疗在局晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)中的疗效和安全性/ct2/show/NCT03817658?term=NCT03817658&draw=2&rank=1终点主要终点次要终点PFS、OSORR、DOR、HRQoL、AEs安慰剂

200mg

Q4W直到12个月或疾病进展

SHR-1210200mg

Q4W直到12个月或疾病进展放疗（45-50Gy，1.8-2

Gy/d，5d/周顺铂：25-30mg/m2d1；卡培他滨：800mg/m2，d1-5，qw关键入组标准：局部晚期不可切除的食管鳞癌ECOG:0~1T1bN+M0,T2N0-2M0器官功能正常预期生存期≥12周D1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑顺铂:60-75mg/m2

d1卡培他滨:1000mg/m2,bidd1-14,q3w巩固治疗36

57↑↑Camrelizumab食管癌适应症在中国大陆仅适用于晚期二线NCT03817658研究：Camrelizumab对比安慰剂在局部晚期ESCC根治性放化疗后联合化疗作为巩固治疗的II期研究根治性放化疗+IO巩固多中心、随机、对照研究，预计入组725例患者研究目的：SKYSCRAPER-07(NCT04543617)是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在评估Tiragolumab(抗-TIGIT抗体)联合阿替利珠单抗vs安慰剂在不可切除局晚期食管鳞状细胞癌患者中的疗效和安全性关键纳入标准计划纳入患者数(N=750)ECOGPS0或1组织学或细胞学确诊为食管鳞状细胞癌不可切除的局部晚期疾病已完成食管癌指南确定的同步放化疗方案*阿替利珠单抗+Tiragolumab

(A组)阿替利珠单抗：1200mgIVQ3W周期第1天Tiragolumab：600mgIVQ3W周期第1天*安慰剂‡+安慰剂†

(C组)安慰剂：1200mgIVQ3W周期第1天安慰剂：600mgIVQ3W周期第1天主要终点：研究者评估的PFS(A组vsC组)OS(A组vsC组)OS(B组vsC组)次要终点：研究者评估的PFS(B组vsC组)研究者评估的PFS(A组vsB组)OS(A组vsB组)IRF评估的PFS研究者评估的确认的ORRIRF评估的确认的ORR研究者评估的DORIRF评估的DOR生理机能、角色功能、QoL出现有临床意义改变的患者百分比(EORTCQLQ-C30)随机化1:1:1*阿替利珠单抗+安慰剂†

(B组)阿替利珠单抗：1200mgIVQ3W周期第1天安慰剂：600mgIVQ3W周期第1天/ct2/show/NCT04543617注：*21天为一个周期；†与Tiragolumab匹配的安慰剂；‡与阿替利珠单抗匹配的安慰剂。ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态评分；IV，静脉注射；Q3W一周3次；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；IRF，独立审查机构；ORR，客观缓解率；DOR，缓解持续时间；QoL，生活质量；EORTCQLQ-C30，欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心30问卷调查Atezolizumab尚未在中国大陆获批食管癌适应症SKYSCRAPER-07：阿替利珠单抗±Tiragolumab治疗不可切除局部晚期ESCC的III期研究根治性放化疗+IO巩固关键入组标准局部晚期不可切除的食管或食管胃交界处(SiewertI或II)鳞癌预期寿命超过3个月ECOG0-1根治性放疗（60Gy）+化疗（铂类化疗）（持续性疾病，无进行性疾病）1500mgofDurvalumabQ4W直到12个月或疾病进展

/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1终点主要终点次要终点其他探索指标6个月PFSOS、局部进展的发生率远距离进展发生率、ORR和安全性根据免疫相关标记物（PD-1，PD-L1，CTLA-4，CD3，CD4，CD8，CD45RO等等）6个月后无进展的受试者百分比Durvalumab食管癌适应症尚未在中国获批NCT04054518研究：放化疗后使用Durvalumab维持治疗局部晚期不可切除的食管鳞状细胞癌的II期研究根治性放化疗+IO巩固TENERGY研究仅入组鳞癌患者相信研究结果对于未来食管鳞癌的治疗也会提供一些新的思路终点主要终点次要终点CROS、PFS、ORR和安全性局部晚期不可切除的食管鳞癌ECOG

PS：0-1无远处转移预计寿命超过3个月根治性放疗(60Gy

30次fx)化疗(顺铂70mg/m2

d1+5-FU700mg/m2d1–4)EGD·CTEGD·CTEGD·CT登记1周3周5周7周45周47周49周nAtezolizumab食管癌适应症尚未在中国大陆获批2019ASCO/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1TENERGY研究：根治性放化疗后使用Atezolizumab维持治疗不可切除局部晚期食管鳞癌的II期临床研究根治性放化疗+IO巩固1200mgofAtezolizumabQ3W直到12个月或疾病进展

主要内容1局部晚期食管癌概述及治疗现状2局部晚期食管癌免疫治疗策略初探3局部晚期食管癌免疫治疗的挑战尽管前景可期，但放疗与免疫治疗联合仍面临多重挑战优化治疗时机:同时、序贯（孰先孰后）放疗的最佳剂量:常规分割、低分割放疗部位选择降低放疗对循环淋巴细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的毒性生物标志物选择FrontPharmacol.

2018Mar5;9:185.doi:10.3389/fphar.2018.00185.一、最佳联合治疗时机？放疗与免疫治疗联合面临的挑战最佳联合治疗时机？放疗与免疫检查点抑制抗体联合应用示意图免疫检查点抑制的最佳时机出现在放射治疗的早期。临床前模型显示，CTLA-4抑制剂在照射前几天使用可能更有效。并在小鼠模型中明确了最佳照射剂量。红色的梯度表示癌症特异性临床环境的可变性。初步的临床研究报告了照射多个部位可改善预后Cancers(Basel).2019Dec29;12(1).pii:E79.doi:10.3390/cancers12010079有专家认为：在放疗早期启动免疫治疗可能是放疗与免疫治疗联合的最佳时机最佳联合治疗时机？FrontOncol.

2018Dec13;8:612.

一旦PD-1单抗进入体内，耗竭性T细胞检测到Ki-67浓度增高而开始增殖，功能性激活，并由次级淋巴器官转运至肿瘤，此时进行放疗可能对抗肿瘤作用产生负面影响，因为放疗可能诱导T细胞凋亡。在抗PD-1治疗前进行放疗，可更少诱导T细胞凋亡。放疗后T细胞浸润介导新抗原释放，带来更好的抗肿瘤反应。但也有专家认为：在放疗后启动抗PD-1治疗可能获益更多最佳联合治疗时机？CancerRes.2014Oct1;74(19):5458-68.无治疗5x2Gy放疗5x2Gy放疗完成后第7天起始抗PD-L1治疗5x2Gy放疗第1天起始抗PD-L1治疗5x2Gy放疗第5天起始抗PD-L1治疗在CT26肿瘤模型（结肠癌）小鼠中评价3种不同的联合策略：在分割放疗（5x2Gy）的第1天、第5天或放疗结束后7天给予抗PD-L1治疗。结肠癌模型试验：抗PD-L1治疗与放疗同步进行可带来最佳抗肿瘤作用研究使用了CT26细胞(结肠癌)、4434细胞（黑色素瘤）、4T1细胞（三阴性乳腺癌）。将上述细胞注射至小鼠皮下建立肿瘤模型。在注射后7-10天进行放射照射。在分割放疗周期的第一天给予抗PD-1、抗PD-L1或同型对照单抗治疗(10mg/kg腹腔注射，q3w，至3周）。测定肿瘤体积作为主要疗效终点。最佳联合治疗时机？9个月19个月与非同步治疗患者相比，放疗同步免疫治疗更显著缩小肿瘤体积。与非同步治疗患者相比，放疗同步免疫治疗呈现出延长患者生存的趋势（p=0.691）。Cancer.2016Oct;122(19):3051-8.一项研究在2007年至2015年之间，在单个中心对75例的黑素瘤患者566个脑转移进行了SRS（立体定向放疗）和免疫检查点治疗。如果在开始免疫治疗的4周内进行SRS，则认为是同步治疗，研究旨在明确免疫检查点疗法的时机和种类对黑色素瘤脑转移瘤（BrMets）对SRS疗效的影响。结果显示：与分开治疗超过4周相比，在SRS的4周内给予免疫治疗可改善黑色素瘤脑转移病灶反应。抗PD-1疗法也比SRS后抗CTLA-4产生更大的病灶反应。黑色素瘤临床研究：放疗与免疫治疗同步较非同步治疗更有效抗肿瘤，更多生存获益最佳联合治疗时机？PLoSOne.2016Jun9;11(6):e0157164.在放疗前7天接受抗CTLA4治疗的荷瘤小鼠清除了肿瘤抗ox40激动剂抗体的最佳给药时间为放疗后的第一天，此时抗原递呈增加一项动物试验，对使用20Gy的剂量对荷瘤小鼠进行照射，并联合抗CTLA4抗体或抗OX40激动剂抗体治疗。免疫治疗是在辐射前后的某个时间点进行的。结果显示：不同免疫治疗的最佳时机各不相同。在放疗前给予抗CTLA4最为有效，部分归因于调节性T细胞耗竭。而在放射后抗原提呈增加期间即放疗后1天使用抗OX40激动剂抗体疗效最佳的。也有研究显示：放疗与免疫治疗联合最佳时机，可能因肿瘤类型和免疫治疗不同而不同最佳联合治疗时机？食管癌中探索放疗联合免疫治疗不同时机的临床研究类型研究试验设计结果IIPERFECT研究新辅助CRT+Atezolizumab（1200mgIV，每周3次，5周期）→SpCR39%INCT03044613Nivolumab（240mgQ2W2周期）→Nivolumab（240mgQ2W3周期）联合CRT→SpCR40%IPALACE-1CRT+Pembro→SpCR55.6%IIDurvalumab的II期研究新辅助CRT→S→

Durvalumab（1500mgQ4W）RFS为79.2%IIPembrolizumab的II期研究CRT同步Pembrolizumab（q3w，200mg）→S→Pembrolizumab（q3w200mg）pCR46.1%6个月和12个月OS分别为89.3%和82.1%IIbAvelumab的IIb期研究CRT→Avelumab（10mg/kg）→S→Avelumab

（10mg/kgQ14Dx6）pCR为43%Ib/IIDurvalumab的Ib/II期研究Durvalumab

（1500mg4周）→CRT→S→Durvalumab（1500mg每4周一次x6）IFN-γ1，缓解的患者中治疗后GzB+CD38+共表达CD8+T细胞增加IITENERGY根治性放化疗→Atezolizumab

（1200mgQ3W）-IINCT04054518根治性放化疗→Durvalumab（1500mgQ4W）-IINCT03817658根治性放化疗→SHR-1210

（200mgQ4W）-最佳联合治疗时机？二、放疗最佳剂量应为多少？

诱导照射部位免疫反应的最佳剂量？诱导远隔效应的最佳剂量？放疗与免疫治疗联合面临的挑战放疗最佳剂量？FrontOncol.

2018Dec13;8:612.

多重因素导致宿主体内肿瘤的形成。尽管CD8+T细胞可能存在于肿瘤中，但它们几乎耗尽，当它们重新被激活后，可能无法抑制肿瘤细胞，也可能由于存在于一种由多种类型的细胞导致的免疫抑制环境中。理想剂量的照射可诱导肿瘤细胞炎性死亡，并通过APC成熟激活抗肿瘤T细胞反应。而高剂量的照射可能导致肿瘤细胞死亡，但也可能损伤血管，导致更多的CD8+T细胞凋亡。此时放疗对局部控制的直接作用可能较好，但对于诱导免疫反应和对远处肿瘤的控制作用可能不理想。寻找最佳放疗的剂量对于诱导免疫效应和远处肿瘤控制非常重要放疗最佳剂量？IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Jul15;83(4):1306–1310.结果显示：在单次放疗后，肿瘤控制、肿瘤特异性IFNγ+脾脏调节性T细胞数随辐射剂量增加而增加，且辐射可改变脾脏调节性T细胞的组成。小鼠的腿部植入了0.8x106个B16-OVA细胞，并在10天后接受不同剂量的辐射治疗。治疗7天后测量肿瘤大小和脾脏反应。A：肿瘤大小；数据表示为平均直径，mmB：将脾细胞与EG7OVA细胞在体外，并使用ELISPOT测定产IFNγ的细胞数；数据表示为每105细胞的平均斑点数；C：采用流式细胞术计算CD4、CD25、Foxp3染色的脾脏细胞数。数据为CD4+、CD25+和Foxp3+treg细胞平均占CD4+脾细胞的比例*表示与0Gy相比，p＜0.05小鼠黑色素瘤模型：单次放疗，肿瘤反应性T细胞数和肿瘤控制随剂量增加而增加放疗最佳剂量？IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Jul15;83(4):1306–1310.对于肿瘤大小为4mm的荷瘤小鼠（B16-OVA细胞）进行分割放疗，总剂量为15Gy，间隔6h，随后休息7天以恢复A：肿瘤大小；数据表示为平均直径，mmB：使用ELISPOT测定产IFNγ的细胞数；数据表示为每105细胞的平均斑点数；C：采用流式细胞术计算CD4、CD25、Foxp3染色的脾脏细胞数。数据为CD4+、CD25+和Foxp3+treg细胞平均占CD4+脾细胞的比例*表示与0Gy相比，p＜0.05结果显示：在分割放疗中，中等分割（7.5Gy/分割x2次）方案在维持低Treg数量的同时，提供了最佳的肿瘤控制和肿瘤免疫。小鼠黑色素瘤模型：分割放疗时，7.5Gy/分割x2次方案可提供最佳肿瘤控制和肿瘤免疫放疗最佳剂量？ClinCancerRes.2009Sep1;15(17):5379-88.Fig.2.TheabscopaleffectisinducedinTSAtumor-bearingmicebyfractionatedradiationincombinationwithantiCTLA-4antibody.A,tumorgrowthdelayofprimaryirradiatedtumors(left)andsecondarynonirradiatedtumor(right)inmicetreatedwithPBS(closedcircles),9H10(opencircles),20Gy1+PBS(closeddiamonds),20Gy1+9H10(opendiamonds),8Gy3+PBS(closedsquares),8Gy3+9H10(opensquares),6Gy5+PBS(closedtriangles),or6Gy5+9H10(opentriangles).9H10wasgivenondays14,17,and20.Data,meanSEoffivemicepergroup.B,tumorweightofprimary(left)andsecondary(right)tumorsatday35.Data,meanSEfromoneoftwoindependentexperimentswithsimilarresults.Thenumberofmicewithcompletetumorregressionoverthetotalnumberofmicepergroupisindicated.在接受9H10联合分割放疗，而非单剂量放疗小鼠中继发性肿瘤明显被抑制(P<

0.01)，两只接受8Gy三次分割放疗的小鼠继发性肿瘤完全消退。

(图B，右侧)。一项乳腺癌动物实验得出：放疗与抗CTLA-4联合时，仅可在分割放疗中观察到“远隔效应”放疗最佳剂量？一位65岁男性患者，诊断为食管癌及淋巴结转移。经胸行食管癌切除术及左侧颈，纵隔和腹腔淋巴结切除术。截至2016年9月，共进行了4个周期的化疗和Pembrolizumab维持治疗。观察到左侧腹膜后淋巴结转移，盆腔淋巴结广泛转移。随后患者接受以左侧腹膜后淋巴结为目标的放疗，剂量为42Gy，分割为6次。放射治疗两个月后，正电子发射断层扫描显示所有淋巴结转移完全消退。放疗前，在帕博利珠单抗维持治疗期间观察到多处淋巴结广泛转移放疗后淋巴结转移完全消退OncolLett.2018Sep;16(3):3555-3560.病例报告：免疫治疗联合分割放疗诱导1例淋巴结转移的食管癌患者发生“远隔效应”放疗最佳剂量？帕博丽珠单抗治疗食管癌在中国大陆仅获批二线适应症食管癌中探索放疗联合免疫治疗放疗剂量的临床研究类型研究试验设计结果IIPERFECT研究新辅助化疗联合放疗[肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f]+Atezolizumab（5个周期：1200mgIV，每周3次）→手术pCR39%INCT03044613研究Nivolumab（240mgQ2W2）→Nivolumab（240mgQ2W3周期）联合放化疗（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天）→手术pCR40%IIDurvalumab的II期研究根治性放化疗→手术→Durvalumab（1500mgQ4W）RFS为79.2%IIPembrolizumab的II期研究联合化放疗（44.1Gy分21次完成）+Pembrolizumab（q3w，200mg）→手术→Pembrolizumab（q3w200mg）pCR46.1%6个月和12个月OS分别为89.3%和82.1%IIbAvelumab的IIb期研究同步放化疗（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天，4.5周）→Avelumab（10mg/kg）→手术→Avelumab（10mg/kgQ14Dx6）pCR为43%Ib/IIDurvalumab的Ib/II期研究Durvalumab（1,500mg4周）→放化疗（分割剂量1.8Gyx28剂，周一至周五，5½周）→手术→Durvalumab（1500mg每4周一次x6）IFN-γ增加，T细胞流式分析显示，有最大缓解的患者中治疗后GzB+CD38+共表达CD8+T细胞增加IITENERGY研究根治性放疗（60Gy）化疗→Atezolizumab（1200mgQ3W）-IINCT04054518研究根治性放疗（60Gy）化疗→Durvalumab（1500mgQ4W）-IINCT03817658研究同步放化疗（1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy）→SHR-1210（200mgQ4W）-现有研究的放疗方案:术前新辅助放疗：40-50.4Gy常规分割根治性同步放化疗：45-60Gy常规分割一般分割方式1.8-2.0Gy/d放疗最佳剂量？三、放疗部位如何选择？放疗与免疫治疗联合面临的挑战放疗部位选择？Translationallungcancerresearch,2019,8(1):107.多部位照射可能导致抗原刺激、表现、多样性的增加，最终不仅对转移病灶，而且对远端转移病灶产生更强的免疫应答更好地理解肿瘤负荷、启动免疫系统的RT和免疫治疗之间的关系可能会降低放疗剂量和更广泛地瞄准多个肿瘤部位，而不是完全集中于局部控制一两个疾病部位。肿瘤体积、多部位和单部位照射与治疗的全身免疫反应之间的关系放疗与免疫治疗联合