《沙库巴曲缬沙坦在儿童心力衰竭中的治疗探究综述论文》6300字

沙库巴曲缬沙坦在儿童心力衰竭中的治疗研究综述论文目录TOC\o"1-2"\h\u7278沙库巴曲缬沙坦在儿童心力衰竭中的治疗研究综述论文 13681关键词：沙库巴曲缬沙坦；儿童心力衰竭；治疗 133971.儿童心力衰竭的定义 1274052.儿童心力衰竭的病因学以及流行病学 2307913.儿童心力衰竭的病理生理学 2315084.沙库巴曲缬沙坦的作用 2227015.儿童心力衰竭的管理 375716.成人心力衰竭试验中的经验 4181137.结论 628867参考文献： 6摘要：在确定影响心力衰竭的全球死亡率和发病率的前瞻性试验中，成人使用沙库巴曲缬沙坦比使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂可有效降低住院风险，延缓心力衰竭的进展，改善预后。然而，其沙库巴曲缬沙坦在儿童心力衰竭中的益处尚不明确。本综述旨在讨论儿童与成人心力衰竭中病理生理学方面的相同与差异，以及该药物在儿童心力衰竭中潜在机制和作用。关键词：沙库巴曲缬沙坦；儿童心力衰竭；治疗儿童心力衰竭是儿童发病和死亡的重要原因。儿童与成人的发病机制不同，在儿童中，心力衰竭通常是由于结构性心脏异常和心肌可逆转的情况下发生，因此更适合确定最终治疗。尽管儿童和成人心力衰竭合并收缩期功能障碍的病人不同，但两种疾病在病理生理学以及临床治疗方面有一定的重叠部分。虽然成人心力衰竭的流行病学和管理治疗已经被广泛研究，但是在儿科心力衰竭的流行病学和治疗管理方面尚没有很好的描述。本综述提供概括儿童心力衰竭的病因和病理生理情况，特别是在使用沙库巴曲缬沙坦治疗后仍有临床症状的儿科门诊的心力衰竭患儿。1.儿童心力衰竭的定义心力衰竭是指心脏无法满足身体血流动力学的需求，儿童心力衰竭可以代表广泛的心脏结构和功能异常，其中包括先天性和获得性的，均可表现为收缩/舒张功能障碍或两者均有。国际心肺移植学会定义儿童心力衰竭为一种心室功能障碍引起的临床和病理综合征，多表现为心室功能异常、容量或压力负荷超载。在儿童中，它将导致一系列像生长不良、喂养困难、呼吸困难、运动不耐受以及乏力等体征和症状，这通常与循环、神经以及分子异常相关[1]。2.儿童心力衰竭的病因学以及流行病学儿童心力衰竭的临床病程、结局和病因比成年人更具有异质性。心力衰竭患儿病因中占有最大的比例为先天性冠心病；根据年龄的不同，25-75%的儿童心力衰竭患者中也有潜在的冠心病[2]。儿童心力衰竭的另一个主要病因是心肌疾病，据研究调查显示，在美国、澳大利亚、英国以及爱尔兰中儿童心肌病引起的心力衰竭的比例占1/100000[3-5]。根据国际心肺移植学会儿科等级报告，其中列入心脏移植的病人中，特发性扩张型心肌病是儿童常见的心肌病诊断（66%）[6]。然而在当今时代中，随着基因检测越来越普遍和流行，我们需要考虑更加细致的诊断，如像扩张型心肌病的收缩功能障碍与肌肉相关营养不良、肌强直性营养不良以及其他多种神经肌肉疾病相关。化疗（如蒽环霉素）引起的心脏病常表现为急性收缩功能障碍，并且其有可能变为扩张型心肌病。在发展中国家，营养不良、风湿性心脏病和其他热带疾病（南美锥虫病）是儿科心力衰竭和心肌病的病因[7]。3.儿童心力衰竭的病理生理学在心力衰竭中，由于心肌细胞射血分数降低致心输出量降低，主要器官的供血减少，反馈给压力感受器，进一步导致交感神经系统激活，从而增加心率，增强心肌收缩性，使血管收缩压恢复正常。在心力衰竭患者中由于神经激素调节激活可激活肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）激活，增加后负荷，消耗能量和心肌耗氧量，反过来导致肾脏入球小动脉血管收缩、醛固酮释放，使钠重吸收增加。在细胞水平上，RAAS系统可激活心脏收缩-偶联代偿性机制，长期消耗细胞内钙离子，引起该代偿机制失效，从而形成了失代偿，最终导致收缩性受损[8-9]。不幸的是，这种有害的影响将长期存在，导致心肌重构，并导致心肌功能障碍进展更快。4.沙库巴曲缬沙坦的作用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮拮抗剂（MRA）和β受体阻滞剂改善生存率和减缓心力衰竭进展的能力与这一假说相一致[10]。然而，尽管使用了上述的慢性心力衰竭的药物，患者仍有进一步恶化心力衰竭的风险[11]。随着血管紧张素、醛固酮、抗利尿激素和交感神经系统激活后的持续升高，心脏结构的异常重构会进展，进而损害内源性神经肽（如利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素）功能。利钠肽偶联并激活鸟苷环化酶A，增加细胞内第二信使和环鸟苷单磷酸浓度，反过来，环鸟苷单磷酸激活蛋白激酶G（PKG），引起血管舒张、利尿利尿[12]。同样，心房利钠肽和B型利钠肽会抑制肾素分泌醛固酮的产生，减弱心脏和血管重构、导致细胞凋亡、致心室肥大和纤维化[12]。肾上腺髓质已被证实可减少心肌细胞肥大、成纤维细胞增生、胶原合成和醛固酮分泌[13]。脑啡肽酶是负责神经肽分解的关键酶。慢性心力衰竭时，脑啡肽酶水平升高会进而加速这些神经肽的清除[14]。抑制脑啡肽酶活性会增强内源性利钠肽、心房利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素的作用，这些会起通过减少血管紧张素、内皮素从而起到血管舒张、抗肥厚/抗纤维化的作用。脑啡肽作用在BNP的抑制作用如同神经肽受体清除循环血液中的BNP作用一样，这标志着这是一个有效的生物标志物[15]，脑啡肽可有效地通过改善心力衰竭降低BNP。同时，抑制血管紧张素合成和作用是至关重要的，因为脑啡肽抑制剂可单独激活肾素血管紧张素醛固酮系统，考虑血管紧张素可能是脑啡肽的底物[16]。根据一项随机对照临床试验表示[17]：虽然血管紧张素受体作用可能使血管紧张素转换酶抑制剂效果消弱，但同时阻断血管紧张素转换酶和肾上腺素生成可导致严重的血管水肿。奥马拉曲是一种抑制血管紧张素转换酶、脑啡肽以及氨肽酶P的药物，可引起明显的血管水肿。较好的解决上述问题办法是通过脑啡肽抑制剂联合血管紧张素受体阻断剂来减弱血管紧张素作用效应从而平衡调节神经内分泌系统。血管紧张素转换酶抑制剂的主要药学作用是通过可逆性地与血浆血管紧张素转换酶结合，根据生物化学中的竞争性作用，可以减少AngⅠ转为AngⅡ。血管紧张素转化酶抑制剂同时能钝化交感神经并激活副交感神经系统，其可通过减少外周阻力和血压，而不改变心率或引起液体潴留。ARB是沙库巴曲缬沙坦的组成成分之一，抑制RAAS系统是该药物成分的主要作用，已被证明可改善成人心力衰竭住院的预后[18]。通常情况下，当在成年心力衰竭患者治疗中需阻断肾素血管紧张素醛固酮系统时，在临床治疗方法常为先使用ACEI药物，当使用该药物的患者出现了药物不耐受或者效果欠佳的情况下，拟选用ARB药物，因为血管紧张素受体阻滞剂不能阻止激肽的降解使得血管性水肿和持续性咳嗽不常见。缬沙坦和沙库巴曲联合使用可能比单独使用血管紧张素受体阻滞剂更有效，因为抑制脑啡肽可增加心衰的益处[19]。内源性神经肽的增多有助于增加肾素血管紧张素系统抑制剂对心力衰竭的益处[20]。这可能时脑啡肽抑制剂可能有一些其他的益处：改善血流动力学、减少心室壁应切力，心肌纤维化、心室肥厚和减弱进展性心室重构[20]。此外，脑啡肽可抑制交感神经、增强迷走神经张力从而有益于心力衰竭已得到充分的证明，而且它也开始作为一种有效的治疗方法收到重视。5.儿童心力衰竭的管理儿童急性心力衰竭的管理目标时改善血流动力学和阻止疾病进展。目前治疗的方法包括静脉注射肌力收缩药/血管升压药、机械通气、治疗心律失常，必要时给予机械支持治疗。如果病情有所恢复，患儿通常会留下慢性心力衰竭和扩张型心肌病的长期诊断，无论是否有基因相关的综合征/全身性疾病的诊断。儿童慢性心力衰竭的临床治疗目标时维持稳定，防止进展，并提供一个合理的环境使身体生长和发育。尽管目前缺乏足够的随机前瞻性研究，目前的药物治疗只要是通过联合使用ACEI、β阻滞剂、MRA、利尿剂方案，地高辛已不再广泛使用，而且血管紧张素受体阻滞剂目前只适用于一小部分患儿。决定一种治疗儿童心力衰竭的长期维持方案通常依据成人心力衰竭前瞻性试验以及儿科共识声明和指南[1]。虽然儿童心力衰竭的治疗使从成人临床试验推断而来，但因为发育因素、出生至青春期的年龄超逸、病因和疾病进展的差异、基因表达[21]以及β-肾上腺素能信号差异[22]，儿童和成人治疗存在明显的差异。特别是β1和β2肾上腺素能受体在儿童中比例下调，而β2肾上腺素能受体在成人中能持续表达[22]。同时，在儿童与成人中，磷蛋白的磷酸化状态[22]和磷酸二酯酶异构体[23]的表达也存在差异。一项具有里程碑意义的研究是2007年发表的一项儿童心力衰竭的随机对照试验，该试验没有达到其心力衰竭结局预想的终点指标。然而，在[24]这项研究中研究对象过多和复杂导致动力性不足（n＝161），研究对象包括婴儿期到成年的所有冠心病的患儿，包括系统性右心室的单心室患者以及心脏解剖结构政策和收缩期左心室衰竭的患者。由此可见设计一项有效的儿童心力衰竭的药物试验以及解释结果的复杂性，但这项试验的努力依然显而易见。如果条件允许的话，许多患有严重心力衰竭、进展性疾病和持续症状的儿童都可以进行心脏移植，然而，由于供体器官有限，处理过程复杂，以及器官抑制的相关发病率和死亡率，心脏移植是最后的手段[25]。虽然心脏移植名单上的患儿死亡率低于移植率（17%VS63%），每年儿童接受心脏移植的全球人数月600例[26]，然而，我们尚不清楚还有多少儿童没有位于心脏移植名单的记录上，从而没有办法获得这项服务，导致每年多少患儿死于心脏衰竭。不管有多少人，人数都太多了。最终我们需要一种容易获得、负担得起、易于管理和安全的治疗方法来延缓心衰进展，并且能够使患儿正常的生长和发育。根据多项前瞻性研究，ARNI与ACEI相比，使用可改善左心室射血分数，进一步优化成人发病率和死亡率，改善预后，这为儿科心力衰竭患者有可能有临床意义的益处提供了强有力的理论依据。6.成人心力衰竭试验中的经验在PARADIGM-HF中，通过比较血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）和血管紧张素受体和脑啡肽抑制剂（沙库巴曲缬沙坦）进行前瞻性比较，其中研究对象为来自47个国家的8399患者，该试验结果表明，沙库巴曲缬沙坦在降低心源性猝死和心力衰竭恶化死亡风险方面优于依那普利，同时还能降低住院和心力衰竭恶化的风险[19-20,27]。PARADIGM-HF试验统一表明，除了肾小球滤过率＜30ml/min的患者，服用沙库巴曲缬沙坦的患者（n=139）血清肌酐水平比服用依那普利患者(n=188)的水平低（3.3%VS4.5%,P=0.007）[19]。根据这两项研究，证实在肾脏方面，ARNI药物较单独使用ACEI/ARB效果更优，且该药物在心脏合并肾脏衰竭的患者仍有效果，也可以延缓这两项疾病的进一步发展。PARADIGM-HF试验的成功促使了更多的临床试验，现沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留的心力衰竭患者预后的临床研究已开始招募4300名成年左心室心力衰竭的患者（EF＞45%）[28]，该临床研究为治疗射血分数保留的成人心力衰竭患者提供了重大突破和意义，后续的儿科临床试验可能会在未来得到验证。在之前的一项研究中，Ruilope等人证明了沙库巴曲缬沙坦治疗成人高血压患者的药效优于依那普利的药效[29]。关于药物使用剂量的方法，建议成人每天使用2次沙库巴曲缬沙坦200mg，相当于儿童每公斤3.1mg，每日两次。根据多项成人前瞻性和回顾性研究提示，ARNI药物的耐受性相对比较良好，但由于该药物的作用机制，可以扩张血管引起低血压，而且使用该药物的患者依从性较好，临床试验结束后，患者的停药率没有明显增加。此外，在随访的27个月中，ARNI药物与ACEI药物相比较，血管性水肿发生未见明显增加，统计学无明显意义，肾衰竭的发病率较低，表明该指标有统计学意义，最后得出结论，在治疗心力衰竭的过程中，ARNI药物使用者出现不良事件的几率较低，且统计学有意义。基于这些在PARADIGM-HF试验中得到的有利数据和成果的基础上，在万众瞩目的情况下，沙库巴曲缬沙坦在美国被批准后，2015年食品和药物管理局上市，并开始应用于临床药物治疗，它成为了成人心力衰竭患者Ⅰ类推荐药物，并在监管机构批准后不到一年的时间，2016年在美国和欧盟心衰指南中出现。在2016年欧盟的ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南中，沙库巴曲缬沙坦作为ⅠB类推荐药物，表示Ⅰ类强推荐，证据水平B为中等质量[30]。在2017年ACC/AHA重点关注的新的心力衰竭质量药理学进展：2013年AHA心力衰竭管理指南更新中提及沙库巴曲缬沙坦也获得Ⅰ类B级推荐[31]。因此，沙库巴曲缬沙坦建议作为血管紧张素转换酶抑制剂的替换以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险，改善使用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗后仍有左心室收缩功能问题的情况。因此，推荐使用ARNI治疗慢性心力衰竭可改善其长期预后。此前传统治疗心力衰竭的方法为利尿、强心、扩管，现已逐渐转为抑制神经内分泌、逆转心室重构为主的联合用药，即目前所推荐的“金三角”治疗：ACEI/ARB、β受体拮抗剂、MRA，考虑ARNI较ACEI/ARB可更明显改善心力衰竭临床转归和预后，因此其有可能取代ACEI/ARB形成更优化的新的“金三角”方案，广泛用于临床各种类型慢性心力衰竭治疗。神经激素调节和血管紧张素移植的联合治疗可能代表了儿童心力衰竭的新时代希望。目前儿童多中心试验（PANORAMA-HF研究，NCT00382525）将开展比较在治疗左心室收缩功能降低的患儿中，沙库巴曲缬沙坦的疗效是否优于依那普利。该试验设计的细节已发表，值得注意的是，该研究中的研究人群相当均匀，仅包括左心室收缩功能减弱的患者[32]。该研究设计沙库巴曲缬沙坦和依那普利组分别纳入180例患儿，尽管与成人心力衰竭研究的广泛人群相比相差甚多，但仍期待该研究能提供足够的理论依据去支撑检测心力衰竭的驱动终点意义。这项研究的结果可能会改变我们目前治疗儿童慢性心力衰竭的临床实践。7.结论根据成人心力衰竭指南和儿童特定的治疗数据两者之间平衡是优化儿童心力衰竭管理的明智之举。PANAROMA-HF临床研究的成功完成将为儿童使用沙库巴曲缬沙坦提供理论信息和治疗便利，从而证明在治疗儿童心力衰竭方面，沙库巴曲缬沙坦是一种新的治疗方法，一种新的希望。参考文献：[1]张虎,刘艳梅,杨振.沙库巴曲缬沙坦钠在缺血性心肌病心力衰竭治疗中的应用效果及安全性[J].山东医药,2024(22).[2]冯宇童,徐文剑,朱兆伟.沙库巴曲缬沙坦治疗不同类型心力衰竭有效性和安全性的Meta分析[J].心肺血管病杂志,2023,42(5):472-480.[3]李丽娟,白春林.生物标志物在沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭中的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2021,019(022):3903-3906.[4]王素英,孟圆.沙库巴曲缬沙坦钠与比索洛尔在高血压合并心力衰竭患者治疗中的效果及影响[J].临床研究,2024(004):032.DOI:10.12385/j.issn.2096-1278(2024)04-0085-04.[5]杨仙珍.沙库巴曲缬沙坦钠在慢性心力衰竭患者治疗中对左心功能的影响[J].人人健康,2023(4):93-95.[6]孟冬梅,李培军.沙库巴曲缬沙坦在冠心病所致心力衰竭中的治疗进展[J].中国处方药,2021,19(3):11-13.DOI:10.3969/j.issn.1671-945X.2021.03.006.[7]夏静.沙库巴曲缬沙坦钠片与培哚普利在射血分数降低的心力衰竭患者中的疗效[J].河南医学研究,2021,30(12):3.DOI:10.3969/j.issn.1004-437X.2021.12.050.[8]佚名.沙库巴曲缬沙坦在慢性心力衰竭患者治疗中的应用效果[J].河南医学研究2021年30卷10期,1842-1845页,CA,2021.DOI:10.3969/j.issn.1004-437X.2021.10.043.[9]朱粒仁.沙库巴曲/缬沙坦对心肌缺血/再灌注损伤中自噬相关基因Beclin-1及LC3表达的影响[D].沈阳医学