抗恶性肿瘤药

第48章

抗恶性肿瘤药简介肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二位。仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法手术放射药物但是很大程度上仍以化学治疗为主恶性肿瘤化疗主要存在的问题：1.抗肿瘤药物的毒性反应选择性不强2.肿瘤细胞产生耐药性癌细胞增殖周期

增殖周期中细胞（使肿瘤增大）

暂不分裂的细胞（肿瘤复发根源）G2SG1M无增殖能力细胞死亡G0一、化疗药物分类1.按化学结构和来源分生物烷化剂氮芥类、乙撑亚胺类等抗代谢物叶酸、嘌呤、嘧啶类似物抗肿瘤植物药紫杉醇类、喜树碱类等

抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、博来霉素类激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素抗肿瘤金属化合物铂类配合物2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类干扰核酸生物合成的药物：氟尿嘧啶等直接影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、铂类配合物等干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：柔红霉素等干扰蛋白质合成与功能的药物:长春碱类影响激素平衡的药物：肾上腺皮质激素3.根据作用周期或时相特异性分类细胞周期非特异性药物烷化剂、抗肿瘤抗生素等主要杀灭增殖期甚至G0期细胞细胞周期特异性药物仅对增值周期某些时相敏感，对G0期细胞不敏感抗代谢药物——S期长春碱类药物——M期二、抗恶性肿瘤药物的不良反应（一）近期毒性1.共有的毒性反应骨髓抑制消化道反应脱发2.特有的毒性反应（1）心、肝、肺、肾及神经系统毒害阿霉素——心脏毒性博来霉素——肺纤维化环磷酰胺——肝损害顺铂——肾毒性、神经毒性（2）过敏反应多肽类或蛋白质类药物易引起（二）远期毒性1.第二原发恶性肿瘤烷化剂具有致癌、致突变及免疫抑制作用2.不育和致畸三、常用的抗肿瘤药物(一)影响核酸生物合成的药物

为细胞周期特异性药物，主要作用于S期甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）机制:化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致DNA合成受阻应用:儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎MTX大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）机制:细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻;应用：对多种肿瘤有效，特别

对消化道癌症和乳腺癌疗效较好不良反应：毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）机制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。应用:对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）机制:阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成应用:急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效（二）、破坏DNA结构和功能的药物1.烷化剂

抗瘤机制具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；或使复制时碱基对配对错码，造成DNA结构和功能的损害环磷酰胺又名：癌得星用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小代谢强烷化剂前药，毒性小，选择性高2.金属配合物

顺铂作用机理进入体内后，将氯解离后，二价铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉连接，破坏DNA的结构和功能。临床作用治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物不良反应消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制和耳毒性。3.抗肿瘤抗生素丝裂霉素（mitomycinC）

具有烷化作用,能与DNA的双链交叉联结，抑制DNA的复制，为破坏DNA的抗生素主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等博来霉素直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。用于临床的是混合物以A２为主要成分国产的平阳霉素是博来霉素经分离所获的纯品A５用于鳞状上皮癌4.喜树碱类机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点，破坏DNA结构，抑制DNA合成缺点：毒性较大，水溶性不好结构改造：拓扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）应用消化系统肿瘤有效，如胃癌、结肠癌、直肠癌等。（三）、干扰转录RNA的药物作用机制：通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA的合成常用药物：放线菌素Ｄ阿霉素阿柔比星／多柔比星（四）、干扰蛋白质合成与功能的药物1.长春花生物碱代表药:长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）机制:抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于M期。应用:VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低2.紫杉醇类代表药物紫杉醇、多西他赛作用机制选择性促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂应用紫杉醇（泰素）：对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效多西他赛（紫杉特尔）：水溶性好，抗瘤谱广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。3.干扰核蛋白体功能药物代表药:三尖杉酯碱机制:通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用,对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。用途:对急性粒细胞白血病疗效较好4.影响氨基酸供应的药物代表药:L-门冬酰胺酶机制:水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长用途:急性淋巴细胞白血病