第08章 细胞增殖与分化课件

第八章

细胞增殖与分化2024/11/71第08章细胞增殖与分化第一节 细胞增殖的分子基础第二节 细胞分化的分子机制2024/11/72第08章细胞增殖与分化第一节 细胞增殖的分子基础一、细胞增殖二、细胞周期三、细胞周期蛋白四、细胞周期的调控五、细胞生长因子2024/11/73第08章细胞增殖与分化一、细胞增殖

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生物体的生长

细胞数目增多（cellproliferation）细胞体积增大（cellenlargement）细胞外基质合成（cellaccretion）

2024/11/74第08章细胞增殖与分化生物体生长的三种方式

2024/11/75第08章细胞增殖与分化二、细胞周期真核细胞的分裂经历一系列具有固定发生顺序的事件↗G1期

间期（interphase）→S期

↑

↘G2期

细胞周期时相

↓

分裂期（metaphase）2024/11/76第08章细胞增殖与分化细胞周期示意图2024/11/77第08章细胞增殖与分化参与细胞周期的调节的一类蛋白质因子调节亚单位（细胞周期蛋白，cyclins）

↑

蛋白激酶

↓催化亚单位（细胞周期蛋白依赖性激酶

cyclindependentinase）

三、细胞周期相关蛋白2024/11/78第08章细胞增殖与分化种类、功能及特点

种类功能特点cyclincyclinA,cyclinB,CyclinD,cyclinE等激活CDK,决定CDK何时何处将何种底物磷酸化具有周期性变化CDKCDK1~6等将靶蛋白磷酸化单独存在时无活性细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合体2024/11/79第08章细胞增殖与分化细胞周期蛋白的降解-泛素化途径泛素(ubiquitin)76个aa组成，分子量约8.5kDa，高度保守泛素化步骤◆泛素激活酶E1通过ATP获取能量，与泛素结合而激活泛素◆泛素从E1转到泛素结合酶E2◆泛素-E2复合物与泛素连接酶E3结合◆E3识别cyclin，E2将泛素转给cyclin使之泛素化◆泛素化的蛋白在26S的蛋白酶体复合物中降解2024/11/710第08章细胞增殖与分化四、细胞周期的调控细胞周期中三个关键的转折点（checkpoint）决定细胞周期的单向不可逆运行

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G1-S检验点在酵母中称为起点（startpoint）在哺乳动物中称为限制点（restrictionpoint）◆

G2－M期转折点决定有丝分裂的开始◆

M后期胞质分裂2024/11/711第08章细胞增殖与分化检验点正性作用G1-S期检验点cyclinD+CDK4/6cyclinE+CDK2/3转录因子E2F促进G1期进入S期cyclinA+CDK2促进早S期DNA合成的起始G2-M期检验点cyclinB+CDK1促进G2期进入M期14-3-3sG2期停滞时,使MPF隐蔽于细胞质中-后期检验点APC促进cyclinB降解－－细胞周期检验点及其调控调控因子及其作用负性作用INK4家族和CIP/KIP家族与cyclin竞争结合CD或与CDK-cyclin复合物相互作用，引起G1期停滞2024/11/712第08章细胞增殖与分化种类结构特点功能INK4家族,包括p15-19等含有4个锚重复序列与cyclin竞争结合CDK

CIP/KIP家族,包括p21,p27,p57等N端有一个CDK抑制性功能域与CDK-cyclin复合物相互作用,抑制其活性14-3-3s

G2期停滞时,使CDK1-cyclinB复合物隐蔽于细胞质细胞周期蛋白激酶抑制因子cyclinkinaseinhibitor,CKI2024/11/713第08章细胞增殖与分化五、细胞生长因子及其受体

具有调节细胞生长和分化作用的信号分子，通过其特异受体，经信号转导最终作用于细胞增殖相关基因，以影响细胞的生长与分化2024/11/714第08章细胞增殖与分化大多数为旁分泌化学信号主要为肽类具有调节特定靶细胞生长与分化的作用1948年，Bueker等发现将小鼠肉瘤组织植入胚胎体壁可使移植区神经节增加。随后，LeviMontolcini等发现肉瘤组织的植入不仅可使局部神经节增加,而且可使远隔部位的神经节增加。由此设想肉瘤组织释放了一种可扩散因子作用于远隔部位

1959年Cohen发现了表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）。LeviMontolcini和Cohen由于他们在这一领域的成就荣获了1986年诺贝尔生理学或医学奖第一个被发现的生长因子--神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）2024/11/715第08章细胞增殖与分化◆

生长因子的细胞来源及作用方式◆

来源来源于多种不同组织，并有各自的靶细胞。

◆作用方式自分泌作用于自身旁分泌形式作用于邻近细胞2024/11/716第08章细胞增殖与分化主要生长因子的细胞来源和靶细胞举例名称细胞来源主要靶细胞EGF颌下腺表皮细胞NGF颌下腺神经细胞ET血管内皮细胞内皮细胞及血管平滑肌细胞HGF胎盘或再生肝肝细胞TGF肿瘤等恶性转化细胞成纤维细胞ETendothelin,内皮素HGFhepatocytegrowthfactor肝细胞生长因子TGFtransforminggrowthfactor，转化生长因子NGFnervegrowthfactor,神经生长因子EGF

epidermalgrowthfactor,表皮生长因子2024/11/717第08章细胞增殖与分化促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用◆

生长因子的生物学效应2024/11/718第08章细胞增殖与分化HGF促进正常肝细胞的生长，抑制肝癌细胞增殖同一生长因子对不同细胞的作用有所不同一种细胞可受不同生长因子调节成纤维细胞可被EGF、胰岛素样生长因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)和多种FGF所调节,但不被HGF调节(取决于是否有相应受体）内皮素除了对内皮细胞的作用外，可能对脑、垂体的神经内分泌也有作用(取决于是否有相应受体）一种细胞因子可作用在不同细胞取决于细胞内信号通路2024/11/719第08章细胞增殖与分化神经生长因子家族(NGF)表皮生长因子家族(EGF)转化生长因子b家族(TGFb)胰岛素样生长因子家族(IGF)抑素◆

主要的肽类生长因子家族2024/11/720第08章细胞增殖与分化◆

生长因子受体（2）丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶受体

TGFI型受体和II型受体、骨形成蛋白受体（1）蛋白酪氨酸激酶受体

EGF受体、FGF受体、PDGF受体、HGF受体（Met）VEGF受体、胰岛素受体（3）与蛋白酪氨酸激酶(JAK)偶联的受体

多种白细胞介素

2024/11/721第08章细胞增殖与分化生长因子与疾病肿瘤炎症心血管疾病细胞异常增生性疾病2024/11/722第08章细胞增殖与分化生长因子在疾病治疗中的应用NGF用于外周神经损伤、视神经损伤、糖尿病患者的手足神经损伤、脑缺血性疾病、末梢周围神经炎、脑功能发育不全的治疗等（1）直接利用生长因子促进细胞增殖与分化EGF、PDGF、TGF、bFGF等用于创伤、烧伤、溃疡，VEGF通过促进血管形成治疗心脑血管疾病2024/11/723第08章细胞增殖与分化（2）在肿瘤诊断和治疗中的应用HGF抑制肝癌细胞

NGF可抑制神经源性肿瘤细胞的生长IGF2可以作为一个肝癌检测指标2024/11/724第08章细胞增殖与分化第二节 细胞分化的分子机制一、细胞分化的特点二、细胞分化的全能性和多能性三、成体细胞横向分化2024/11/725第08章细胞增殖与分化一、细胞分化的特点◆

接受一系列的信号分子调控◆

发育选择细胞分化（celldifferentiation）指胚胎细胞获得不同形态、结构和功能特征的过程2024/11/726第08章细胞增殖与分化二、细胞分化的全能性和多能性

◆全能性（totipotency）

能够分化形成生物个体内全部不同类型细胞的能力。受精卵及早期的胚胎细胞都具有全能性

◆多能性（pluripotency）

细胞分化为体内大多数细胞类型的能力2024/11/727第08章细胞增殖与分化

外部信号

如各种细胞因子内部决定因素

如各种转录因子

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全能性及多能性的维持2024/11/728第08章细胞增殖与分化三、成体细胞的横向分化指一种已经分化的细胞类型不可逆地转化为另外一种正常分化的细胞类型

2024/11/729第08章细胞增殖与分化第三节 细胞增殖与分化过程中的基因异常一、细胞周期调控障碍二、细胞分化异常与疾病2024/11/730第08章细胞增殖与分化一、细胞周期调控障碍

细胞周期是由许多正性和负性调节因子有序而