危重患者细菌感染的治疗策略

2024/11/71ICU患者发生医院感染的危险性比普通病房高出5~10倍耐药菌感染为主条件致病菌为主基础疾病多:糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年大多与医疗有关治疗困难、病死率高常见菌:葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科细菌、假单胞菌、不动杆菌、真菌造成医院内感染的流行危重患者感染的特征2024/11/72ICU感染发生率Vincent等调查欧洲1417个ICU的10038例患者，有44.8%的患者发生一种或几种感染，其中一半是在ICU中获得的我国一项研究中，纳入ICU患者637例，发生医院感染109例，发生率为17.11％VincentJL,etal.JAMA，1995，274(8):639-644.金保富等.现代预防学，2007，34(22):4379-4382.2024/11/73肺炎47%下呼吸道感染18%血流感染12%泌尿道感染18%其他5%Spenceretal.ClinMicrobiolInf,1997,3:S21.ICU中常见的医院感染2024/11/74ICU常见感染发生率在感染部位上，呼吸道感染（RTI）、泌尿道感染（UTI）在ICU中最为常见。VerwaestC，etal.ClinMicrobiloInfect，2000，6:294-302.肺炎下呼吸道感染泌尿系统感染血液病感染其他胃肠、伤口、皮肤等2024/11/75下呼吸道感染的特点及发生率下呼吸道感染是临床最常见的感染性疾病，主要包括CAP、HAP、AECOPD在美国，每年约有2~3百万人患CAP,其中约有50万人需住院治疗，4万5千人左右因此导致死亡，在主要致死病因中占第6位国际上多数报道HAP发生率0.5%~1.0%，在西方国家居医院感染的第2~4位；ICU内发生率15%~20%，其中接受机械通气患者高达18%~60%，病死率超过50%。我国HAP发生率1.3%~3.4%，是第一位的医院内感染(占29.5%)IntensiveCareMed.2003,29:1981-1988MicrobesandInfection.2005,2(7):292-301.

2024/11/76有研究显示，重症社区获得性肺炎病死率为45.0%，重症医院获得性肺炎病死率则高达58.5%PaganinF，EurRespirJ，2004，24(5)：779-785.RelloJ，Chest，2003，123(1)：174-180.易慧，谢灿茂.中华医院感染学杂志,2008;18(1):56-58.重症肺炎的病死率2024/11/77VAP的发生率VAP是机械通气常见并发症和致死原因全球发生率20%~71%，病死率21%~77%祝益民.实用儿科临床杂志，2000，15(1):51-52.2024/11/78金黄色葡萄球菌

30.1%铜绿假单胞菌 28.7%凝固酶阴性葡萄球菌

19.1%大肠杆菌 12.7%肠球菌属

11.7%不动杆菌属 9.3%克雷白菌属 8.1%链球菌属 7.1%EPIC:病原菌2024/11/79ICU感染常见致病菌一项研究对1061株ICU分离的致病菌进行了分析，分离出的ICU致病菌以革兰阴性杆菌为主，占70.3%，其次是真菌和革兰阳性球菌，分别占17.2%和12.3%蓝如柬等.ChinJNosocomiol,2002;1(12):284-285

2024/11/710212例下呼吸道感染，G-细菌比例最高，达69.9%石玉杰，《临床军医杂志》，2006年8月35卷4期下呼吸道感染病原菌分布2024/11/7113113例下呼吸道感染王学方，《中华实用医学杂志》，2007年1月7卷1期下呼吸道感染主要的革兰阴性病原菌2024/11/712MartinGS,ManninoDM,EatonS,MossMTheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000NEJM2003;348:1546在美国导致全身性感染的各种感染正在增加+300%+300%+600%2024/11/713

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.医院感染耐药变迁:革兰阳性球菌2024/11/7141SmithTLetal.NEnglJMed.1999;340:493-501.2MartoneWJ.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:539-545.3HiramatsuKetal.JAntimicrobChemother.1997;40:135-136.4CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.2002;51:565-567.1975199519901985198010090807060504030201019962000MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusVRE=vancomycin-resistantenterococciGISA=glycopeptide-intermediateSaureusVRSA=vancomycin-resistantSaureusMRSA1VRE2GISA3Year2002VRSA4耐药率(%)葡萄球菌耐药率变迁2024/11/715

ICUPatients

Non-ICUPatients医院感染耐药变迁:革兰阴性杆菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2024/11/716时间地区人群单位(医院、病房)暴露于抗菌药物的时间耐药性的影响因素2024/11/717导致耐药菌产生增加的因素病情加剧免疫缺陷患者增多社区耐药性控制感染的方法无效或效果不佳预防给药和经验用药增加单位区域在单位时间里抗菌药物的使用量增加患者病危,来不及进行无菌准备医护人员多而杂侵入性操作多转入时已有感染患者拥挤2024/11/718耐药菌产生增加(抗菌药物选择性压力):由于过多地使用抗菌药物,造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选耐药菌传播增加:通过医护人员尤其手的接触,细菌在患者间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播,以及随后通过宿主病人的转移,耐药菌在医院间甚至社区进行传播耐药菌感染增加的原因2024/11/719感染发生率:5%~10%发生率逐年上升每年210万例患者发生医院感染增加住院时间与住院率病死率↑:9万例患者直接死于医院感染耐药菌的传播每年经济损失:$45~57亿无法治疗的感染对生产力的损失医院感染的后果(美国)2024/11/720危重患者感染的治疗策略2024/11/721应用最广谱抗菌药物改善预后

(降低病死率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)随后(48~72小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比22RelloJ,PaivaJA,etal.Chest2001;120:955-970.降阶梯治疗(De-escalationTherapy)2024/11/722FDA=食品与药物管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,2007.

Source:1983-2002(Spellbergetal.2004),2003-2005(Bosso2005).抗菌药在减少，耐药性在增加161410864201983-1987121988-19921993-19971998-20022003-2005FDA批准的抗菌药物,1983-2005由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营，越来越少的抗菌新药投入市场新批准的抗菌药物2024/11/723细菌药物效应动力学毒性耐药性药物代谢动力学感染免疫力药物宿主正确药物+正确剂量+正确方案18McKinnon,Davis.EurJClinMicrobiolInfectDis2004;23:271–288.优化抗菌药物治疗：

正确选择药物还远远不够2024/11/724恰当治疗(Appropriate)1AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.目标：覆盖可能的病原菌提高患者的生存率起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)2024/11/725起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)27C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.Colony

Forming

Units

（cfu）：菌落形成单位起始恰当治疗延误(DIAT)属于不充分治疗不充分治疗(Inadequatetherapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriatetherapy，IT。定义为不能覆盖所有分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT。定义为在临床诊断VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS≥5已至少持续24小时)充分治疗：抗菌药物的抗菌谱覆盖所有临床分离菌在VAP发生时即刻根据抗菌药物敏感性进行治疗2024/11/72627.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗显著降低病死率1999~2003年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究显示p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)起始充分治疗(n=24)不恰当治疗(n=16)起始恰当治疗延误(n=36)不恰当治疗＋起始恰当治疗延误(n=52)29.2%75.0%63.5%58.3%与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接受充分治疗的患者病死率显著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)2024/11/727270.0011.09-1.181.13APACHEII评分（每增加1分）0.00441.8-5.73.2患有恶性肿瘤<0.0014.5-13.17.68IDAATP值95%CI校正后的OR变量院内病死率独立预后因素分析IDAAT组(n=33)院内病死率为69.7%，对照组(非IDAAT组，n=74)为28.4%(P<0.01)Logistic回归分析显示，IDAAT为院内病死率的独立预后因素之一

30IreguiM,WardS,etal.Chest2002;122:262-268.一项在美国ICU107例VAP患者中进行的前瞻性、观察性研究显示

延迟治疗是VAP患者病死率的独立预后因素2024/11/728PK/PD的研究目的大量研究显示：抗菌药物疗效与PK/PD有关PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程根据PK/PD理论制定给药方案提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生2024/11/729参数Cmax/MICAUC/MICT>MIC例如氨基糖苷类氟喹诺酮类阿奇霉素氟喹诺酮类Ketolides碳青霉烯类头孢菌素类大环内酯类青霉素类杀菌方式浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性治疗目标最大暴露量最大暴露量最大暴露时间23Drusano,Craig.JChemother1997;9:38–44.24Drusano,etal.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl.2):S27–S41.25Vesga,etal.37thICAAC(1997).药代动力学参数对疗效的影响2024/11/730时间（h）%T>MIC的公式2024/11/7313“D”原则Drug1.PD优异的抗菌活性

(MIC90值低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每天的用药次数4.增加每次的使用剂量Duration5.延长每次用药的持续时间使TimeaboveMIC最大化的方法当T>MIC<40%时，可使用什么方法到达40％以上，即有效！32增加给药剂量药物浓度MIC0.1101001000101224204816时间（小时）单倍剂量(g)2倍剂量(g)β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度大幅度提高，但%T＞MIC增加有限2024/11/733增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法2024/11/734DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.MIC024680.11.010.0100.0浓度

(mg/L)时间(小时)迅速输注(30min)延长输注(3h)MICMICMIC延长输注时间增加了药物的%T>MIC2024/11/735增加持续输注时间连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注浓度MIC连续输注单次剂量对

-内酰胺药物提高疗效并限制耐药的策略2024/11/736SEPSIS的抗菌治疗策略2024/11/737Bacteremia(fungemia)菌血症Systemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)全身炎症反应综合征Sepsis全身性感染Severesepsis

严重脓毒症Septicshock感染性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)多器官功能障碍综合征SepsisSyndrome2024/11/738Progressionofdisease2024/11/739病死率2024/11/740Without%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.

31%25%01020304050607031%25%-6%

HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%

AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%

WithEarlygoal47%30%-17%

RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73对于Sepsis

合理应用抗菌药物尤为重要2024/11/7410–30′休克出现到第一次抗菌药物应用的时间（h）100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>362024/11/742DellingerRP，CarletJM，MasurH，etal.SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.CritCareMed，2004，32(3)∶858-873.2024/11/743DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.IntensiveCareMed.2008，34:17-60.2024/11/744抗菌药物治疗前应首先进行及时正确的微生物培养为确定感染源和病原体至少要获得两份血培养,其中至少一份经外周静脉抽取,另一份经血管内每个留置导管抽取,除非导管是在近期(＜48h)留置的必要时应迅速采用诊断性检查(CT、彩超等)1CDellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.病原学诊断2024/11/745在认识到发生感染性休克(1B)和尚无休克的严重全身性感染(1D)的最初1h内，应该尽可能早地静脉输注抗菌药物。在应用抗菌药物前应该进行适当的培养,但不能因此而延误抗菌药物的应用(1D)重锤猛击的经验性治疗,良好的组织穿透性(1B)每日再评估(1C)对已经或可能由假单孢菌感染引起者应该联合应用抗菌药物(2D)DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.抗菌药物的应用2024/11/746伴有中性粒细胞减少者应经验性联合应用抗菌药物(2D)经验性应用抗菌药物的时间不宜超过3~5d,根据微生物培养结果和临床反应评估疗效,改为目标性治疗(2D)疗程7~10d;临床反应较慢、感染灶无法引流或免疫缺陷者可能需要延长疗程(1D)如证实是