第十九章 肝胆生化课件

(hepatobiliarybiochemistry)第十九章肝胆生化2024/11/61第十九章肝胆生化

教学内容肝脏结构与功能的关系肝脏在物质代谢中的特殊作用胆汁酸代谢胆色素代谢生物转化作用肝脏的排泄功能肝功能检查的意义2024/11/62第十九章肝胆生化第一节肝脏结构与功能的关系2024/11/63第十九章肝胆生化一、肝脏在形态结构方面的特点1.有两条输入通路(肝动脉和门静脉)肝内含有丰富的肝血窦(物质交换的场所)3.有两条输出通路4.肝细胞内有丰富的亚微结构肝静脉~体循环胆小管へ胆管~肠道2024/11/64第十九章肝胆生化二、化学组成特点*

蛋白质含量高*含多种特殊酶系：

——尿素合成酶系

——酮体合成酶系

——糖异生酶系

——血浆蛋白合成酶系

——胺类氧化酶系等2024/11/65第十九章肝胆生化

第二节

肝脏在物质代谢中的特殊作用2024/11/66第十九章肝胆生化调节血糖含量蛋白质代谢脂类代谢维生素代谢激素代谢糖原的合成糖原的分解糖异生合成蛋白质分解氨基酸合成尿素脂类的消化吸收脂肪酸改造酮体合成胆固醇代谢磷脂、脂蛋白合成脂溶性维生素吸收储存维生素维生素的转化激素的灭活排泄

肝在物质代谢

中的作用2024/11/67第十九章肝胆生化

一、在糖代谢中作用

进食后:

G肝糖原不进食或空腹:肝糖原G

饥饿时:非糖物质G合成分解糖异生维持血糖浓度相对恒定2024/11/68第十九章肝胆生化

二、在脂类代谢中的作用⒈促进脂类的消化吸收⒉肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所约80%胆固醇胆盐

FA乙酰CoA

加工、改造酮体2024/11/69第十九章肝胆生化

是磷脂和脂蛋白的合成场所

VLDL转运内源性脂肪各种原料磷脂

HDL转运胆固醇(肝外肝内)

肝脏是胆固醇代谢的主要器官

乙酰CoA胆固醇

（65%）

胆盐2024/11/610第十九章肝胆生化三、在蛋白质代谢中的作用⒈肝脏是合成蛋白质的重要器官（1）肝内蛋白合成量大(占40%)（2）肝内蛋白更新快<半衰期（T/2）≈10天>（3）肝内可以合成多种血浆蛋白

2024/11/611第十九章肝胆生化各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能

-球蛋白只能在肝外、浆细胞内合成包括多种免疫球蛋白清蛋白只在肝内合成维持血浆胶体渗透压

1、

2球蛋白主要在肝内合成参与形成脂蛋白

球蛋白大部分在肝内合成参与形成脂蛋白纤维蛋白原只在肝内合成与凝血有关凝血酶原只在肝内合成与凝血有关组成合成场所主要生理功能2024/11/612第十九章肝胆生化正常人：血浆中

清蛋白量（A）35--55g/L球蛋白量（G）20--30g/L

A/G比值：

1.5--2.52024/11/613第十九章肝胆生化严重肝病、慢肝、肝硬化患者：

清蛋白合成↓↓（<25g/L以下）

-球蛋白合成↑↑临床意义:

A/G比值测定,帮助诊断慢肝、肝硬化

A/G＜1（A/G比值倒置）2024/11/614第十九章肝胆生化慢肝、肝硬化患者或长期营养不良：清蛋白合成量↓↓血浆胶渗压↓组织间液回流障碍过多水液潴留在组织间水肿、腹水；严重肝病：凝血因子合成↓↓凝血障碍鼻衄、齿龈出血、皮下出血等。临床诊断:凝血时间延长。

2024/11/615第十九章肝胆生化2.是氨基酸分解的主要场所1)约80%氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解2)肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化3.合成尿素，以解氨毒

约有85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒。2024/11/616第十九章肝胆生化四、在维生素代谢中的作用⒈协助脂溶性维生素的吸收

分泌胆汁（含胆盐）→促进Vit.K吸收⒉肝脏储存多种维生素

Vit.A、E、K和VitB12⒊参与多种维生素代谢转变为辅酶Vit.B2、PP、B1、泛酸、B6→→→FAD、NAD+、NADP+、TPP、HSCoA、磷酸吡哆醛

-胡萝卜素→Vit.A；参与Vit.D的羟化等。2024/11/617第十九章肝胆生化五、肝脏在激素代谢中的作用激素发挥作用后大多在肝内代谢转化、灭活随胆汁分泌，排出体外。肝病时（慢肝、肝硬化）：

醛固酮、抗利尿激素在肝内灭活↓使醛固酮、抗利尿激素在血中过多积聚加强肾对Na+和水的重吸收引起水、盐在体内过多滞留

水肿、腹水。2024/11/618第十九章肝胆生化雌激素灭活↓出现“蜘蛛痣”或“肝掌”。

蜘蛛痣

肝掌2024/11/619第十九章肝胆生化

第三节

胆汁酸代谢2024/11/620第十九章肝胆生化一、胆汁（bile）肝细胞分泌胆囊浓缩十二指肠

肝胆汁黄褐色胆囊胆汁暗褐色消化液

→促进脂类的消化吸收排泄液

→促进脂溶性废物的排出

胆汁作用胆汁主要成分：胆汁酸盐（简称胆盐）2024/11/621第十九章肝胆生化二、胆汁酸(bileacid)的主要种类初级胆汁酸（肝内生成）

次级胆汁酸（小肠内生成）游离胆汁酸结合胆汁酸胆酸甘氨胆酸、牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸、牛磺石胆酸2024/11/622第十九章肝胆生化三、胆汁酸的代谢与功能初级胆汁酸的生成胆固醇7α-羟化酶※7α-羟胆固醇胆酸、鹅脱氧胆酸反馈抑制甘氨酸、牛磺酸甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸

消胆胺甲状腺激素

（+）排泄←与胆汁酸形成复合物2024/11/623第十九章肝胆生化

初级结合胆汁酸水解胆酸鹅脱氧胆酸7-脱羟基脱氧胆酸石胆酸

次级胆汁酸的生成2024/11/624第十九章肝胆生化

胆汁酸的肠肝循环2024/11/625第十九章肝胆生化使有限的胆汁酸（3~5g）反复利用（循环6~12次/天），满足脂类物质的消化吸收所需。

胆汁酸肠肝循环的生理意义2024/11/626第十九章肝胆生化

促进脂类消化、吸收（激活剂、乳化剂、形成混合微团）

避免胆固醇析出而形成结石

胆汁酸的生理作用2024/11/627第十九章肝胆生化胆汁（bile）肝细胞分泌胆囊浓缩十二指肠

肝胆汁黄褐色胆囊胆汁暗褐色消化液

→促进脂类的消化吸收排泄液

→促进脂溶性废物的排出

胆汁作用组成：水、胆汁酸、胆固醇、胆红素、磷脂、脂肪酸、无机盐、蛋白质等2024/11/628第十九章肝胆生化第四节胆色素代谢

胆色素:

包括：胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。来源：

约70％由衰老红细胞释放的血红蛋白（Hb）分解。

其余来自：肌红蛋白、细胞色素（Cyt）、过氧化物酶、过氧化氢酶等。

2024/11/629第十九章肝胆生化

一、胆色素的正常代谢（一）胆红素的生成衰老红细胞单核吞噬细胞2024/11/630第十九章肝胆生化

血红素胆绿素

胆红素部位：（肝、脾、骨髓）单核吞噬细胞系统2024/11/631第十九章肝胆生化胆红素的结构分子内形成氢键表现出疏水亲脂性自由透过细胞膜（有毒性）疏水基团位于分子表面2024/11/632第十九章肝胆生化（二）胆红素的转运血中运输形式：胆红素＋清蛋白↔

胆红素－清蛋白

有机阴离子药物（磺胺药、水杨酸等）

特点：增加溶解度，便于运输；暂时限制胆红素透过细胞膜而产生毒性。

(游离胆红素/血游离胆红素/未结合胆红素)竞争性结合性质：

脂溶性，有毒性。（新生儿易导致核黄疸）2024/11/633第十九章肝胆生化（三）胆红素在肝细胞内的代谢包括：摄取、结合和排泄三个连续的过程.摄取：血中胆红素－清蛋白胆红素被肝细胞单独摄取胆红素继续被Y－蛋白（或Z-蛋白）结合、转运。(Y-蛋白的结合，可促进肝细胞对胆红素的摄取，防止胆红素返溢入血)（一些脂溶性强的物质，如T3/T4、BSP等可竞争性结合Y-蛋白，影响肝对胆红素的摄取）2024/11/634第十九章肝胆生化1）肝功能发育不全，Y蛋白含量低；2）葡糖醛酸基转移酶活性较低；3）红细胞破坏相对较多；4）肝对胆红素处理能力很弱，使血中未结合胆红素增多；

新生儿与高胆红素血症

新生儿处理胆红素的能力，一般在出身七周后才逐渐接近成年人水平。

新生儿易产生生理性非溶血性黄疸。临床可用苯巴比妥诱导Y-蛋白的产生，同时用25%清蛋白配合治疗。2024/11/635第十九章肝胆生化新生儿高胆红素血症要慎用有机阴离子药物用蓝光照射分解未结合胆红素2024/11/636第十九章肝胆生化结合：胆红素－Y蛋白肝：光面内质网

UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDPGT）2UDPGA2UDPY-蛋白双葡萄糖醛酸胆红素酯（结合胆红素，肝胆红素）2024/11/637第十九章肝胆生化未结合胆红素结合胆红素（脂溶性，有毒性）（水溶性，无毒性）极性增加，易随胆汁排出不易透过生物膜，降低毒性2024/11/638第十九章肝胆生化排泄：结合胆红素

随胆汁分泌→经胆管排入肠道

极少量结合胆红素返溢入血

(正常人血中结合胆红素:<0.2mg/dl

；尿液中检测不出)血中胆红素经肝细胞摄取、结合和排泄处理后，（极大部分）

(正常人血中未结合胆红素：<0.8mg/dl。)2024/11/639第十九章肝胆生化大部分

排入肠道的结合胆红素肠菌水解、还原胆素原

粪

胆素（黄褐色）大部分随粪便排出

入肝小部分经门静脉血液少量肾尿胆素

（四）胆红素在肝外（肠道中）的代谢肠肝循环GA

重吸收入肝2024/11/640第十九章肝胆生化血红蛋白血红素胆绿素胆红素单核-吞噬细胞胆红素-清蛋白复合物血液

胆色素正常代谢粪胆素←胆素原←胆红素

GA肠道O2UDPGAUDP胆红素胆红素-Y蛋白葡萄糖醛酸胆红素酯肝细胞肾胆素原尿胆素O22024/11/641第十九章肝胆生化

二、血清胆红素与黄疸2024/11/642第十九章肝胆生化

有两种胆红素

结合胆红素：其分子中2个丙酸基和2个GA结合，

不再形成分子内氢键；未结合胆红素:其分子结构中有2个游离丙酸基，易形成分子内氢键。

（一）

血清胆红素种类与性质

总量：

1.0mg/dl

（

17.1

m/L）

未结合胆红素

结合胆红素

2024/11/643第十九章肝胆生化

未结合胆红素+乙醇/尿素间接（反应）胆红素

正常人：

0.8mg/dl，（间接反应弱阳性）结合胆红素直接(反应)胆红素正常人：

0.2mg/dl，（直接反应阴性）

重氮试剂重氮试剂

两类胆红素与重氮试剂反应的性质

＋重氮试剂＋重氮试剂2024/11/644第十九章肝胆生化经肝脏处理后的胆红素名称：结合胆红素肝胆红素直接胆红素conjugatedbilirubindirectbilirubin未结合胆红素血胆红素游离胆红素间接胆红素未经肝脏处理的胆红素名称:unconjugatedbilirubinhemobilirubinindirectbilirubinhepaticbilirubin2024/11/645第十九章肝胆生化项目未结合胆红素

结合胆红素常见的其它名称间接胆红素

直接胆红素

血胆红素

肝胆红素是否与GA结合未结合

结合与重氮试剂反应间接反应

直接反应在水中的溶解度小

大透过细胞膜的能力大

小能否经肾随尿排出

不能

能两类胆红素的比较2024/11/646第十九章肝胆生化

血清胆红素浓度

2.0mg/dl时，肉眼明显看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为黄疸；

血清胆红素1.0mg/dl，但2.0mg/dl，此时肉眼尚不能看出组织被黄染，称为隐性黄疸。

临床常根据引起黄疸的主要起因和特征，分为三类：1）溶血性黄疸；2）肝细胞性黄疸；3）阻塞性黄疸(二)黄疸类型与胆色素变化特征2024/11/647第十九章肝胆生化

未结合胆红素

胆素原

结合胆红素葡糖醛酸胆红素

胆素原葡糖醛酸胆素

胆素原尿胆素原

尿胆素1.溶血性黄疸（肝前性黄疸）

红细胞大量破坏

胆红素2024/11/648第十九章肝胆生化（1）主要起因

红细胞大量破坏（误输异型血、蚕豆病、恶性疟疾等）（2）主要特征

未结合胆红素

间接反应强阳性

结合胆红素不变直接反应阴性

尿胆素原和尿胆素显著增加

尿液

尿胆红素试验呈阴性反应

粪便：：粪胆素原和粪胆素均增加

粪便颜色加深溶血性黄疸主要起因与特征血液2024/11/649第十九章肝胆生化

未结合胆红素

结合胆红素

结合胆红素

葡糖醛酸尿胆红素

2.阻塞性黄疸（肝后性黄疸）

红细胞破坏

胆红素2024/11/650第十九章肝胆生化（1）主要起因

胆道阻塞（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管）（2）主要特征

结合胆红素

直接反应强阳性

血液未结合胆红素不变间接反应弱阳性

尿胆素原和尿胆素均减少

尿液

尿中有胆红素（阳性反应）

粪便：粪胆素原和粪胆素均减少

粪便颜色变浅阻塞性黄疸主要起因和特征2024/11/651第十九章肝胆生化

未结合胆红素结合胆红素胆素原

结合胆红素

葡糖醛酸胆红素胆素原葡糖醛酸胆素

胆素原尿胆红素尿胆素原()3.肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）

红细胞破坏

胆红素2024/11/652第十九章肝胆生化（1）主要起因

肝细胞病变（肝炎、肝肿瘤、毒物或药物损伤肝细胞等）（2）主要特征未结合胆红素

间接反应

血液结合胆红素

直接反应

肝病早期：尿胆素原和尿胆素一般增加

尿液

尿中有胆红素（阳性反应）粪便：粪胆素原和粪胆素均减少粪便颜色变浅肝细胞性黄疸主要起因和特征双阳性2024/11/653第十九章肝胆生化

三类黄疸的胆色素变化的比较类型血液尿液粪便颜色未结合胆红素结合胆红素胆素原胆红素正常溶血性黄疸阻塞性黄疸肝细胞性黄疸有无或极微增加不变或微增不变或微增增加增加增加少量无显著增加无减少或无有不定有黄色加深变浅或陶土色变浅2024/11/654第十九章肝胆生化第五节肝脏的生物转化作用

（biotransformation）2024/11/655第十九章肝胆生化一、生物转化的概念非营养物质易排出化学转化第一相反应第二相反应（极性改变）内源性外源性2024/11/656第十九章肝胆生化二、生物转化的主要反应类型第一相反应——氧化、还原和水解反应第二相反应——结合反应(药物分子本身发生初步变化)（药物分子与一些特殊物质结合）2024/11/657第十九章肝胆生化

加单氧酶系(一)氧化反应

单胺氧化酶系

脱氢酶系（1）加单氧酶系*（肝细胞微粒体）

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O

Cyt.p.450/Cyt.b5（羟化酶/药酶）2024/11/658第十九章肝胆生化（2）单胺氧化酶系

(肝细胞线粒体)

RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2（3）脱氢酶系*

(肝细胞胞液、微粒体)

（醇脱氢酶、醛脱氢酶）

CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH（腐败产物）

（白酒）yj2024/11/659第十九章肝胆生化（二）还原反应

(肝细胞微粒体)

2024/11/660第十九章肝胆生化（三）水解反应

(肝细胞微粒体、胞液)2024/11/661第十九章肝胆生化（四）结合反应（

第二相反应

）

结合反应的基团（主要）活性供体形式

葡糖醛酸（GA）UDPGA硫酸PAPS乙酰基乙酰CoA甘氨酸Gly甲基SAM谷胱甘肽GSH2024/11/662第十九章肝胆生化最普遍、最重要的结合反应——与GA结合

GA来源丰富原因有二

肝内含有丰富的葡糖醛酸转移酶2024/11/663第十九章肝胆生化

CH3-COOH三、生物转化的特点

(一)反应的连续性与多样性

OHUDPGA/GlyUDP

UDPGA/GlyUDP多种结合产物多种结合产物乙酰水杨酸（阿斯匹林）水解羟化结合结合2024/11/664第十九章肝胆生化

黄曲霉素B1

2,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）

黄曲霉素B1醇

解毒产物

UDPGA

PAPS（活化）（解毒）

（二）解毒与致毒两重性

2024/11/665第十九章肝胆生化四.影响生物转化的因素

生物转化作用常受体内外多种因素的影响

年龄：(新生儿、老年人对药物敏感性相对较强)

性别：（女性、男性有个体差异）

疾病：（肝病→影响多种药物代谢酶活性）

诱导物：（苯巴比妥类药物→诱导合成加单氧酶、

UDPGA转移酶、Y-蛋白等）

抑制物：

(SKF-525A

肝微粒体药物代谢酶活性)

2024/11/666第十九章肝胆生化第六节肝脏的排泄功能

肝脏可以通过分泌胆汁