百草枯临床研究

百草枯中毒临床救治研究课题汇报山东省立医院职业病科2009-06-26济南百草枯中毒临床救治研究课题病例入选标准入选标准（达下列条件之一者）选择摄入百草枯的量达到20mg/kg以上，或相当于口服量达20%的百草枯原液6ml以上。尿百草枯半定量检测达5ug/ml以上（6-24h 间的尿）。临床表现有：口咽及上腹部疼痛或出现溃疡、糜烂、出血。并于1-4天内出现肝肾损害症状，1-2周内出现胸闷、咳嗽等症状者。实验室检查：血象、CRP升高、肝肾功异常、胸片有肺间质病变。百草枯中毒临床救治研究课题病例入选标准剔除标准（达下列条件之一者）

1、轻型患者摄入百草枯的量达到20mg/kg以下，或相当于口服量达20%的百草枯原液6ml以下。

2、尿百草枯半定量检测达5ug/ml以下或100ug/ml以上（6-24h间的尿）。

3、无临床表现或仅有口咽部疼痛、恶心、呕吐、上腹部疼痛等症状者。

4、血象、CRP不升高，肝肾功正常，胸片无明显改变者。

5、爆发型患者：口服百草枯原液量达50ml以上并于数小时或数日内出现烦躁不安、谵妄、幻觉等精神症状及多脏器功能衰竭者。课题组制订

2009年5月1日百草枯中毒临床救治研究课题病例入选标准注：入选标准在必要时应综合判断，如口服百草枯的量已达50ml，但尿检达不到100ug/ml也应入选，即口服量应服从吸收量。反之亦然。百草枯中毒临床研究病例分组病例编号:12345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940

随机数字:46423205311777985249798307004213971645204471967753670279573411520704019261734226归组:BBBAAAABBAAAABBAABABBABAAABAABABABABAABBA组（奇数，标准对照）:45671011121617192224252628293133353738B组（偶数，实验治疗）:123891314151820212327303234363940随机数字表：≤医用统计方法≥表33-1，金丕焕主编，上海医科大学出版社，1993年2月第1版百草枯中毒临床研究治疗方案一、标准对照组：(一)药物治疗：1、15%漂白土400毫升，20%甘露醇250毫升PO,Q6h*3天；2、vitE0.1tid;富露施0.6tid；心得安10mgtid(窦缓者慎用)；vitB1im.qd;3、NS20ml+沐舒坦45mgIVBid;4、NS250ml+米乐松160mg.ivdripbid；NS100ml+韦迪40mg.ivdripqd~bid;5、液体250ml+阿拓莫兰2.4ivdripqd；6、液体500ml+vitC4.0+654-210mg+欣唯2支ivdripqd(二)血液净化疗法1、血液灌流qd~bid或血浆置换、血液透析、血液滤过。百草枯中毒临床研究治疗方案二、实验治疗组：（一）药物治疗：除标准对照组所用药物外，加用：1、NS100ml+阿沙吉尔1.0ivdripbid；2、益赛普25mg.ih.每周2次。3、NS20ml+乌司他丁10万U.IVQ8h；（二）血液净化疗法同标准对照组。百草枯中毒临床研究实验室检测要求一、TNFα+IL6；CRP；肝功+生化+心肌酶谱；血常规1.入院时、3天、1周、2周、3周各一次。2.TNFα+IL6抽血要求：抽静脉血7ml放入试管中,半小时后离心，取血清3ml放入EP管，-20℃编号保存备测。3.

肝功+生化+心肌酶谱；血常规抽血要求同其他住院病人，结果归于病历。百草枯中毒临床研究实验室检测要求二、血百草枯浓度检测：1.入院时一次，以后每天一次，共7次；可作为HP前浓度。2.HP后一次；3.抽静脉血5ml放入试管中,半小时后离心，取血清3ml放入EP管，-20℃编号保存备测。百草枯中毒临床研究实验室检测要求三、尿百草枯浓度检测1.入院时一次，以后每天一次，共7次；可作为HP前浓度。2.HP后一次；3.化验结果归于病历。百草枯中毒临床研究实验室检测要求四、胸部X线检查、肺功能测定。胸部CR片：入院三天内、一周、两周、三周：三周后行肺功能检查及肺部超薄CT检查。如病人血氧饱和度低于90%时，行血气分析检查。百草枯中毒临床研究药物选择关于糖皮质激素治疗目前多数研究显示,激素对多数重症ARDS治疗是必要的,但早期大剂量激素短时间冲击治疗无益于ARDS预后。经综合治疗1周无效,炎症反应持续、或激素水平下降,均应该给予适当激素治疗,并应维持较长时间。根据循证医学研究结果,糖皮质激素治疗ALI/ARDS的推荐意见,见表1。关于糖皮质激素治疗表1糖皮质激素治疗ALI/ARDS的推荐意见ALI/ARDS的治疗评价指标推荐最高证据水平等级早期ARDS用大剂量甲基泼尼松龙降低病死率不ⅡC

降低肺损伤严重性不ⅡC对脓毒症、感染性休克或ARDS患者行小剂量糖皮质激素治疗降低病死率是ⅠB

减少血管活性药物应用是ⅠB由脂肪栓塞致ARDS危险患者应用大剂量甲基泼尼松龙降低ARDS发生率是ⅡC卡氏肺孢子虫肺炎患者应用大剂量甲基泼尼松龙降低病死率是ⅡC

降低肺损伤严重性是ⅡCARDS亚急性期应用大剂量甲基泼尼松龙降低病死率是ⅡC注:证据水平:Ⅰ为大样本随机临床研究,Ⅱ为小样本随机临床研究;推荐治疗的等级划分系统(根据证据水平):A为≥2个Ⅰ级水平的研究,B为1个Ⅰ级水平的研究,C为只有Ⅱ级水平的研究。关于糖皮质激素治疗ARDS中晚期小剂量激素治疗效果:近年来的研究表明,延长激素的补充性治疗ARDS是有益的,可以改善肺功能,降低肺纤维化程度。常规给药方法:诊断第1d～14d予甲泼尼龙2mg/kg,第15d～21d予甲泼尼龙1mg/kg,第22d～28d予甲泼尼龙0.5mg/kg,分4次给药。从一项针对24例难治性ARDS患者激素治疗的研究中可以看到,延长激素治疗有助于改善肺损伤、减轻多器官障碍综合征(MODS)程度,降低ARDS病死率。16例给予甲泼尼龙2mg.kg-1.d,连续32d(激素组),8例给予安慰剂治疗(非激素组)。ICU相关病死率分别为0/16,5/8(P<0.002);2组院内感染发生率无差别,激素组血清及BALF中TNF-α、IL-1β、IL-6、sICAM-1水平明显低于非激素组关于糖皮质激素治疗综上所述,曹照龙等总结为以下倾向性意见:(1)在脓毒症、感染性休克或ARDS早期,不推荐应用大剂量短时间糖皮质激素治疗,但可应用小剂量、1周以内的补充方法;(2)在ARDS中晚期,推荐应用中等量的糖皮质激素治疗,如初始有效,即应用较长时间,若无明显效果,则停用。N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸(NAC)NAC是左旋半胱氨酸的天然衍生物,分子内含有活跃的巯基(-SH),具有很强的抗氧化作用和粘痰溶解作用。近年来,一些临床研究中也证实了NAC对肺损伤的保护作用。Ortolani

等研究表明,ARDS患者早期(24h内)静脉给NAC后6天,测得呼出气中乙烷和MAD浓度明显降低。Bernard等研究表明,肺损伤患者给予NAC后可明显提高氧合能力,减少机械通气的支持。但也有研究表明NAC并不能起到保护肺损伤的作用。中国急救复苏与灾害医学杂志2008年5月第3卷第5期

大剂量盐酸氨溴索治疗急性百草枯中毒肺损伤的临床观察

高渝峰1廖晓星2李玉杰2阮惠芬3

【摘要】目的观察大剂量盐酸氨溴索治疗急性百草枯中毒(PQ)肺损伤的疗效。方法将41例急性百草枯中毒肺损伤患者分为治疗组（21例）和对照组（20例），对照组给予大剂量甲泼尼龙、抗氧化以及血液净化等治疗，使用呼吸机通气；治疗组在对照组治疗基础上加用盐酸氨溴索注射液20mg·kg-1·d-1静脉滴注q12h，3~5d；观察两组动脉血气、呼吸参数，X线胸片变化（第1、3、5天），发生多脏器功能障碍综合征(MODS)（≥3个脏器）及多器官衰竭(MOF)病例，病死率与死亡病例存活时间。结果治疗后两组氧分压、氧合指数以及自主呼吸频率与潮气量、呼气末正压、X线胸片改变等均有改善（P<0.01），治疗组的改善与对照组比较改善更为显著（P<0.05）。两组间MODS(≥3)与MOF、病死率与死亡病例存活时间差异无统计学意义（均P>0.05）。结论大剂量盐酸氨溴索注射液虽未能逆转患者的整个病程，但可以显著改善动脉血气、呼吸参数，对急性PQ中毒肺损伤有积极的治疗作用。syndrome(ARDS)氨溴索有实验显示，大剂量氨溴索有促进PS合成，减轻PQ所致大鼠ALI的作用；并且大剂量氨溴索能够清除体内的氧自由基，增强机体抗氧化能力，抑制过氧化物产生，使氧自由基酶性清除系统免遭破坏，对ALI与ARDS引起的细胞损伤具有保护作用；同时，作为具有多种生物学效应的黏液溶解剂氨溴索，还可通过抑制体内细胞因子及花生四烯酸代谢物的生成，减弱炎症反应，抑制巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞向肺组织内流和聚集，抑制促炎因子，减轻肺部炎症

；具有降低气道阻力和高反应性的作用，能有效地阻止或减缓PQ中毒患者的肺损伤。山莨菪碱(654-2)的应用在ALI的发病过程中起作用:①654-2可以解除小血管的痉挛,降低肺微血管阻力及毛细血管通透性,改善V/Q比值,减轻微循环障碍引起的肺损伤;②654-2具有细胞保护作用,主要通过阻断钙离子内流,抑制细胞膜的脂质过氧化,阻止花生四烯酸从细胞膜脱落、代谢,生成多种活性物质,减少或清除氧自由基的毒性介质作用保护溶酶体膜,减少酶及炎症介质对组织和细胞的损害。山莨菪碱(654-2)的应用654-2具有糖皮质激素样抗炎作用,间接抑制NF-κB

活性抑制多种促炎蛋白的基因表达进而发挥抗炎作用。SARS期间曾报道,联合应用糖皮质激素及654-2可降低病死率血液净化疗法Donald等提到,越快速地清除体内PQ,病人的存活概率越大，体外的血液透析显示,当PQ的血清药物浓度为1～2ppm

时,毒理学相量不能从体内清除,然而当浓度为20ppm

时,血液透析被证明有效。血液灌流总的来说对清除PQ是有效的。在血清药物浓度为1～2ppm

时,血液灌流的清除率是血液透析的5～7倍,当浓度低于1ppm

时,血液透析的清除率几乎为零,而血液灌流能使血清中药物浓度很快降为零血液净化疗法有报道给猪灌服PQ70mg/kg后,2h开始血液灌流,连续灌注2h能排除毒物的5.1%,最终实验动物均死亡;如果将灌注时间延长至6h,则75%的动物存活。刘生观察血液灌流治疗PQ中毒16例的疗效,发现血液灌流能明显提高病人生存率,血液灌流治疗组16例存活12例;对照组13例均死于PQ中毒。血液净化疗法Donald等通过整理以往的资料,发现炭血灌注疗法在中毒早期应用效果明显,能有效提高病人存活率;但10h以上、24h以内使用炭血灌注疗法治疗,该组病人总的存活率与对照组差异无统计学意义,提示炭血灌注疗法的适应证和时间窗。现阶段尚没有临床试验表明延长和反复使用血液滤过疗法对中毒患者有利。国内有人报道血液灌流联合血液透析效果更好,不仅能清除血浆中毒物,防止对重要脏器的损伤,还有效地防治了多脏器功能衰竭,降低了死亡率中国血液净化2006年6月第5卷第6期【摘要】目的通过对百草枯中毒（PQ）后血液灌流(HP)治疗前后的临床观察和实验检查分析,评价其在改善PQ中毒后肺损伤的临床应用价值。方法回顾性分析了山东省惠民县人民医院肾内科49例PQ中毒患者，其中27例实施HP(治疗组)，22例未实施HP(对照组)，通过检测患者的动脉氧分压(PaO2),血氧饱和度(SaO2),二氧化碳分压(PaCO2),肺流量(VC),用力肺活量(FVC),1秒量(FEV1)及肺部影像学改变，比较两组ARDS及MODS发生率综合估价肺损伤的情况。结果在HP组，低氧血症、I型呼吸衰竭发生率明显低于对照组(分别为P＜0.05和P＜0.01)；影像学表现明显减轻；限制性通气障碍发生率明显降低。入院时即出现MODS伴(或不伴)ARDS者病情进展迅速，预后不良。结论尽早实施血液灌流不仅能减轻对肺组织的损伤，还能够促进肺泡或肺间质渗出液的吸收，减少肺纤维化的形成。百草枯中毒临床研究药物选择乌司他丁对兔百草枯中毒急性肺损伤的保护作用作者：卜志勇,郑玲,胡俊华,杨祖清,付守芝*

作者单位：郧阳医学院附属人民医院急诊科，湖北十堰【摘要】

目的:探讨乌司他丁对兔百草枯中毒急性肺损伤（ALI）的保护作用及其机制。方法:新西兰白兔30只，随机分为对照组，百草枯组和乌司他丁组。百草枯组和乌司他丁组腹腔内注射百草枯，对照组注射等体积无菌生理盐水，乌司他丁组同时给与乌司他丁治疗。3d后测支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症细胞和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）活性和肺叶湿/干重比。结果:百草枯组和乌司他丁组支气管肺泡灌洗液中总细胞数、中性粒细胞数、巨噬细胞数、BALFNE和肺叶湿/干重比均较对照组增高(P＜0.05)，乌司他丁组各指标明显低于百草枯组(P＜0.05)。结论:蛋白酶抑制剂乌司他丁对兔百草枯中毒急性肺损伤有保护作用。InternalMedicine

of

China,Aug.2007,Vol.2,No.4乌司他丁治疗急性肺损伤的疗效观察秦小雯(广西玉林市第二人民医院呼吸内科,537000)[摘要]目的探讨乌司他丁对急性肺损伤(ALI)的疗效。方法对照组30例予以常规治疗,治疗组30例在常规治疗基础上加用乌司他丁。对比两组治疗有效率及治疗前后血气分析变化。结果治疗组治疗有效率达83%,与对照组43%相比差异有统计学意义(P<0.01);治疗组PaO2›氧合指数高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。结论乌司他丁早期应用有助于改善ALI患者的呼吸功能及预后。乌司他丁乌司他丁(Ulinastatin)是一种典型的Kuniz型蛋白酶抑制剂，有很广的抑酶谱，能够同时竞争性或非竞争性抑制多种水解酶活性及炎性介质的释放[6]。蛋白酶抑制剂是一类中等分子大小的蛋白质，分子量大约在20000道尔顿；其中特异性针对胰蛋白酶的被称为Kunitz氏胰蛋白酶抑制因子(Ku．nitz，1945)，而分子量在6000～10000道尔顿之间、既能在独立结合位点抑制胰蛋白酶又能抑制糜蛋白酶的抑制因子，称为Bowman-Birk胰蛋白酶抑制因子(Bowman，1944；Birk，1961)。

[8]蔡军,李定纲.乌司他丁的药理学研究与临床应用[J].中华临床医药杂志,2003,12（4）:106-107.乌司他丁不仅能明显抑制NE而且能间接抑制其他炎性介质的产生，如C3a和白细胞介素6（IL6）等[9-10]。[9]ItoK,Mizutani

A,Kira

S,et

al.EffectofUlinastatin,ahumanurinarytrypsin

inhibitor,ontheoleicacid-inducedacutelunginjuryinratsviatheinhibitionofactivatedleukocytes[J].Injury,2005,36(3):387-394.[10]BingyangJ,Jinping

L,Mingzheng

L,et

al.Effectsofurinaryproteaseinhibitoroninflammatoryresponseduringonpumpcoronaryrevascularisation:effectofulinastatinoninflammatoryresponse[J].J

Cardiovasc

Surg(Torino),2007,48（4）:497-503.乌司他丁研究结果显示,乌司他丁是一种糖蛋白,分子量约67000D,由143个氨基酸组成,具有两个糖基化位点,属于自然界广泛存在的Kunitz

型蛋白酶抑制剂,分子骨架中含有两个Kunitz

结构域。在药理学方面,乌司他丁主要通过静脉给药,其生物利用度为100%,半衰期为40min,药物主要通过肾脏代谢,30min时在尿中主要以原型代谢,4h尿中几乎全部为降解产物,体外试验也表明乌司他丁与血浆蛋白没有结合。乌司他丁大量的药理药效学和临床研究表明:(1)乌司他丁具有抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性,分子中的两个Kunitz

蛋白酶抑制剂结构域分别对多种水解酶的活性产生抑制作用,能够抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶和纤溶酶等多种水解酶的活性,其抑制效率高,且其部分降解产物仍保留较强的抑酶活性,从而减轻各种水解酶对组织细胞的损伤,也减少了组织细胞破坏产生的炎症刺激物对巨噬细胞的进一步激活,阻断炎症激活的恶性循环。乌司他丁(2)乌司他丁能稳定溶酶体膜、白细胞膜等膜结构,抑制炎症介质的过度释放。。Aosasa

等的研究表明,乌司他丁可以通过抑制巨噬细胞内蛋白激酶C(PKC)及核因子κB(NF-κB)信号传导通路来直接抑制TNF-α的翻译和分泌,从而减少TNF-α的产生,同时可观察到,促炎因子IL-1β、IL-6的浓度在应用乌司他丁后逐渐下降。Fong等的试验发现,乌司他丁可抑制内毒素刺激引起的IL2-β、IL-1α、TNF-α的表达增加,并呈剂量依赖性,可以改善微循环和组织灌注等,从而有效减少损伤因子对机体的损伤。OnaiH.等观察到乌司他丁能减少炎症细胞,降低血清中TNF-α和肺部粒细胞弹性蛋白酶的水平,从而明显减轻葡萄球菌肠毒素B引起的肺损伤。乌司他丁。ShigeharuK等报道,乌司他丁能显著减轻由TNF-α引起的大鼠肺损伤。临床研究也进一步肯定了乌司他丁对于肺损伤预防和治疗的可行性。田卓明等通过临床实验观察到对于急性呼吸综合征(SARS)患者,乌司他丁能显著改善其呼吸频率、PaCO2,胸片证实:乌司他丁用药组胸部病变明显好转。方强等对脓毒症患者使用乌司他丁治疗,结果显示,治疗组的TNF-α、IL-6水平明显低于对照组,而IL-10水平明显升高,同时反映患者疾病严重程度的急性生理慢性健康评分(APACHEⅡ)比对照组下降快,28天病死率也有显著差别。乌司他丁此外,乌司他丁还具有抑制氧自由基和超氧化物产生的作用。活性氧对蛋白质、酶、核酸等细胞成分均有损伤作用,导致细胞结构受损和功能障碍。肺泡内皮细胞和肺血管内皮细胞均是活性氧的重要靶细胞,它们受损后使肺泡

毛细血管膜受损,屏障功能减弱,通透性增高,形成通透性肺水肿。Abe等通过检测血中维生素E的水平间接证明了乌司他丁有清除氧自由基的作用。乌司他丁(3)乌司他丁具有改善微循环,保护血管内皮细胞的作用。肺血管内皮面积大,细胞数量多,是各种损伤因子与肺组织作用的中介,ALI的多种致伤因子(TNF-α、IL-1等)可直接损伤肺血管内皮细胞,导致肺组织水肿,炎症细胞在肺内聚集,造成微血管堵塞,引起组织缺血缺氧,进一步加重微循环障碍,加剧肺损伤。Ito等发现在油酸致大鼠肺损伤模型中,乌司他丁能明显改善氧合指数,减轻肺间质和肺泡炎性细胞的侵润,减轻肺水肿和出血,中性粒细胞聚集和凝血功能障碍也得到明显改善。乌司他丁还有研究认为,由于乌司他丁具有抗休克、改善循环、改善氧合、降低平均住院时间和死亡率的作用,且静注乌司他丁后应激性溃疡、高血糖、真菌感染发生率均较低,可望替代糖皮质激素应用于ALI/ARDS的临床救治。乌司他丁来源于人体,无免疫原性,安全性高,临床疗效确切,在国内外得到了广泛的使用。益赛普本品主要成分：每瓶含重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）12.5毫克或25毫克甘露醇40毫克蔗糖10毫克三羟甲基氨基甲烷1.2毫克用1毫升灭菌注射用水溶解.本品的作用机制为竞争性地与血中肿瘤坏死因子(TNF)－α结合阻断它和细胞表面TNF受体结合降低其活性急性毒性试验结果显示给予小鼠静脉注射160mg/kg的益赛普未见毒性反应；给予猴4周的长期毒性试验结果显示15mg/kg剂量的益赛普无明显毒性反应.益赛普治疗幼年型类风湿关节炎的临床疗效

及对血清TNFα和IL-1β的影响

罗卉,左晓霞,游运辉,赵洪军,王彦平

(中南大学湘雅医院风湿免疫科,湖南长沙410008)

探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体C抗体融合蛋白(益赛普)治疗幼年型类风湿关节炎的临床疗效以及对血清肿瘤坏死因子α(TNFα)及白介素1β(IL-1β)的影响。方法

幼年型类风湿关节炎患者12例,女性11例,男性1例,使用益赛普治疗,1215mg,皮下注射,每周2次,治疗8周,观察患者关节疼痛、肿胀、晨僵时间、握力、患者总体评估、医生评分等临床症状的改善情况,并检测血沉、C反应蛋白(CRP)、血清TNFα