从分子结构到临床实践2

从分子结构到临床实践朗沐®分子结构优越的全新一代抗VEGF融合蛋白独有D4结构域，多靶点、强效持久CONTENTS目录结构优越——朗沐®分子结构优越，更低剂量，强效持久三个唯一——见证中国创新的卓越品质，惠及更多中国患者直击关键——眼底血管性疾病治疗需核心抗VEGFJostBJonas.LancetGlobHealth.2014Feb;2(2):e65-6.YauJWY,etal.GlobalPrevalenceandMajorRiskFactorsofDiabeticRetinopathy.DiabetesCare.2012;35:556LP–564.PeigeSong,

et

al.JGlobHealth.2019Jun;9(1):010427.2009年全球20-79岁DR患者1.62亿2(百万)(百万)AMD：老年人常见的致盲性眼病，第3大导致患者视力低下的原因DME：工作年龄人群视力损害和致盲的主要原因，第5大导致患者视力低下的原因RVO：发病率仅次于糖尿病视网膜病变，第2大常见的视网膜血管性疾病(百万)眼底血管性疾病患者数量众多，严重威胁患者视力1.LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.2.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24血管新生血管渗漏以VEGFs（VEGF-A、PlGF、VEGF-B）为主的血管新生促进因子过表达血管新生促进因子

血管生成抑制因子血管新生调控稳态VEGF—VEGFR通路过度激活是NV和ME类疾病的关键病理因素VEGFs：血管内皮生长因子家族年龄、环境遗传、光照血糖、炎症等

血管新生促进因子血管生成抑制因子与VEGFR结合，过度激活下游通路VEGF-A：在胚胎发育、早期的生长发育、骨骼生长及卵巢的血管新生中起着重要作用，是促血管作用最强的亚型；病理条件下，是血管新生和渗漏的主要因子VEGF-B：促病理性血管新生和血视屏障的破坏，是病理性血管存活因子PlGF：直接影响周细胞，病理条件下诱导或增强病理性血管新生、渗漏和周细胞丢失，激活炎症、瘢痕化相关通路抗VEGF是NV及ME类的一线治疗方法指南/共识推荐wAMD、pmCNV、DME、RVO-ME一线选择抗VEGF治疗NV类ME类wAMD中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）英国国家卫生与临床优化研究所AMD指南美国眼科学会AMD眼科

临床指南芬兰国家AMD指南pmCNV重视高度近视防控的专家共识（2017）美国眼科学会PM专家共识病理性近视视继发络膜新生血管的诊断和治疗指南（2018）DME我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2022年）国际眼科理事会糖尿病眼病防治指南美国眼科学会DR眼科临床指南英国共识工作组DR和DME指南RVO-ME欧盟RVO指南美国眼科学会RVO指南英国皇家RVO指南加拿大RVO专家共识全球已上市的抗VEGF药物概览雷珠单抗法瑞西单抗布西珠单抗单抗类融合蛋白类康柏西普阿柏西普类似物阿柏西普结构抗体Fab片段单链抗体片段VEGF-A、ang-2的单克隆抗体融合而成靶点VEGF-AVEGF-AVEGF-A、Ang-2分子量48kDa26kDa149kDa与VEGF-A亲和力46-192pM28-104pM与雷珠相近玻璃体半衰期（兔眼）2.6天2.37天2.8天结构VEGFR1/2的Fc融合蛋白独有D4结构域VEGFR1/2的Fc融合蛋白靶点VEGF-A、VEGF-B、PlGF分子量143kDa115kDa与VEGF-A亲和力0.1-0.3pM（高亲和力）0.5pM玻璃体半衰期（兔眼）4-5天3.92天融合蛋白类抗VEGF药物较单抗类具有更多靶点、更高的亲和力、更长的半衰期1.StewartMW.ExpertRevClinPharmacol.2014;7(2):167-80.2.TakahashiH,etal.ClinicalScience.2005;109,227–2413.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.4.

MarkhamA.Drugs.2019;79(18):1997-2000.双通道药物是否带来更好的临床获益？1.HeierJS,etal.Retina.2021Jan1;41(1):1-19.2.KaiserPKRetinaTodayandAAO2017,2018,2019[Oralpresentation].与血管新生相关的靶点生理状态下病理状态下VEGFs与VEGFR1/2结合，维持血管稳态Ang-1结合Tie-2受体，维持血管成熟与稳定；Ang-2水平低，几乎不发挥作用VEGFs水平增高，过度激活VEGF/VEGFR通路，诱导血管新生、渗漏与炎症反应Ang-2水平增高，与Ang-1竞争性结合Tie-2，使得血管稳态无法维持，协同VEGF导致血管新生和渗漏无论是血管新生或血管渗漏，VEGF始终是重要因子：Ang-2不直接导致血管新生，只为VEGF介导的血管新生创造条件，协同VEGF促使血管渗漏抗VEGF可下调Ang-2水平，抗Ang-2无法下调VEGF水平康柏西普同时拮抗VEGFA,B,PIGF，可同时下调VEGF和Ang-2水平1.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.2.Xu,Qing,etal.BMCOphthalmology

(2022）22:224基础研究显示1：单纯抗VEGF-A后15天，Ang-2水平下调单纯抗Ang-2，无法降低VEGF-A水平对照组Anti-ANG-2注射后1天注射后15天注射后1天注射后15天临床研究显示2：PPV术前3天注射康柏西普，手术当天Ang-2水平显著低于未注射组PPV术前注射康柏西普组PPV术前未注射康柏西普组对照组Anti-VEGF-A注射后1天注射后15天注射后1天注射后15天VEGF/VEGFR是血管新生类疾病关键通路，Ang-2/Tie-2通路并非热点，进入临床的相关眼内注射药物数量有限产品名机制最新进度AKB-9778VE-PTP小分子抑制剂NPDR临床2b期研究（17年启动，19年完成）：未达到主要终点。48周，DRSS回退≥2级受试者比例较空白对照组无差异；转为探索治疗糖尿病肾病NesvacumabANG2单抗终止开发nAMD临床2期ONYX研究（2016启动，17年完成）：未达到主要终点，12wk和36wk时，联合组和IVA单药组BCVA和CST获益均无差异DME临床2期RUBY研究（16年启动，17年完成）：未达到主要终点，12wk和36wk时，联用组和IVA单药组BCVA获益无差异MEDI3617ANG2单抗终止开发MEDI3617联合贝伐珠单抗治疗恶性胶质瘤未出现任何客观缓解IBI324、ASKG712、Y400抗VEGF-A

andANG2临床1期进行中VEGF/VEGFR和ANG/TIE2通路在眼底血管性疾病的研究热度和成果有数量级差异单纯靶向ANG2/TIE2通路的药物开发均已终止，终止原因为ANG2单抗联合VEGF未达到优效于VEGF单药治疗目前涉及靶向ANG/TIE2通路的眼底血管性疾病药物设计均保留了对VEGF通路的拮抗功能域视网膜疾病和VEGF和ANG2相关文献数量：11663vs185法瑞西单抗中美说明书均指出：Ang-2的抑制对AMD、DME的治疗作用和临床应答贡献尚待确定由于亲和力低，法瑞西单抗必须提高剂量提升疗效

VEGF受体融合蛋白类单抗类VEGF受体1VEGF受体2康柏西普阿柏西普法瑞西单抗雷珠单抗布西珠单抗靶点VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AAng-2VEGF-AVEGF-A分子量143kD115kD150kD48kD26kD与VEGF-A亲和力（Kd值）10-30pM75-760pM0.1-0.3pM0.5pM与雷珠相近46-192pM28pM浓度10mg/mL40mg/mL120mg/mL10mg/mL120mg/mLKd值：即解离度，解离度越小，亲和力越大1.StewartMW.ExpertRevClinPharmacol.2014;7(2):167-80.2.TakahashiH,etal.ClinicalScience.2005;109,227–2413.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.4.

MarkhamA.Drugs.2019;79(18):1997-2000.单次注射，法瑞西单抗的摩尔量是康柏西普的近12倍，阿柏西普的2.3倍，雷珠单抗的3.8倍，贝伐单抗的4.8倍融合蛋白类药物与VEGF-A亲和力高于天然受体（VEGF-R1/R2）与VEGF-A，能高效捕捉游离的VEGF-A法瑞西单抗与VEGF-A亲和力低于VEGF-R1与VEGF-A，对VEGFR-1通路引起的血管新生、渗漏、炎症、周细胞丢失及瘢痕化拮抗效果不足，需要更多药物分子竞争结合，故需要更高浓度法瑞西单抗III期临床研究视力提升字母数和注射针数与既往抗VEGF研究数据相当适应症研究注射针数12个月视力提升字母数nAMD康柏西普PHOENIX1610康柏西普COCOA26.9/6.48.6/9.9法瑞西单抗TENAYA/LUCERNE36.75/6.775.8/6.6阿柏西普VIEW1/VIEW247.58.4DME康柏西普SAILING59.58.21法瑞西单抗YOSEMITE/RHINE610/810.7/11.811.6/10.8阿柏西普VIVID/VISTA713/910.5/10.7；12.5/10.75.LiuK,etal.BrJOphthalmol.2022Oct;106(10):1436-1443PMCID:PMC9510409.6.WykoffCC,etal.Lancet.2022Feb19;399(10326):741-755.7.DoDV,etal.Ophthalmology.2016Apr;123(4):850-7.1.LiuK,etal.AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.2.MWZhao,etal.2023EUposter.3.HeierJS,et

al.Lancet.2022Feb19;399(10326):729-740.4.HeierJS,etal.Ophthalmology.2012Dec;119(12):2537-48.法瑞西单抗vs康柏西普nAMD治疗间隔16w患者比例相当法瑞西单抗实现nAMD长间隔需loading4针，康柏西普为loading3针Q8W20.3%Q12W34.0%Q16W45.7%Q12W+Q16W79.7%Q8W22.2%Q12W32.9%Q16W44.9%Q12W+Q16W77.8%LUCERNE(n=331)TENAYA(n=334)COCOA(n=249)48w，治疗间隔16w患者比例，法瑞西单抗III期研究与康柏西普COCOA研究数据相当48w，治疗间隔12w患者比例，法瑞西单抗III期研究较康柏西普COCOA研究多约10%HeierJS,et

al.Lancet.2022Feb19;399(10326):729-740.MWZhao,etal.2023EUposter

法瑞西单抗长间隔患者比例更高是方案使然AMD研究方案基线康柏西普PHOENIX3+Q3M基线视力：49康柏西普COCOA3+T&E3+PRN基线视力：51.5/50.1法瑞西单抗TENAYA/LUCERNE4+（20wactive

Q8W，24wactive

Q12W,20和24都不active28周Q16W）基线视力：58.7/61.5阿柏西普VIEW1/VIEW23+Q8W基线视力：55.7/51.6DME研究方案基线康柏西普SAILING1+PRN视力：56.6PDR患者（Level≥60）占比60.8%法瑞西单抗YOSEMITE/RHINEfaricimab组1：6+Q8Wfaricimab组2：4+PTI阿柏西普组：5+Q8W视力：62.0/61.9;61.9/62.5PDR患者（Level≥60）占比7/7%；6/12%阿柏西普VIVID/VISTAMothly5+Q8W视力：62.0/63.7；62.0/62.6PDR患者(Level≥60)占比5.8/5.3%;3/2.2%负荷期4针、患者基线状况越好，维持期治疗间隔越容易拓宽负荷期4针、PTI方案，维持期治疗间隔越容易拓宽*PTI方案是有利于更高比例患者延长/维持治疗间隔的T&E方案，但方案复杂临床实践不易执行法瑞西单抗高剂量带来安全性风险不容忽视罗氏负责其研发销售子公司基因泰克医学事务部药物警戒：眼内注射法瑞西单抗，有视网膜血管炎伴/不伴视网膜血管闭塞的风险FDA说明书：警告及注意事项、不良反应、上市后使用经验3部分，均指出已有报道发生视网膜血管炎伴/不伴视网膜血管闭塞NMPA说明书：上市后使用经验部分，指出已有报道发生视网膜血管炎伴/不伴视网膜血管闭塞（视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎）发生视网膜血管炎伴视网膜血管闭塞（闭塞性视网膜血管炎），严重危害患者视力且不可逆布西珠单抗III期临床研究显示：1/5视网膜血管炎伴视网膜血管闭塞的患者发生重度视力下降（视力下降≥6行），且不可逆，临床还未有有效治疗方案生物类似药=参照药吗？内部复杂性：分子量大、结构复杂，造成理化性质复杂、异质性大外部复杂性：细菌或动物细胞系生产，过程和工艺复杂、要求高即使表达相同的基因，也不能得到四级结构完全相同的产品AdaptedfromtheEMAwebsite阿柏西普生物类似药：相似不完全相同定义：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品因此，生物类似药与参照药不可随意转换使用国家或组织可互换性欧盟(EMA)药学层面不允许生物类似药与参照药相互替换欧盟各国家具体的药物互换性规定由本国药品管理当局制订互换性是指将一种药物换成另一种预期具有相同临床效果的药物的可能性，转换形式可能包括一下两类：转换：由处方医生决定用一种药物换另一种具有相同治疗效果的药物替代：即在不咨询处方医生的情况下，在药房层面配制另一种等效和可互换的药物。世卫组织(WHO)尚未进行具体规定美国(FDA)要求生物类似药与参照药具有高度相似性并在任一患者中能产生相同治疗效果；互换性是高于生物相似性的标准，需要提供充足的证明材料，包括平行对照设计的药物转换研究数据等中国(NMPA)无此概念，尚无相关规定全球各机构对转换用药的政策周在24周、36-52周随访中，阿柏西普类似物组BCVA变化均值较阿柏西普组存在显著差（p<0.05）阿柏西普类似物的长期疗效稳定性欠佳阿柏类似物长期疗效稳定性欠佳类似物与阿柏西普比较差值（误差）95%

置信区间P值第24周-2.3(1.08)(-4.4,-0.2)0.0346第36周-3.3(1.19)(-5.7,-1.0)0.0055第40周-3.1(1.18)(-5.4,-0.8)0.0088第44周-2.5(1.21)(-4.9,-0.1)0.0420第48周-3.0(1.25)(-5.5,-0.6)0.0151第52周-2.7(1.23)(-5.1,-0.2)0.0310BCVA差异范围与P值眼用生物类似药尚未获得国际专家和市场认可由于生物药与眼用注射液的技术壁垒高，欧美已上市使用的眼用生物类似药仅3个，眼科医生则持谨慎态度美国视网膜专家协会（ASRS）2023年全球视网膜专家偏好与趋势调研结果显示：80%的专家不会使用生物类似药生物类似药的获批对医生临床模式和经济的影响：不会使用但保险公司可能要求使用（49.9%/23.1%）不会使用也并不期待使用（15.5%/18.2%）不会使用但预计雇主会鼓励使用（13.0%/16.3%）已在使用中（12.2%/16.3%）不确定（9.4%/23.5%）眼科生物类似药上市后在美国累计注射占整体注射比例不足3%小结VEGF-VEGFR通路是视网膜血管性疾病的核心病理因素，抗VEGF为一线治疗方法，目前抗VEGF药物分为单抗类和融合蛋白类，融合蛋白类较单抗类具有更高亲和力、更长的半衰期生物类似药与参照药相似不完全相同，阿柏西普类似物的长期疗效稳定性欠佳，其疗效并不等同参照药，其疗效和安全性还待更多数据验证拮抗Ang-2靶点作用未明确，抑制VEGF可以同时下调Ang-2水平。法瑞西单抗带来的视力获益及治疗针数与既往抗VEGF研究相当，其注册研究需要loading4针，且PTI方案很难在临床执行，高剂量带来的视网膜血管炎安全性风险不容忽视CONTENTS目录结构优越——朗沐®分子结构优越，更低剂量，强效持久三个唯一——见证中国创新的卓越品质，惠及更多中国患者直击关键——眼底血管性疾病治疗需核心抗VEGF1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206朗沐®——分子结构优越的受体融合蛋白，低剂量下强效、持久、安全多靶点高亲和高亲和长间隔FC片段稳定二聚体样结构，延长半衰期二聚化的位点，增加亲和力、降低等电点、延长半衰期、增加蛋白稳定性，延长药物作用时间D4模拟VEGFR-2与VEGF-A的结合，保证与VEGF-A的全面结合D3模拟VEGFR-1与VEGF-A，VEGF-B及PlGF的结合，具有抗血管新生、抗渗漏、抗炎、抗瘢痕化多重作用D2D2D3D4FC片段VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR，血管内皮生长因子受体；PlGF，胎盘生长因子；朗沐®多靶点，全面拮抗VEGF家族因子在胚胎发育，早期的生长发育，骨骼生长及卵巢的血管新生中起着重要作用，是促血管作用最强的亚型VEGF-B在生理条件下功能尚未明确生理条件下PlGF对胚胎发育，血管生成中起到重要作用在病理条件下，是血管新生和渗漏的主要因子在病理条件下，促病理性血管新生和血视屏障的破坏，是病理性血管存活因子在病理条件下，诱导或增强病理性血管新生、渗漏和周细胞丢失，激活炎症、瘢痕化相关通路PlGFVEGF-BVEGF-APennJS,etal.ProgRetinEyeRes.2008Jul;27(4):331-71.LiX,etal.TrendsMolMed.2012Feb;18(2):119-27.VanBergenT,EtienneI,et

al.ProgressinRetinalandEyeResearch,2018.朗沐®多靶点，全面拮抗VEGF-A、VEGF-B、PlGF，可抗血管新生、抗渗漏、抗炎及瘢痕化，保护周细胞，稳定视网膜毛细血管朗沐®独有D4结构域——较阿柏西普有更高亲和力，更长半衰期康柏西普阿柏西普01020304延长药物半衰期，降低治疗负担增加分子量提高药物疗效稳定性与安全性增加蛋白稳定性降低清除率，延长药物半衰期，降低治疗负担降低等电点提升疗效，降低所需最低有效浓度增加亲和力D4结构域获益独有D4结构域的朗沐®相较阿柏西普具有额外优势1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947更高亲和力——经典的ELISA检测证实朗沐®与VEGF-A,VEGF-B,PlGF结合能力最强结合所需阿柏西普(pM)结合所需康柏西普(pM)结合所需贝伐单抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不结合PlGF211±89147±76不结合康柏西普与VEGF-A165的结合能力最强，半数结合所需浓度比阿柏西普低约4.2倍，这也解释了康柏西普0.5mg就已经有很好疗效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普与VEGF家族中血管新生和渗漏相关因子都可结合，且结合能力最强CD450药物浓度(pmol/l)康柏西普阿柏西普BrJOphthalmol.2008;92(5):667–8;Ophthalmology2006;113:1522–32;AbstractfromPeterK.Kaiser,MD亲和力增加，朗沐®有效作用时间延长作用时间药物浓度D4结构域增强康柏西普与VEGF的结合力，提高了亲和力康柏西普的药物有效抑制浓度降低康柏西普对VEGF的有效作用时间更长药物有效作用时间药物有效作用时间有效抑制浓度JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普2个D4结构域可结合4~8个唾液酸，极大降低了蛋白等电点1康柏西普(6.43)

pI值低于阿柏西普(8.82)，生理环境下带负电荷2,3康柏西普带负电荷，不易被细胞吸附，非特异性吸附少，游动性好，利于捕获VEGF，延长半衰期PI：等电点，是蛋白质分子所带净电荷为零时其所在溶液的pH值pI降低(6.43)唾液酸康柏西普细胞膜及基质带负电荷生理环境下（pH=7.4）：阿柏西普带正电荷；康柏西普带负电荷更长半衰期——D4结构域降低蛋白等电点，不易被细胞吸附CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).分子量更大，半衰期更长2134567213456733223232VEGFR-1VEGFR-2IgG1康柏西普阿柏西普44康柏西普较阿柏西普多了D4结构域，分子量143kD，阿柏西普115kD更长半衰期——D4结构域使朗沐®分子量更大，半衰期更长朗沐®多靶点，独有D4结构域带来更高亲和力、更长半衰期实现更低剂量，强效持久助力规范化治疗规范化治疗是患者视力获益的关键抗VEGF治疗是DME的一线治疗方案需早期、强化负荷治疗，建议采取5-6针初始治疗方案维持期结合病情和患者个体情况进行选择抗VEGF是nAMD的一线治疗方案三针负荷是规范化治疗的基础，初始治疗至少连续3针三针负载治疗后，可采用不同方案，如Q3M、PRN、T&E2023版中国AMD指南12022版中国DR指南2抗VEGF是RVO-ME的一线治疗方案三针负荷是RVO-ME规范化治疗的基础选择维持期需结合病情和患者个体情况进行选择2015加拿大RVO专家共识31.中华医学会眼科学分会眼底病学组,中国医师协会眼科医师分会眼底病学组.中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）[J].中华眼科杂志,2023,59(5):13-32.2.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2022年）−基于循证医学修订.中华眼底病杂志,2023,39(2):99-124.doi:10.3760/511434-20230110-00018.3.BergerAR,etal.Ophthalmologica.2015;234(1):6-25.

多种因素影响临床规范化治疗的落地患者沟通治疗方案治疗价格更长给药间隔，更少注射针数的抗VEGF药物，助力规范化治疗注射频次疗效治疗间隔AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.临床研究证实，朗沐®能在Q3M的方案下保持优异疗效针/年字母获益610针/年字母获益6-0.2针/年字母获益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，随机，双盲研究，wAMD患者随机分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治疗康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究：多中心、双盲、随机、假注射对照的Ⅲ期临床试验