第7章 细胞因子课件

第七章细胞因子（cytokines,CKs）

第7章细胞因子

一类主要由免疫细胞和相关细胞活化后产生的高活性、多功能的小分子蛋白质。（不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。）第7章细胞因子

细胞因子特点：

1、结构特点——低分子量多肽或糖蛋白，多以单体形式存在。

2、产生特点——产生细胞广泛，细胞活化后产生，一种细胞可产生多种细胞因子，同种细胞因子也可由多种不同细胞产生。

3、作用特点——需要与相应受体结合发挥功能，高效性（pmol/L）、多效性、重叠性、网络性，自分泌、旁分泌形式为主，有时也可内分泌方式作用于远端靶细胞。第7章细胞因子

细胞因子的来源活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。某些肿瘤细胞。第7章细胞因子自分泌、旁分泌第7章细胞因子自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于毗邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子的产生及分泌特点第7章细胞因子肥大细胞胸腺细胞BIL-4

多效性活化、增殖、分化增殖增殖第7章细胞因子IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-g

拮抗性

重叠性协同性均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IFN-g阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB第7章细胞因子多相性网络性效应第7章细胞因子多效性重叠性协同拮抗Cascadeinduction第7章细胞因子

细胞因子种类：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）、趋化性细胞因子（chemokine）第7章细胞因子第7章细胞因子

interleukin，IL

自20世纪80年代起，由于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并参与白细胞间的相互作用，故将他们统称为白细胞介素。目前已经证实，白细胞以外的其他某些细胞也产生IL，但仍沿用此名。目前已发现IL-1~IL-22。第7章细胞因子（一）白细胞介素(Interleukin,IL)

1产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等

2作用介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应3种类：IL-1--IL-30第7章细胞因子4各论

IL-1发热,促进T、B细胞增殖分化

IL-2T细胞生长因子，增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性

IL-3刺激骨髓多能干细胞的增殖分化

第7章细胞因子IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgE或IgG类抗体抑制Th1细胞IL-5:促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgA类抗体刺激T细胞增殖分化IL-6：促进T、B细胞增殖分化第7章细胞因子IL-7：诱导胸腺细胞分化、前T和前B增殖IL-8：趋化因子IL-10：抑制性细胞因子，抑制TH1细胞合成分泌细胞因子IL-13:抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞因子（IL-1、6、8和TNF-

）第7章细胞因子（二）干扰素（Interferon,IFN）抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括

IFN

、、I型干扰素：干扰素α、β来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长

免疫调节(较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS第7章细胞因子II型干扰素：干扰素γ（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生功能：免疫调节提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答趋化作用抗病毒和抗肿瘤作用（次要）

第7章细胞因子病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核第7章细胞因子（三）肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)：可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF

：活化的单核巨噬细胞产生亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性第7章细胞因子TNF的生物学活性1杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死

2免疫调节作用（1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性第7章细胞因子第7章细胞因子TNF的生物学活性3促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞

第7章细胞因子5致热作用内热性热源质

(1)直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16引发恶液质由TNF

引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血第7章细胞因子大剂量TNF

注射造成恶液质的小鼠模型第7章细胞因子分类粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)红细胞生成素（erythropoietin,EPO)干细胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF):第7章细胞因子集落刺激因子的作用第7章细胞因子(五）生长因子(Growthfactor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：转化生长因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生长因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝细胞生长因子（hepaticgrowthfactor,HGF)第7章细胞因子转化生长因子

为同源二聚体，MW＝25kD产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞第7章细胞因子生物学活性：（1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用（2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。（3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性第7章细胞因子4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。（6）促进细胞外基质如胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复第7章细胞因子

(六）趋化因子(Chemokine):

一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。第7章细胞因子

根据蛋白质的一级结构进行分类：

CXC（

）趋化因子；

CC（

）趋化因子；

C（

）趋化因子；

CX3C（

）趋化因子。C为半胱氨酸,X为任意氨基酸第7章细胞因子第7章细胞因子第7章细胞因子第7章细胞因子第7章细胞因子

细胞因子受体（CKR）：膜结合型和可溶型。第7章细胞因子1第7章细胞因子

第7章细胞因子五细胞因子的主要生物学作用1抗感染和抗肿瘤2免疫调节作用3刺激造血细胞增殖分化4参与和调节炎症反应5其它第7章细胞因子第7章细胞因子

细胞因子（及受体）的临床意义细胞因子的存在与疾病发生细胞因子临床检测的意义细胞因子用于临床治疗（优点：不易引起免疫应答，活性高，不良反应停用后即消失。缺点：治疗效果体内外相差往往较大，半衰期较短，大剂量使用有较严重的不良反应。）第7章细胞因子

与细胞因子及其受体

相关的生物制品可溶性TNF:治疗类风湿关节炎IL-2:免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF

抗体:治疗肠道自身免疫炎症抗IL-4抗体:治疗变态反应性哮喘

第7章细胞因子第7章细胞因子细胞因子引起的病理反应第7章细胞因子细胞因子临床应用存在下列问题体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短（以分钟计）第7章细胞因子细胞因子疗法可从以下几个方面加以改进细胞因子的局部应用诱导机体持续产生内源性细胞因子细胞因子导向疗法改进细胞因子在体内的应用方案联合应用优于单独用细胞因子基因疗法第7章细胞因子

新方向（传统的添加、阻断或拮抗疗法）细胞因子的基因疗法细胞因子的导向疗法细胞因子的衍生物研究第7章细胞因子7.细胞因子的临床应用1。重组细胞因子

利用基因工程技术生产的重组细胞因子治疗各种疾病，如肿瘤，感染，造血功能障碍等。在生物技术药物中，有相当比例的产品为重组细胞因子。第7章细胞因子表。已批准上市的重组细胞因子药物

IFNα

白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS

IFNγ

慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、类风湿关节炎

G-CSF

自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、再生障碍性贫血

GM-CSF

自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、再生障碍性贫血

Epo

慢性肾衰导致贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血

IL-2

癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂

IFNβ

多发性硬化症

IL-11

放化疗所致血小板减少症

SCF

与G-CSF联合应用与外周血干细胞移植

EGF

外用药治疗烧伤、溃疡

bFGF

外用药治疗烧伤、外周神经炎第7章细胞因子2。细胞因子抑制剂

用于治疗炎症，自身免疫病，移植排斥，休克等CKCKCKCKAbCKCKraSoulblereceptorReceptor第7章细胞因子细胞因子抑制剂的临床应用举例可溶性TNF

受体治疗类风湿关节炎

DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF

抗体治疗肠道自身免疫炎症第7章细胞因子美国FDA2001年11月批准上市的IL-1ra（Kineret）第7章细胞因子3。细胞因子检测用于判断机体免疫功能，进行疾病辅助诊断，判断病程，预后，评价治疗效果

4。重组细胞因子作为佐剂与疫苗共用，预防感染第7章细胞因子5。细胞因子的基因治疗将细胞因子或其受体基因通过

invivo或exvivo的途径导入病人体内，通过体内表达细胞因子治疗疾病。例如表达TNF的肿瘤疫苗；表达细胞因子的腺病毒或裸DNA直接体内注射等第7章细胞因子IL-2受体链基因治疗（2000年法国2例，2002年英国1例）

2例X联-SDID（11月，8月）治疗3天，10个月随访免疫功能正常第7章细胞因子新细胞因子及其受体基因克隆化基因Knockout技术在细胞因子研究的应用细胞因子的信号传导和表达调控机理细胞因子基因单核苷酸多态性（SNP）细胞因子的临床应用细胞因子的蛋白质工程细胞因子研究热点第7章细胞因子第7章细胞因子高活性长半衰期的细胞因子-IgFc融合蛋白第7章细胞因子

网络上的细胞因子站点北京大学人类疾病基因研究中心网址：第7章细胞因子

第四节细胞因子在临床上的应用

一、细胞因子与疾病的发生

1.参与感染引起的炎症反应如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞子。

2.促进肿瘤细胞生长和转移如：TGF-β、IL-10、IL-6等细胞因子。

3.介导移植排斥反应如：IL-2、IFN-γ等细胞因子。

第7章细胞因子4.介导免疫性疾病

(1)免疫缺陷如：IL-2受体γ链基因(X染色体)突变

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15

等细胞因子功能障碍。

(2)超敏反应如：IL-4、IFN-γ等细胞因子。

(3)自身免疫性疾病如：IFN-γ、IL-2等细胞因子。第7章细胞因子

二、细胞因子与疾病的诊断及治疗

1.诊断---缺少特异性

IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等缺失---T细胞活化及功能缺陷；

TNF-α（血清）↑---类风湿关节炎、感染性休克等；

IL-1、IL-6及TNF-α（关节囊滑液）↑

---类风湿关节炎；

IL-1（血清）↑---慢性血清病、免疫复合物肾病等；

sIL-2R（血清）↑---白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等。第7章细胞因子2.治疗治疗方式：A.细胞因子补充疗法

B.细胞因子阻断疗法

（1）治疗炎症反应

IFN-α：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；

IL-10：类风湿性关节炎。

（2）治疗恶性肿瘤

IL-2：肾细胞癌、黑色素瘤；

IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、

IFN-γ、TNF-α等(转基因)：多种肿瘤。第7章细胞因子

（3）治疗自身免疫性疾病

IFN-β多发性硬化症（MS）；

IFN-γ、IL-1的抑制剂和TNF-α的

McAb类风湿性关节炎(RA）；抗IL-6McAbSLE。第7章细胞因子

（4）治疗移植排斥

IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受体γ链McAb：移植排斥。

（5）治疗造血系统疾病

CSFs：造血功能异常；

EPO：肾性贫血；

M-CSF：白细胞减少。第7章细胞因子

部分用于临床的细胞因子及其抑制剂EPO:

恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功衰竭导致的贫血、失血后贫血。G-CSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS。GM-CSF:

化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。

第7章细胞因子

IFN-α:

恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDS、

Kaposi肉瘤

IFN-β:

多发性硬化症

IFN-γ:

恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、