骨质疏松症的药物治疗原则2VIP

骨质疏松症的药物

治疗原则

1/

01骨质疏松症的诊断骨折风险评估和骨质疏松诊断(2022AACE)所有年龄≥50岁的绝经后女性均应进行骨质疏松症的风险评估（B级推荐，证据级别1级）推荐1详细病史、体格检查、FRAX或其他骨折风险评估工具进行临床骨折风险评估（B级推荐，证据级别1级）推荐2基于临床骨折风险特征考虑进行BMD检测（B级推荐，证据级别2级）推荐3选择DXA进行BMD检测（椎体和髋部；如果可能则包括1/3桡骨）（B级推荐，证据级别2级）推荐4年龄≥50岁的绝经后女性骨质疏松风险评估与骨密度检测（BMD）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-442022版AACE/ACE指南推荐绝经后骨质疏松症诊断标准发生脆性骨折（排除其他代谢性骨病）即使T值正常，既可以诊断骨质疏松（B级推荐，证据级别2级）腰椎、股骨颈、全髋或桡骨1/3BMD的T值≤-2.5，即使没有骨折也可以诊断骨质疏松（B级推荐，证据级别4级，更新）如果初始诊断是根据T值≤-2.5，即使后续DXA测试T值高于-2.5，骨质疏松诊断也持续成立（B级推荐，证据级别4级，更新）BMD的T值介于-2.5至-1.0之间且FRAX评估骨折风险增加也可诊断骨质疏松（阈值基于国家而不同）（B级推荐，证据级别2级）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44DXA可同时进行椎体骨折评估（VFA）推荐当BMD的T值低于-1.0且存在至少一种以下情况时，可进行腰椎侧位影像或DXA的VFA评估年龄女性≥70岁男性≥80岁身高较既往减少＞4cm椎体骨折史糖皮质激素强的松每日≥5mg，治疗时间≥3个月VFA：Vertebralfractureassessment椎体骨折评估PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44骨质疏松症的鉴别诊断部分疾病可能缺少特异的症状和体征，有赖于进一步辅助检查需要鉴别的病因：影响骨代谢的内分泌疾病类风湿性关节炎等免疫性疾病影响钙和维生素D吸收和调节的消化道、肾脏疾病药物（长期服用糖皮质激素等）先天性骨代谢异常疾病多发性骨髓瘤等恶性疾病神经肌肉疾病/

02骨质疏松症的治疗骨质疏松症的预防/基础治疗调整生活方式饮食：富含钙、低盐、适量蛋白、均衡饮食适当运动运动，增加光照避免嗜烟、酗酒慎用影响骨代谢的药物防止跌倒骨健康基本补充剂维生素D钙剂中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松诊疗指南2017版骨健康基本补充剂钙剂成人800mg/d＞50岁人群1000-1200mg/d；最高耐受2000mg中国人饮食实际含钙量较低（400mg/d）碳酸钙（最好）和枸橼酸钙（适合结石患者）不建议超大剂量高钙血和高钙尿禁用中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松诊疗指南2017版科学食补钙质牛奶：200ml/240mg元素钙酸奶：150g/207mg元素钙奶酪：30g/240mg元素钙豆腐：120g/126mg元素钙虾皮：100g/991mg元素钙芝麻：100g/800mg元素钙深色蔬菜：西蓝花、茄子、小油菜等中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松诊疗指南2017版骨健康基本补充剂维生素D骨质疏松患者800-1200IU/d25-（OH）D宜维持75nmol/L（30ng/mL）以上注意个体差异和安全性，定期监测血/尿钙浓度不建议一年单次大剂量补充中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松诊疗指南2017版AACE/ACE骨骼健康基本营养维生素D测定血清25-（OH）D（2B级推荐）骨质疏松患者应维持血清25-（OH）D≥30ng/ml[推荐范围30-50ng/mL（1A级推荐）必要时可进行VitD3补充，1000-2000IU/天（1A级推荐）肥胖、吸收不良和高龄患者可能需要更高的VitD3补充剂量（1A级推荐）同时保持健康的生活方式：限酒、戒烟、负重、平衡和抗阻训练以及防止跌倒等钙建议患者可通过日常饮食摄入足量的钙推荐≥50岁的女性钙的摄入总量（包括饮食和补充剂）为1200mg/天（1B级推荐）抗骨质疏松症的药物治疗适应症椎体或髋部脆性骨折DXA（腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3）T值≤-2.5骨量低下者（-2.5＜T值＜-1.0）伴有脆性骨折（肱骨上端、前臂远端、肋骨或骨盆）和/或FRAX计算出未来十年髋骨骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折发生概率≥20%中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松诊疗指南2017版AACE/ACE推荐药物治疗适应症B腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3处T值≤-2.5（推荐20,A级推荐，证据级别1级）C腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3处T值-2.5至-1.0且FRAX计算出的10年主要骨质疏松骨折风险≥20%或10年髋部骨折风险≥3%（治疗阈值因国家不同）（推荐22,A级推荐，证据级别1级）A骨量减少或低骨量且具有髋部或椎体脆性骨折史（推荐20,A级推荐，证据级别1级）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44开始治疗时，应基于骨折风险对患者分层2022版指南确定的“极高风险骨折”患者类型（推荐23,A级推荐，证据级别1级）确诊骨质疏松但不存在极高骨折风险的患者为高骨折风险患者开始治疗时，应基于骨折风险对患者分层，这关系到初始治疗的选择存在极高骨折风险的患者应采取更积极的治疗让患者的骨折风险维持在可接受的范围内过去12个月内骨折接受骨质疏松治疗时发生骨折多发性骨折使用可导致骨骼损伤的药物导致骨折（例如长期接受糖皮质激素治疗）BMDT值极低的患者（例如T值＜-3.0）高跌倒风险或有跌伤史FRAX或其他确认的算法计算为极高骨折风险（即主要骨质疏松骨折风险＞30%，髋部骨折风险＞4.5%）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44抗骨质疏松治疗药物骨吸收抑制剂骨形成促进剂其他机制药物中药

双磷酸盐降钙素雌激素选择性雌激素受体调节剂(SERMs)RANKL抑制剂

甲状旁腺素类似物Abaloparatide（未上市）Romosozumab（未上市）活性维生素D及其类似物维生素K2锶盐骨碎补总黄酮制淫羊藿苷类制剂人工虎骨粉制剂唯一有镇痛机制的抗骨松药物抗骨松药物的治疗原则双磷酸盐（口服）双磷酸盐（静脉）特立帕肽雷洛昔芬/雌激素降钙素中药广谱抗骨松药√√高骨折风险√√口服不能耐受/禁忌√仅椎体骨折高风险√√新发骨折伴疼痛√改善临床症候√中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松诊疗指南2017版骨质疏松药物降低骨折风险的循证证据椎体非椎体髋部阿巴洛肽√√无证据a阿仑膦酸√√√降钙素√无证据a无证据a地舒单抗√√√伊班膦酸√无证据a无证据a雷洛昔芬√无证据a无证据a利塞膦酸√√√romosozumab√仅见于研究24个月时，与使用24个月阿仑膦酸患者相比，使用12个月romosozumab后再使用12个月阿仑膦酸的患者，非椎体和髋部骨折降低特立帕肽√√无证据a唑来膦酸√√√广谱抗骨折疗效：降低髋部、非椎体、椎体骨折风险PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44骨质疏松药物选择原则依据骨质疏松患者的骨折风险分层进行药物选择高骨折风险治疗口服不耐受/极高骨折风险初始治疗√阿仑膦酸√地舒单抗√利塞膦酸√唑来膦酸√阿巴洛肽√地舒单抗√romosozumab√特立帕肽√唑来膦酸推荐24，A级推荐，证据级别1级推荐25，A级推荐，证据级别1级伊班膦酸、雷洛昔芬仅用于要求椎体疗效患者的初始治疗推荐26，B级推荐，证据级别1级PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44双磷酸盐类药物安全性胃肠道反应流感样反应肾功能下颌骨坏死非典型性骨折口服双磷酸盐轻度上腹痛、反酸等食管炎、胃溃疡症状首次口服可出现一过性症状eGFR＜35mL/分不用罕见患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议长期应用，风险略有升高静脉双磷酸盐无静脉输注含氮双磷酸盐可出现一过性症状，2-3天缓解双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，其能抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，故除严格按说明书提示的方法服用，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量，特别是静脉输注的双膦酸盐类药物。双膦酸盐类用药疗程：口服：＜5年，静注：3-9年，超过疗程获益有限且下颌骨坏死、非典型性骨折的风险增加。对肾功能损伤、eGFR＜35ml/min的患者亦可使用，并且可针对于骨质疏松引起的骨痛；口服阿伦膦酸钠的治疗顺从性不理想。降钙素KnoppJA,etal.OsteoporosInt2005;16;1281-1290鳗鱼降钙素类似物（依降钙素）鲑降钙素适应症骨质疏松症和骨质疏松引起的疼痛等预防因突然制动引起的急性骨丢失、由于骨质溶解、骨质减少引起的骨痛、其他药物治疗无效的骨质疏松症不良反应肠道不适、眩晕、头痛、潮红注意肝功能异常慎用长期使用（6个月以上）鲑降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤风险轻微增加相关骨质疏松性骨痛的治疗一般需要3-6个月才能完全缓解，依降钙素说明书推荐的疗程为6个月，临床上推荐至少使用3~6个月。另外，相比于鲑鱼降钙素有引发肿瘤风险，指南中指出鲑降钙素使用周期不超过3个月。而依降钙素并没有使用周期限制。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松诊疗指南2017版降钙素在骨松性骨痛中应用原发性骨质疏松症伴疼痛01骨质疏松性骨折围手术期疼痛02继发性骨质疏松症伴疼痛03具有危险因素性疼痛患者04骨质溶解或骨质减少引起的疼痛05神经源性疼痛（间歇性跛行）06降钙素可有效治疗各种骨质疏松疼痛骨质疏松性骨折围手术期干预指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018（11）骨松骨折围手术期降钙素有效干预疼痛和急性骨丢失骨质疏松性骨折围手术期疼痛干预骨质疏松性骨折术前和术后会出现明显疼痛，缓解疼痛十分重要，应尽早使用：非甾体类药物：

环氧化酶2（COX-2）抑制剂降钙素：依降钙素、鲑鱼降钙素镇痛效果不满意时可使用阿片类药物，部分患者可应用多模式镇痛方法。

骨质疏松性骨折围手术期急性骨丢失干预骨质疏松患者骨折后即刻发生急性骨丢失，而制动将进一步加剧急性骨丢失。应尽早使用降钙素治疗以缓解疼痛、减少急性骨丢失

降钙素降钙素在骨松骨折围手术期药物干预降钙素是预防急性骨丢失唯一有效药物：用于骨松性骨折围术期制动引起的急性骨丢失绝经激素治疗（menopausalhormonetherapy,MHT）雌激素补充疗法（ET）雌、孕激素补充疗法（EPT）作用减少骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险禁忌症雌激素依赖性肿瘤（（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血量及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌症注意有子宫的妇女必须联合应用孕激素以降低子宫内膜癌的风险＜60岁或绝经不到10年者，收益更大、风险更小治疗方案个体化每年进行利弊评估选择性雌激素受体调节剂类

（selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs）DelmasPDetal.JClinEndocrinolMetab2002;87;3609-17雷洛昔芬作用部位骨骼抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生风险乳腺和子宫拮抗雌激素作用禁忌症静脉血栓栓塞性疾病（深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓）肝功能减退（胆汁淤积）/严重肾功能减退可能妊娠/子宫出血以及子宫内膜癌症状和体征注意绝经2年后使用，以免加重更年期症状不良反应静脉血栓栓塞；常见不良反应为潮热和腿痛性痉挛甲状旁腺激素类似物（parathyroidhormoneanalogue,PTHa）特立帕肽适应症有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症禁忌症妊娠及哺乳期妇女高钙血症/不明原因的碱性磷酸酶升高/严重肾功能不全曾接受过外照射或骨骼植入放射性治疗/骨恶性肿瘤或伴有骨转移注意不适用于除原发性骨质疏松及糖皮质激素导致的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病不良反应恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕疗程不超过24个月

？活性维生素D及其类似物1α羟维生素D3（α-骨化醇）1,25双羟维生素D3（骨化三醇）适应症老年人、肾功能减退、1α羟化酶缺乏或减少的患者提高骨密度、减少跌倒、降低骨折风险禁忌症与高钙血有关的疾病已知对本品或同类药品及其任何赋形剂过敏的患者有维生素D中毒迹象的患者注意检测血钙变化不良反应食欲减退、头痛、恶心、呕吐、腹痛或上腹部痛和便秘，泌尿道感染维生素K类（四烯甲萘醌）维生素K类适应证用于提高骨质疏松症患者的骨量用法15mg/粒，口服每次15mg,每日三次禁忌证不能与华法林合用不良反应胃肠道症状、皮疹、瘙痒新型骨吸收抑制剂——地舒单抗FREEDOM延长研究：地舒单抗停药后骨折风险升高停用地舒单抗后，椎体骨折发生率与安慰剂组相似停用Denosumab后，患者多发性椎体骨折发生率略高于安慰剂组4.2（2.8-5.7）vs.3.2（1.4-5.1）每100患者年AACE/ACE指南强调肾功能严重受损时地舒单抗增加低钙血症风险PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.202026(Suppl1);1-44一项针对接受地舒单抗治疗后出现临床明显低钙血症的CKD伴OP患者进行的回顾性分析结果显示：当患者出低钙血症后往往需要重症监护及时给予静脉钙替代治疗和心电监护。阿巴拉肽安全性阿巴拉肽导致雄性和雌性大鼠骨肉瘤（一种恶性骨肿瘤）发病率呈剂量依赖性增加对于骨肉瘤风险增加患者，不建议使用阿巴拉肽不建议在患者一生中累计使用2年以上的阿巴拉肽和甲状旁腺激素类似物Romosozumab

硬骨抑素（sclerostin）单克隆抗体LimSY,etal.DrugDesDevelTher.2017Apr13;11:1221-1231Romosozumb是硬骨素抗体，与硬骨素结合后，能抑制硬骨素作用，从而抑制骨吸收，促进骨形成FRAME研究：显著降低新发椎体骨折CosmanF，etal.NEngJMed.2016Oct20:375（16）:1532-1543与安慰剂相比，Romosozumab在第12，24个月分别降低新发骨折风险达73%，75%Romosozumab安全性：

潜在心肌梗塞、卒中以及心血管死亡风险Romosozumab用于极高骨折风险患者的挽救性治疗既往接受收特立帕肽或阿巴洛肽治疗的患者，后续使用Romosozumab治疗也是一种治疗选择。Romosozumab的黑框警告存在高危心血管事件或新近发生心肌梗死或卒中的患者，不推荐使用。AACE/ACE药物治疗疗程

长期抗骨吸收药物的风险是颌骨坏死（ONJ）和非典型骨折（AFF），但抗骨松治疗获益远大于风险

Romosozumab治疗时间不超过1年且疗程完成后应序贯双磷酸盐或地舒单抗（1B级推荐）特立帕肽和阿巴拉肽治疗时间不超过2年，且疗程完成后应序贯双磷酸盐或地舒单抗（1A级推荐）PaulineM.Camacho,etal.EndocrPract.2020:26(Suppl1);1-44AACE/ACE对于双磷酸盐的疗程推荐治疗3-6年后如果骨折风险不高（T评分＞-2.5，或无骨折）则考虑药物假期如果骨折风险依然高，继续另外3年的治疗（2B级推荐）极高骨折风险的患者，在6-10稳定治疗后考虑药物假期（2B级推荐）药物假期后，重启药物治疗时机考量的指标随访骨密度、