经典永流传：回顾UKPDS 44年研究历程-final

经典永流传：

回顾UKPDS44年研究历程CN2401350仅供医疗专业人士参考英国前瞻性糖尿病研究（UKProspectiveDiabetesStudy，UKPDS）一项由英国23家中心参与的前瞻性、随机、干预性临床研究共招募5102例新诊断T2DM患者历时44年，至今已发布128篇相关的文章1.Diabetologia.1991Dec;34(12):877-90;

2.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;3.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89;4..Lancet.2024May17:S0140-6736(24)00537-3T2DM：2型糖尿病目录3

UKPDS20年RCT阶段：强化降糖能否降低糖尿病血管并发症的风险？

UKPDS

研究后24年随访阶段：强化降糖带来的获益能否长期持续？

UKPDS

背景及概览：追溯研究的起源UKPDS背景之一：UGDP研究提示胰岛素和口服降糖药并不能有效地预防糖尿病血管并发症1.JAMA.1971Nov;218(9):1400-10;2.AmHeartJ.1999Nov;138(5Pt1):S346-52;

3.JAMA.1971Aug9;217(6):777-84;4.

JAMA.1978Jul7;240(1):37-42

美国大学糖尿病计划工作组(UGDP)研究是一项12家中心参与的前瞻性临床研究，旨在评估不同降糖药对T2DM患者血管并发症的影响，研究始于1961年。共纳入1027例病程1年以内的T2DM患者并随机分为5组，分别为胰岛素固定剂量组（ISTD）、胰岛素灵活剂量组（IVAR）、甲苯磺丁脲组（TOLB）、苯乙双胍组（PHEN）以及安慰剂组（PLBO，单纯饮食控制）TOLB组1,2和PHEX组3心血管死亡率均明显高于PLBO组(P值分别为0.005和0.04)基于上述结果，TOLB组和PHEX组分别在1969年和1971年被提前终止ISTDvsPLBOIVARvsPLBO全因死亡组间差异（%）-3.4-2.3P值0.480.67心血管死亡组间差异（%）-1.20.1P值0.811.001975年，两个胰岛素组完成随访，与安慰剂相比，全因死亡率和心血管死亡率均无显著差异4ISTD：Insulinstandard；IVAR:Insulinvariable；TOLB:Tolbutamide；PLBO：Placebo；PHEN：PhenforminUKPDS背景之二：基础胰岛素和磺脲类药物均可恢复正常的空腹血糖一项由RuryR.Holman教授及RobertTurner教授发起的研究，共纳入18*例经单纯饮食控制后FPG仍高（正常值＜5mmol/L）的糖尿病患者，8例年龄匹配的正常受试者作为对照组，患者先接受8-10周的基础胰岛素治疗，随后其中的16例患者继续接受10-12周的氯磺丙脲治疗。研究结果显示：

基础胰岛素和氯磺丙脲治疗均能恢复患者的正常FPG，氯磺丙脲和基础胰岛素一样有效1,21.Lancet1:469-474.1977；2.Metabolism.1978May;27(5):539-47*18例受试者：11例为体重正常的糖尿病患者（5例FPG＞8mmol/L，6例＜8mmol/L），7例肥胖患者；FPG：空腹血糖血浆葡萄糖mmol/L运动早餐下午茶饮食控制基础胰岛素氯磺丙脲8例年龄匹配正常受试者的平均水平13例糖尿病患者24h内的平均血浆葡萄糖水平24h内的平均血浆葡萄糖水平时间UKPDS研究起源“Whetherwecanimprovetheprognosisoftype2diabetesbygoodbloodsugarcontrol,therewasalotofscepticismaboutwhetheritwaspossible”“我们能否通过良好的血糖控制来改善2型糖尿病的预后，当时有很多人怀疑这是否可行”UKPDS的主要研究者RuryR.

Holman教授1.Lancet.2021Dec19;396(10267):1956;2..BRITISHJOURNALOFDIABETES.202222:s32-35;3.Lancet.1977Feb26;1(8009):469-74;4.TheUniversity

GroupDiabetesProgram1961-1978:pioneering

randomized

controlled

trial,International

Journal

of

Epidemiology,Volume46,Issue5,October2017,Pages1354–1364.饮食or降糖药物治疗？控制血糖的意义和价值1977UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)UGDP研究只有长期的大型临床研究才能明确判断，通过磺脲类药物或胰岛素治疗使患者血糖恢复正常是否能延缓糖尿病及其并发症的发生发展UKPDS概览：44年研究时间轴NHS，英国国家医疗服务体系1.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;2.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89;3..Lancet.2024May17:S0140-6736(24)00537-3UKPDS44年研究概览1977年1997年2007年2021年随机对照研究（RCT）阶段N=4209干预期研究研究后监察随访阶段N=3277NHS监管下随访阶段N=1489观察性研究20年10年14年23家临床研究中心*英格兰（19家中心）苏格兰（2家中心）北爱尔兰（2家中心）23家中心*：研究起始于1977年，预实验阶段在5家中心招募了600例患者，于1982年扩展至15家中心（GlucoseStudyI），1987年另有8家中心加入（GlucoseStudyII）UGDP研究以及后续短期小样本量研究的结果提示，需要更长期、更大样本量的临床研究来证实强化血糖控制能否降低糖尿病并发症的发生风险UKPDS是一项多中心，前瞻性的随机对照研究，历时44年时间，旨在证实将新诊断T2DM患者血糖控制在接近正常水平能否预防或降低糖尿病血管并发症的风险小结目录

UKPDS

背景及概览：追溯研究的起源

UKPDS研究后24年随访阶段：强化降糖带来的获益能否长期持续？

UKPDS20年RCT阶段：强化降糖能否降低糖尿病血管并发症的风险？治疗目标UKPDS

20年RCT设计3个月饮食干预4209例患者FPG6.1-15mmol/L导入期随机化治疗阶段1977-1997年5102例来自23家中心的年龄在25-65岁的新诊断T2DM排除：饮食干预后，FPG＞15mmol/L（n=744）和FPG≤6mmol/L（n=149）UKPDS33：磺脲/胰岛素强化血糖控制与常规治疗相比对新诊断的T2DM患者血管并发症的影响UKPDS34：二甲双胍强化血糖控制与常规治疗相比对新诊断的超重T2DM患者血管并发症的影响研究主要目的超重：＞120%的理想体重，非超重：≤120%的理想体重；理想体重的标准是依据美国大都会人寿保险公司1959年发布的标准1.Diabetologia.1991Dec;34(12):877-90.2.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-533.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65常规治疗组(单纯饮食干预)（n=1138，超重*+非超重）磺脲/胰岛素强化治疗组（n=2729，超重+非超重）二甲双胍强化治疗组（n=342，仅超重）分组随机对比UKPDS33(超重+非超重)对比UKPDS34（仅超重）常规治疗组目标：FPG<15mmol/L

且无高血糖症状强化治疗组目标：FPG<6mmol/L，胰岛素治疗的患者需餐前血糖4-7mmol/LUKPDS强化治疗组干预药物治疗模式——阶梯式治疗*先接受基础胰岛素治疗，如患者餐前/睡前血糖＞7mmol/L，则加用短效胰岛素1.Diabetologia.1991Dec;34(12):877-90.2.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-533.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65FPG＞15mmol/L或出现高血糖症状磺脲组药物添加标准二甲双胍组药物添加标准胰岛素组药物添加标准GlucoseStudyI1977-1989年：FPG＞15mmol/L或出现高血糖症状自1990年起：FPG＞6mmol/LGlucoseStudyIIFPG＞6mmol/L如患者使用基础胰岛素后每日胰岛素剂量＞14U或餐前/睡前血糖＞7mmol/L，则加用短效胰岛素23家中心：研究起始于1977年，预实验阶段在5家中心招募了600例患者，于1982年扩展至15家中心（GlucoseStudyI），1987年另有8家中心加入（GlucoseStudyII）UKPDS研究终点研究终点任何糖尿病相关终点（猝死、高血糖或低血糖导致的死亡、致死或非致死性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、卒中、肾衰竭、截肢[至少一个脚趾]、玻璃体出血、视网膜光凝、单眼失明或白内障摘除）；糖尿病相关死亡（猝死以及死于心肌梗死、卒中、外周血管疾病、肾病、高血糖或低血糖）；全因死亡；心肌梗死（猝死以及致死和非致死性心肌梗死）；卒中（致死和非致死性卒中）；因外周血管疾病截肢（至少一个脚趾）或死亡；微血管并发症（玻璃体出血、视网膜光凝、和/或致死性或非致死性肾衰竭）；1.Diabetologia.1991Dec;34(12):877-90.2.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-533.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65UKPDS33研究概览UKPDS33UKPDS34Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53来自23家中心4209例患者随机分配至常规或强化治疗组，根据标准体重进行分层342例超重患者随机分配至二甲双胍组（此研究中不做分析）1138例患者分配至常规治疗组目标：FPG＜15.0mmol/L2729例患者分配至强化治疗组目标：FPG＜6.0mmol/L1573例患者分配至磺脲治疗组1156例患者分配至胰岛素治疗组1234例患者来自最初的15家中心（GlucoseStudyI）339例患者来自后8家中心（GlucoseStudyII）619例患者分配至氯磺丙脲组615例患者分配至格列本脲组169例患者分配至氯磺丙脲组170例患者分配至格列吡嗪组3867例新诊断T2DM患者中位年龄：54岁中位随访时间为10年23家中心：研究起始于1977年，预实验阶段在5家中心招募了600例患者，于1982年扩展至15家中心（GlucoseStudyI），1987年另有8家中心加入（GlucoseStudyII）UKPDS33：磺脲/胰岛素组血糖控制更佳经过10年的随访，磺脲/胰岛素组中位HbA1c显著低于常规治疗组（7.0%[6.2-8.2]vs7.9%[6.9-8.8]，p＜0.0001）UKPDS33UKPDS34Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53中位HbA1C(%)随机入组后的时间(年)0

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1598760常规治疗组磺脲/胰岛素组常规治疗组磺脲/胰岛素组HbA1c：糖化血红蛋白UKPDS33：磺脲/胰岛素组可降低新诊断T2DM患者微血管并发症风险，但不能降低大血管并发症风险*：与标准治疗相比p=0.029；+：与标准治疗相比p=0.0099；RR：相对风险相比常规治疗组，磺脲/胰岛素组可降低所有糖尿病相关终点风险12%，主要由微血并发症风险降低所驱动UKPDS33研究结果磺脲/胰岛素组n=2729常规治疗组n=1138每1000患者-年发生事件数任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死中风外周血管疾病导致的截肢或死亡微血管并发症UKPDS33UKPDS34Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53UKPDS34研究概览来自23家中心的4209例患者随机分配至常规或强化治疗组GlucoseStudyI中的非超重患者以及GlucoseStudyII中的全部患者，共2505例（此研究中不做分析）1704例超重患者进行随机分配411例患者分配至常规治疗组（仅接受饮食干预）342例患者分配至二甲双胍组951例患者分配至磺脲/胰岛素组619例患者分配至氯磺丙脲组277例患者分配至格列本脲组409例患者分配至胰岛素组1704例新诊断T2DM患者中位年龄：53岁中位随访时间为10.7年UKPDS33UKPDS34Lancet.1998Sep12;352(9131):854-6523家中心：研究起始于1977年，预实验阶段在5家中心招募了600例患者，于1982年扩展至15家中心（GlucoseStudyI），1987年另有8家中心加入（GlucoseStudyII）UKPDS34：不同组间HbA1c的变化经过10年的随访，二甲双胍组中位HbA1c为7.4%，而常规治疗组为8.0%，二甲双胍组HbA1c与磺脲组或胰岛素组相似中位HbA1C(%)109876006391215随机入组后的时间(年)常规治疗组氯磺丙脲组格列本脲组胰岛素组二甲双胍组常规治疗组氯磺丙脲组格列本脲组胰岛素组二甲双胍组UKPDS33UKPDS34Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65UKPDS34：二甲双胍组能为超重的T2DM患者带来糖尿病相关终点的获益与常规治疗组相比，二甲双胍组可降低新诊断的超重T2DM患者任何糖尿病相关终点风险32%、糖尿病相关死亡风险42%，全因死亡风险36%以及心肌梗死风险39%与磺脲/胰岛素组相比，二甲双胍组任何糖尿病相关终点、全因死亡以及卒中的发生风险显著下降UKPDS33UKPDS34Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65任何低血糖事件UKPDS34：相比磺脲/胰岛素组，二甲双胍组体重增加更少，低血糖事件更低平均体重的变化：二甲双胍组与常规治疗组相似，低于磺脲和胰岛素组任何低血糖事件发生率：常规治疗组vs氯磺丙脲组vs格列本脲组vs胰岛素组vs二甲双胍组：0.9%vs12.1%vs17.5%vs34.0%vs4.2%

，二甲双胍组低血糖事件相比常规治疗组更高，但低于磺脲和胰岛素组UKPDS33UKPDS34平均体重的变化（kg）随机化后时间（年）基线体重=85kg平均体重的变化发生至少1次低血糖事件的患者比例（%）随机化后时间（年）常规治疗组胰岛素组氯磺丙脲组格列本脲组二甲双胍组Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65UKPDS33显示：对于新诊断T2DM患者，磺脲/胰岛素组相比常规治疗组能显著降低微血管并发症的风险，但不能降低大血管并发症的风险UKPDS34显示：对于新诊断的超重T2DM患者，二甲双胍组相比常规治疗组可降低糖尿病相关终点的风险（包括任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡，全因死亡以及心肌梗死

），且与磺脲/胰岛素相比，与更低的低血糖风险以及更少的体重增加相关，因此可能作为这类患者的一线治疗选择无论是磺脲类药物、胰岛素还是二甲双胍，均未增加不良的心血管结局风险小结目录

UKPDS20年RCT阶段：强化降糖能否降低糖尿病血管并发症的风险？

UKPDS

背景及概览：追溯研究的起源

UKPDS研究后24年随访阶段：强化降糖带来的获益能否长期持续？试验结束，所有患者回到社区或当地医院无需维持RCT阶段的治疗方案1997-2002年：患者每年在UKPDS门诊就诊1次2002-2007年：以调查问卷形式寄给患者进行临床结果的随访NEnglJMed,2008;359(15):1577-1589.1997年试验结束仍然存活2002年2007年完成最后一次随访1977年试验开始8802,1182793791,010136门诊随访调查问卷1138常规治疗2,729磺脲/胰岛素342二甲双胍4209例新诊断T2DM分组随机随机化治疗1977-1997年研究后10年监察随访阶段1997-2007年门诊随访门诊随访调查问卷调查问卷研究方案基本信息UKPDS80：研究后10年随访阶段的设计研究目的早期强化血糖控制带来的微血管并发症获益能否持续，及其对大血管结局的长期影响磺脲/胰岛素组中位随访8.5年，二甲双胍组中位随访8.8年1977-2007年：死亡率44%(1,852/4209)，失访率3.5%(146/4209)HbA1C(%)常规治疗组磺脲/胰岛素组HbA1C(%)常规治疗组二甲双胍组磺脲/胰岛素组与常规治疗组之间的HbA1C水平差异在随访1年后消失，且在后续随访中保持相似二甲双胍组与常规治疗组HbA1C水平在整个随访期间均相似组间HbA1c的差异在随访后1年消失，并在后续的随访时间中保持相似NEnglJMed,2008;359(15):1577-1589.风险比风险比常规治疗组磺脲/胰岛素组事件发生比例随机化后时间（年）事件发生比例随机化后时间（年）常规治疗组磺脲/胰岛素组磺脲/胰岛素组随访10年后，任何糖尿病相关终点以及微血管获益仍持续存在任何糖尿病相关终点：随访10年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低9%（P=0.04）微血管并发症：随访10年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低24%（P=0.001）NEnglJMed,2008;359(15):1577-1589.磺脲/胰岛素组常规治疗组红色方块显示了1997年UKPDSRCT研究结束时的HR值；蓝色菱形显示了UKPDS研究后10年随访阶段每年的HR值；HR＜1提示磺脲/胰岛素组更优；年年磺脲/胰岛素组随访10年后，心肌梗死和全因死亡的获益显现心肌梗死：随访10年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低15%（P=0.01）全因死亡：随访10年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低13%（P=0.006）风险比风险比常规治疗组磺脲/胰岛素组事件发生比例随机化后时间（年）事件发生比例随机化后时间（年）常规治疗组磺脲/胰岛素组NEnglJMed,2008;359(15):1577-1589.UKPDS研究小组基于磺脲/胰岛素组的研究结果，首次提出血糖遗留效应年年二甲双胍组随访10年后，糖尿病相关终点的获益仍持续存在经过10年的观察随访，与常规治疗组相比，二甲双胍组降低新诊断的超重T2DM患者任何糖尿病相关终点风险21%、糖尿病相关死亡风险30%，全因死亡风险27%以及心肌梗死风险33%；在10年的随访期间，获益持续存在UKPDS研究小组基于上述研究结果，首次提出二甲双胍遗留效应NEnglJMed,2008;359(15):1577-1589.遗留效应的应运而生定义：遗留效应（legacyeffects）指即使在长时间停止干预后，强化血糖控制对疾病结果或并发症持续产生有益影响的现象遗留效应的定义11..NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89;2.Lancet.2024Jul13;404(10448):145-155;遗留效应的潜在机制1,2遗留效应的相关机制尚未完全明确，高血糖状态所产生的终身影响是其中可能的机制，这些影响可能由氧化应激、糖基化终末产物、表观遗传的变化引起促炎基因表达上调所介导此外，研究结果显示二甲双胍遗留效应更强，提示可能存在药物相关的额外保护机制，如对炎症通路的抑制UKPDS91：研究后24年随访阶段设计1.Lancet.2024Jul13;404(10448):145-155;2.

/media-centre/#!resources/clinical-outcome-at-44-years-do--legacy-effects-persist随机对照研究阶段1977-1997年研究后10监察随访阶段1997-2007年14年NHS监管下随访阶段2007-2021年4209例新诊断T2DM分组随机随机对照研究→1997年研究后监察随访→2007年患者随机化1977-1991880（77%）2,118（78%）279（82%）379（33%）1,010（37%）136（40%）1138标准治疗2,729磺脲/胰岛素342二甲双胍329（12%）118（10%）37（11%）NHS监管下随访→2021年为了确定UKPDS研究后10年随访阶段中发现的血糖和二甲双胍遗留效应随着时间的推移会出现多大程度的减弱，利用常规收集的NHS行政数据，将试验后监察延长了14年基线平均年龄为50.2±8.0岁，NHS随访开始时平均年龄为70.9±8.5岁，至2021年9月30号，存活患者的平均年龄79.9岁中位随访时间17.5年，其中磺脲/胰岛素组中位随访时间为17.3年，二甲双胍组为19.1年研究目的基本信息磺脲/胰岛素组继续随访14年后，任何糖尿病相关终点以及微血管获益仍持续存在，遗留效应无减弱任何糖尿病相关终点：随访24年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低10%（P=0.015）微血管并发症：随访24年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低26%(P＜0.0001)Lancet.2024Jul13;404(10448):145-155风险比常规治疗组磺脲/胰岛素组事件发生比例随机化后时间（年）年风险比事件发生比例随机化后时间（年）年红色方块显示了2007年UKPDS研究后10年随访阶段结束时的HR值；蓝色菱形显示了NHS监管下14年随访阶段每年的HR值；HR＜1提示磺脲/胰岛素组更优；磺脲/胰岛素组继续随访14年后，心肌梗死和全因死亡的获益仍持续存在，遗留效应无减弱心肌梗死：随访24年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低17%（P=0.002）全因死亡：随访24年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组风险降低10%（P=0.015）风险比风险比事件发生比例随机化后时间（年）事件发生比例随机化后时间（年）年年Lancet.2024Jul13;404(10448):145-155二甲双胍组继续随访14年后，糖尿病相关终点的获益仍持续存在经过24年的观察随访，与常规治疗组相比，二甲双胍组降低新诊断的超重T2DM患者任何糖尿病相关终点风险18%、糖尿病相关死亡率25%，全因死亡率20%以及心肌梗死风险31%Lancet.2024Jul13;404(10448):145-155二甲双胍组继续随访14年后，遗留效应无明显减弱Lancet.2024Jul13;404(10448):145-155红色方块显示了2007年UKPDS研究后10年随访阶段结束时的HR值；蓝色菱形显示了NHS监管下14年随访阶段每年的HR值；HR＜1提示二甲双胍组更优。风险比任何糖尿病相关终点风险比心肌梗死风险比全因死亡风险比糖尿病相关死亡年年年年UKPDS研究、UKPDS研究后10年随访、UKPDS研究后24年随访

血糖遗留效应可长期存在，使新诊断T2DM患者近乎终身获益1.Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53;2.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89;3.Lancet.2024May17:S0140-6736(24)00537-3UKPDS33UKPDS91和81UKPDS研究1HbA1c：7.0%vs7.9%25%微血管并发症任何糖尿病相关终点风险P=0.0099P=0.0019%P=0.029P=0.0416%心肌梗死风险P=0.052P=0.016%全因死亡风险P=0.44P=0.007P<0.0001P=0.015P=0.002P=0.015外周血管疾病糖尿病相关死亡卒中10%P=0.3435%P=0.1511%P=0.52P=0.0118%P=0.29P=0.39P=0.003P=0.27P=0.6424%12%15%13%17%9%26%10%17%10%16%17%5%UKPDS10年随访结果2UKPDS24年随访结果3UKPDS研究、UKPDS研究后10年随访、UKPDS研究后24年随访

二甲双胍遗留效应可长期存在，使新诊断的超重T2DM患者近乎终身获益

1.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65;2.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89;3.Lancet.2024May17:S0140-6736(24)00537-3UKPDS研究1HbA1c：7.4%vs8.0%任何糖尿病相关终点风险心肌梗死风险全因死亡风险外周血管疾病糖尿病相关死亡卒中27%UKPDS10年随访结果2UKPDS24年随访结果345%37%26%41%20%12%42%25%36%20%39%30%33%31%32%21%18%P=0.0023P=0.01P=0.011P=0.017P=0.57P=0.13P=0.01P=0.005P=0.002P=0.01P=0.19P=0.35P=0.025P=0.003P=0.010P=0.016P=0.053P