医院培训课件：《抗菌药物的临床合理应用》

抗菌药物的临床合理应用

合理使用抗生素的概念

合理使用抗生素的临床概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。

首先要掌握抗生素的抗菌谱

根据致病菌的敏感度选择抗生素

根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症

内容抗菌药物的产生和作用部位抗菌药物对细菌难控制的原因抗菌药物的特殊人群应用抗菌药物的目前滥用现象抗菌药物的药动学/药效学抗菌药物治疗的基本原则青霉素的历史发现青霉素的是英国细菌学家亚历山大·弗莱明。1928年，弗莱明发现在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉，葡萄球菌被杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。弗来明命名这种霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。后来弗莱明又发现葡萄球菌、链球菌和白喉杆菌等都能被它抑制。1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。因提纯问题没有得到解决，不能大量生产。1935年，英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合作重新研究青霉素的性质、分离和化学结构，解决了青霉素的浓缩问题，青霉素可以大量生产。当时正值二战期间，青霉素的研制和生产转移到了美国，拯救了千百万伤病员，成为第二次世界大战中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。这一造福人类的贡献使弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学和医学奖抗菌药物的发现与发展1929AlexanderFleming发现青霉素1940Florey&.Chain分离提纯青霉素G成功，使其成为全身应用的抗生素并应用于临床1940-1950从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定1959Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功60年代半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素80年代头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期－90年代中后期耐药机制研究，针对耐药机制开发新品种，主攻方向中仍为β-内酰胺类与氟喹诺酮类二大类。头孢菌素发展到第四代。90年代头孢烯类，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂及口服高效头孢菌素上市。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应抗细菌药物的分类及作用特点（一）按生物活性分类1、抗革兰氏阳性球菌抗生素2、抗革兰氏阴性杆菌抗生素3、广谱抗生素4、抗结核分支杆菌抗生素5、抗厌氧菌抗生素6、β—内酰胺酶抑制剂等抗细菌药物的分类及作用特点（二）按化学结构分类1、β—内酰胺类抗生素：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类和非典型β内酰胺类抗生素等。2、氨基糖苷类3、喹诺酮类4、大环内酯类5、肽类抗生素。5、四环素类／林可霉素类6、磺胺类/硝基呋喃类7、抗结核分支杆菌类抗菌药物－按杀菌活性分类时间依赖型抗生素特点：1、无持续后效应；2、包括b-内酰胺类；3、在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和。4、杀菌范围主要依赖于接触时间；血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数浓度依赖型抗生素特点：1、持续后效应，2、包括喹诺酮类和氨基糖甙类；3、投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大，24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数名词解释1、Mic(最低抑菌浓度)：以抑制细菌生长为评定标准时，用最低抑菌浓度。2、MBC（最低杀菌浓度）:杀灭细菌，使细菌总数减少99%或99.9%以上。在一批实验中能抑制50%或90%受试菌所需MIC，分别称为MIC50和Mic90。AUC：（浓度时间曲线下面积）：药物进入人体后其浓度随时间而变迁，该曲线下面积即AUC。抗菌药物的作用机制1、干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖。2、损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用。3、影响细菌的蛋白质合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础。4、影响细菌的核酸代谢，阻碍遗传信息的复制。5、其他，影响叶酸合成。抗菌药物的主要作用部位细胞壁合成细胞膜渗透性细菌蛋白质合成核酸合成叶酸合成β内酰胺类万古霉素磷霉素环丝氨酸多粘菌素B两性霉素B制霉菌素吡咯类咪康类酮康唑杆菌肽四环素氯霉素大环内酯类林可霉素类氨基糖甙类夫西地酸莫比罗星利福霉素类灰黄霉素喹诺酮类甲硝唑呋喃类新生霉素磺胺类甲氧苄啶一、β－内酰胺类青霉素类窄谱、广谱、耐酶、抗酮绿、抗G－头孢菌素类第一代、第二代、第三代、第四代其它β－内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂1、青霉素类的特点1）、繁殖期杀菌剂2)、作用机制：抑制细菌细胞壁的合成，人的细胞无细胞壁，对人类的毒副反应小。3)、易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；4)、易被β内酰胺酶所水解、灭活。青霉素类的合理应用1)、对静止期细菌几无抑制作用，一般不宜与抑菌剂合用2)、用药前应常规做皮试

3)、时间依赖性杀菌剂，其杀菌作用主要取决于血与组织中药物浓度超过MIC的时间，而与药物峰浓度关系不大．该组药物应用原则是缩短用药间隔、减少每次用量、使血药浓度在24h有60％时间超过MIC．1、青霉素类的分类青霉素和苄星青霉素耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林广谱青霉素：包括氨苄青霉素（氨苄青霉素和羟氨苄青霉素、阿莫西林等）和抗假单胞菌青霉素（羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素或哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林）（1）、青霉素类：作用细菌细胞壁，杀菌剂青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效）、青霉素V抗菌谱：作用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌、消化球菌、消化链球菌、脑膜炎球菌等引起的各种感染对白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等由杆菌、螺旋体等所致的疾病亦有很好的疗效。（1）、青霉素和苄星青霉素1、窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；2、不耐酸、不耐酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其高度耐药；3、肾小管分泌排泄，丙磺舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；（2）、耐酶青霉素1、耐酶、耐酸；耐青霉素酶。2、窄谱；3、限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；4、组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血脑屏障。品种：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等，甲氧西林不用于临床，仅实验用

（3）、

广谱青霉素：1）氨苄西林、阿莫西林对革兰阳性球菌：上述各类球菌部分G－杆菌：流感杆菌、沙门菌属、大肠埃希菌（耐药株>85%）2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、G+球菌（3）、广谱青霉素中

氨苄青霉素的特点（1）广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效（2）对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽孢杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药（4）、抗假单胞菌青霉素类（1）广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染（2）抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素＞呋苄青霉素＞替卡西林＞羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症（3）替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30％－50％（4）氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用2、头孢菌素1）、头孢菌素类为杀菌剂2)、抑制细菌细胞壁合成

3)、按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代4)、头孢菌素对β—内酰胺酶稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，作用也比青霉素类强常用头孢菌素第一代：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特。第三代：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑。第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。

一代头孢菌素的特点的总结：总结：1)、对青霉素酶稳定，对G＋球菌（除外MRS、肠球菌）有良好作用，且作用优于第二代与第三代头孢菌素。2）、为许多G－杆菌产生的β－内酰胺酶所破坏，故抗阴性杆菌作用较弱。3）、对绿脓杆菌与厌氧菌无效。4)、一代品种有不同程度的肾毒性。二代头孢菌素的特点1)、第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大,抗阴性杆菌活性加强2)、对G+菌稍逊于第一代头孢菌素，而比三代头孢菌素强3)、对厌氧菌有一定作用4)、对绿脓杆菌无效5)、肾毒性比一代头孢菌素低6)、对β-内酰胺酶稳定性增加；7）、头孢呋辛可透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎；8）、用于预防手术切口感染；三代头孢菌素的特点1）、广谱抗菌谱，有强大抗阴性杆菌作用，明显超过一代与二代头菌素2）、对革兰氏阳性球菌作用不如一代和二代头孢菌素3)、对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用4)、体内分布较广，组织通透性较好，部分透过血脑屏障；5)、对β-内酰胺酶稳定；6）、无肾毒性四代头孢菌素的特点1）、抗菌谱比第三代头孢菌素更广，对G+菌的杀菌活性明显地强于第三代头孢菌素2）、对β内酰胺酶比第三代头孢菌素更稳定3)、对厌氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想

4)、对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强；对超广谱酶（ESBLs）具有低亲和性；可透过血脑屏障（头孢匹罗）一～四代头孢抗菌活性比较头孢分类抗菌活性

对G＋菌对G－

菌第一代＋＋＋＋＋第二代＋＋＋＋＋第三代＋＋＋＋第四代＋＋＋＋＋＋

一～四代头孢酶稳定性的比较头孢分类对β—内酰胺酶的稳定性金葡菌G－

杆菌第一代＋＋＋＋第二代＋＋＋＋第三代＋＋＋＋第四代＋＋＋＋＋头孢菌素类的不良反应

1)、变态反应：2)、胃肠道反应，VimB族和K族缺乏，凝血功能障碍3)、肝毒性：使ALT、ALP、BIL升高，较轻，停药后多数可恢复正常4）、肾毒性：偶见蛋白尿和BUN、Cr升高；5）、造血系统毒性6)、“醉酒样”反应头孢菌素类药物的注意事项1)、防止过敏反应：与青霉素类药物有交叉过敏现象（10％左右），对头菌素过敏者中90％对青霉素过敏；对青霉素过敏者中5％－10％对头孢菌素过敏。因此，用药前应作皮试，对青霉素过敏者应慎用2)、可能引起二重感染，用药期间出现腹泻，考虑伪膜性肠炎之可能，须及时停药，并给予相应的治疗。3）、注射溶液要现配现用，不能与NaHCO3等碱性液体混装在一个容器内单环类β内酰胺抗生素：氨曲南、卡芦莫南对革兰阴性杆菌的作用强；对革兰阳性球菌无效，金葡菌、肺炎球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌等对本品全部耐药；过敏反应少，可用于青霉素类或头孢类过敏者；二重感染少；碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有较强作用。最大特点为适用于多重耐药或产ESBLs菌株引起的严重感染、多种耐药革兰阴性杆菌感染；混合菌感染；病原菌未明的免疫缺陷者感染。有一定肾毒性；可

诱发癫痫

发作；碳青霉烯类-泰能的特点：

亚胺培南／西司他丁钠(伊米配能/西司他丁钠，泰能）抗菌谱极广，抗菌活性极强，对绝大多数酶都稳定主要适用于医院内获得性重度耐药菌感染，尤其是免疫缺陷患者或需氧菌与厌氧菌混合感染者与青霉素和头孢菌素之间有一定的交叉过敏反应，对β内酰胺类药物过敏者慎用老年人、中枢神经系统感染、肾功能不全或伴有其他可诱发癫痫因素的患者慎用.肾功能减退，应调整剂量β内酰胺酶抑制剂机理：许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药，主要是细菌产生的ß-内酰胺酶使上述抗生素水解失活。与氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮、替卡西林等制成合剂，可保护ß-内酰胺类抗生素免受酶的攻击而使原来的耐药菌转呈敏感β内酰胺酶抑制剂，治疗各种由产酶细菌引起的感染β-内酰胺酶抑制剂：包括：舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦不单独应用，与不耐酶抗菌药制成复合剂发挥抗菌作用，可作为产ESBLs菌株感染的选用药：阿莫西林/克拉维酸钾氨苄西林/舒巴坦钠头孢哌酮/舒巴坦钠（对酮绿假单孢菌作用未增强）替卡西林/克拉维酸钾（更适于嗜麦芽窄食菌感染）哌拉西林/他唑巴坦钠后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效，但头孢哌酮/舒巴坦钠对铜绿假单孢菌作用未增强头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦的抗菌谱：肠杆菌科(产ESBLs)、铜绿、拟杆菌属厌氧菌；替卡西林/克拉维酸更适于嗜麦芽窄单孢菌感染哌拉西林/他唑巴坦：对各种G－菌有良好作用且对肠球菌和脆弱杆菌的作用强，可用于包括腹腔和盆腔感染在内的多种严重感染和混合感染。各种抑酶复方制剂的比较氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦肠杆菌科＋＋＋＋＋＋、＋＋＋＋＋＋＋＋、＋＋＋铜绿、沙雷杆菌－－＋＋、＋＋＋＋＋＋＋＋、＋＋＋不动杆菌＋＋－－＋＋－肠球菌＋＋＋＋＋＋－＋＋＋嗜麦芽－－＋＋＋－－中枢感染＋－－－＋其他β－内酰胺类头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同；对肠杆菌科产ESBLs株有效；对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效；对铜绿假单胞菌耐药；适宜于外科，妇产科手术预防用药二、喹诺酮类药物1、20世纪60年代人工合成的化学抗菌药，2、作用机理：抑制细菌的DNA旋转酶，使DNA不能控制mRNA和蛋白质的合成。属于杀菌剂。3、分四代第一代：抗菌谱窄，只对大肠杆菌等有效，品种萘啶酸。已少用。第二代：抗菌谱扩大，对革兰阴性杆菌有效，用于肠道和泌尿道感染的治疗。主要有吡哌酸

二、喹诺酮类第三代抗菌谱增大，对革兰阴性菌作用增强，对革兰阳性菌也有抗菌作用。包括诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等。临床上可用于各种感染的治疗第四代：结构上加了修饰，结构中引入8-甲氧基。有助于加强抗厌氧菌活性。保持原有抗革兰氏阴性菌特点，加强对革兰氏阳性菌活性，对肺炎支原体、衣原体、军团菌及结核分支杆菌作用加强。品种：莫西沙星。二、氟喹诺酮类药理特点：1.抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强；2.体内分布广，痰、胆汁、前列腺等浓度高；3.细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、支原体、衣原体等作用良好；4.半衰期较长，每日给药次数少；5.第4代抗菌谱更广（提高了对厌氧菌的抗菌活性）、性质更稳定、半衰期更长（Q.D给药）、毒副反应低、几乎没有光敏反应。二、氟喹诺酮类的研究进展张石革等《抗感染药物临床应用指南》上市时间主要代表药物抗菌普第1代62－69年萘啶酸、吡咯酸G－第2代69－79年吡哌酸、西诺沙星G－、部分G＋第3代80－96年诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星G－或G＋菌分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体第4代97－02年格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星G－或G＋菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体厌氧菌二、氟喹诺酮类主要治疗范围1、泌尿生殖感染：单纯性、复合性尿路感染，细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宫颈炎。2、肠道感染：包括细菌性痢疾、中性粒细胞减少症并发胃肠炎。3、伤寒及其他沙门菌属感染。4、呼吸系统感染。5、骨骼系统感染：包括G－杆菌骨髓炎或关节炎。6、G－菌所致的皮肤软组织感染、五官科感染和外科伤口感染。7、性传播疾病。二、氟喹诺酮类的注意事项1、孕妇及哺乳期、＜18岁青少年避免应用；2、耐药性增长迅速，尤其对大肠埃希菌、其次是MRSA、铜绿假单胞菌等；3、有明显交叉耐药性;4、可能引起过敏反应、心电图QT间期延长；5、可出现中枢神经系统不良反应，有癫痫史者慎用6、与抗酸剂合用可减少其肠道吸收；7、肾功不全者应用本类药物时应减量；二、喹诺酮类的注意事项8、避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药(法华令)等药物同时应用9、不宜H2受体阻滞剂合用10、不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用二、喹诺酮类不良反应胃肠道反应中枢神经反应：头痛、兴奋、抽搐、诱发癫痫变态反应光敏反应：用药期间应避免皮肤直接暴露在阳光下照射。影响软骨发育一过性WBC减少，ALT、BUN、Cr升高等二、喹诺酮:安全性与耐受性皮肤:光毒,潮红(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)GAT=加替沙星,GRX=格帕沙星,LOM=洛美沙星,LVX=左氧氟沙星,OFX=氧氟沙星,SPX=司帕沙星,TVA=曲伐沙星BreenJ,etal.JRespirDis.1999;20(suppl11):S70-S76.CNS:眩晕

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中风(LOM),

头痛(GAT4%)Heart:QT间期延长(SPX,GRX)胃肠道：恶心(GAT8%,LVX1.3%),

腹泻(GAT4%)三、大环内酯类药物的特点：作用机理：作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成。

1.抗菌谱与青霉素相似；2.对支原体、衣原体、军团菌有良好作用；3.新品种对流感杆菌及上述病原体活性增强，消化道反应少，半衰期长，有抗生素后效应；4.对细菌生物膜有抑制与破坏作用；5.是社区肺炎的第一选择；6.

红霉素酯化物易发生肝毒性，肝功能减退者不宜应用，包括依托红霉素（即无味红霉素）和红霉素琥珀酸乙酯（即琥乙红霉素）;三、大环内酯类的生产过程第1代：50年代初红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等第2代：90年代后上市，生物利用度高，血药浓度高而持久，半衰期长可Q.D给药，胃肠道反应轻。阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、地红霉素等三、14、15、16、元环内酯类抗生素天然品种（第一代）半合成新红霉素衍生物（第二代）14元环红霉素克拉霉素罗红霉素氟红霉素地红霉素15元环阿奇霉素16元环柱晶白霉素罗他霉素麦迪霉素欧美卡霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素三、大环内酯类的合理应用通常仅适用于轻中度感染，或急性、严重性感染在β-内酰胺类、氨基糖苷类等杀菌性抗生素后的替代治疗。避免与β-内酰胺类繁殖期杀菌剂联用，可能发生拮抗（需扩大抗菌范围时可酌情联用）。孕妇和或有肝病者不宜选用本类酯化物。三、大环内酯类不良反应：(1)肝毒性主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。(2)局部刺激不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(<0．1％)，滴入速度不宜过快。(3)胃肠道反应

（4）可抑制茶碱的代谢。联合应用，可致茶碱中毒，甚至死亡四、氨基糖甙类作用特点水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂抗菌谱较广，对球菌、需氧G－杆菌有良好作用，部分品种对结核分枝杆菌及其它枝杆菌属也有较好的抗菌活性

。作用机制为与细菌核糖体30S亚基结合，阻断敏感菌蛋白质的合成。同类药物间有交叉耐药性。口服吸收差，一般肌注或静注，大部分以原形由肾脏排泄。细胞内浓度低，但有后效作用，属剂量或浓度依赖型药物。杀菌作用与药物的峰浓度有关，具有首次接触效应和抗生素的后效应，可每日给药1次

四、氨基糖苷类药物的来源来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）四、氨基糖苷类抗生素变态反应发生率较低：用药前不必常规作皮试（链霉素除外）与β内酰胺类抗生素联合应用常常获得协同作用：青霉素和头孢菌素类作用于细菌细胞壁，使氨基糖苷类易于进入细菌体内，与核糖体结合而发挥其抗菌作用耳、肾毒性较大，对神经肌肉有阻滞作用，能通过血脑屏障，易透过胎盘，不宜用于老年人、婴幼儿和孕妇。不可用于眼内或结膜下给药，可引起黄斑坏死肾功不良者使用时应减量。四、氨基糖苷类抗生素与强利尿药(如呋塞米等)联用可加强耳毒性。与其他有耳毒性的药物(如红霉素等)联合应用，耳中毒的可能加强。与头孢菌素类第1-2代联合应用，可致肾毒性加强。右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。本类药物与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。耐药菌株已有明显增多。五、肽类抗生素的特点及合理应用糖肽类抗生素被认为是治疗MRSA感染的唯一有肯定疗效的抗感染药物万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多属于多肽类抗生素属于杀菌剂，抗菌谱窄、抗菌作用强，临床疗效确切，但肾毒性明显。因此临床上一般不作为首选药物，只有当敏感菌引起严重感染，特别是对其他药物耐药时才考虑应用抗生素后效应(PAE)PAE在体外指抗菌药物全部清除后细菌恢复对数生长的延迟时间。1、各种抗菌药物对革兰阳性球菌都有不同程度的PAE。

2、氨基糖苷类和喹诺酮类对革兰阴性杆菌有比较满意的PAE，碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等程度的PAE，而青霉素类及第一二三代头孢菌素则没有。抗生菌的使用间隔除要考虑其半衰期外，还应考虑有无PAE及其长短。目前细菌感染难控制得原因病原体种属增加病原体分布的变迁细菌生物被膜形成超广谱ß内酰胺酶产生细菌L型的出现细菌感染趋势与抗生素应用病原体种属增加新病原体：衣原体、军团菌、卡氏肺孢子虫等条件致病菌，特别是非发酵菌群，已成为下呼吸道的重要病原菌，如铜绿假单孢菌(假单孢菌属)、不动杆菌(不动杆菌属)、粪产碱杆菌(产碱杆菌属)、嗜麦芽窄食单孢菌(黄单孢菌属)；脑膜败血黄色杆菌(黄色杆菌属)细菌感染趋势与抗生素应用病原体分布的变迁随着时间的推移，重要致病菌亦在变化，如60年代以G＋球菌为主，70年代以肠杆菌科为主，80年代条件致病菌上升为主要致病菌，进入90年代G＋菌又重新成为主要致病菌，其次还有支原体、衣原体、军团菌、球孢子菌也占致病菌的一定地位。细菌感染趋势与抗生素应用细菌生物被膜(BF)给治疗带来的困难

BF是细菌为适应自然环境而形成的，是一种生存策略和保护机理。它导致难治性感染的机理为：①抗菌药物渗透障碍、被吸附、或被膜中细菌分裂迟缓、对药物不敏感。②逃避机体的免疫作用，激活中性粒细胞能力下降，阻碍吞噬作用。③易反复发作，成为再发根源细菌感染趋势与抗生素应用超广谱ß内酰胺酶(ESBLs)：

ESBLs指质粒介导的能水解甲氧亚氨基ß内酰胺类—噻肟、他啶、氨曲南的ß内酰胺酶，但能被克拉维酸抑制，目前它呈全球性扩散，而且蔓延很快，迅速遍及全球，其危害性很大，①常是院内感染暴发的原因；②在菌株间或菌属间传递，携带ESBLs基因的耐药质粒可长时间存在，可再次暴发感染。细菌感染趋势与抗生素应用细菌L型

L型是因细菌变异而产生的细胞壁缺陷型。往往常规培养不能生长而造成漏诊。不仅在人体内恢复为具有致病力的母菌，其本身目前也认为具有一定的致病性。细胞L型对抗生素的敏感性与母菌不同，且可逃脱机体免疫力的攻击。缺壁菌的细胞膜可增厚，是一种值得注意的耐药类型，成为难治与慢性化的原因。细菌耐药现象日趋严重

耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐万古霉素肠球菌（VRE）产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌抗生素临床应用的基本原则正确选药尽早确立病原学诊断(主要为细菌学)，测定细菌药物敏感试验．是正确选用抗菌药物的先决条件。应熟悉抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、临床药理、适应证及可能产生的不良反应，结合患者具体情况合理用药，尤其应注意对新生儿、老年人、孕妇、肝肾功能障碍、免疫功能缺陷、院内外感染、原发基础疾病等患者的用药抗生素临床应用的基本原则经验性治疗在病原菌分离出来之前，或药敏试验获结果前，先根据临床诊断考虑最可能的病原菌，进行经验性治疗。下列情况必须尽快治疗：①感染直接威胁生命时；②如果治疗获得培养结果后再进行治疗，那么本来威胁不大的感染加剧；③致病菌可预测到，即使治疗失败，所引起的危险性不大。抗生素临床应用的基本原则特定性治疗当感染类型已确定，病原菌获得阳性结果，药物试验已获结果，即可选择抗菌药物进行特定性治疗。尽量应用窄谱抗生素，但如果病情严重，或混合感染，则应采用联合抗菌治疗若按标准治疗方案失败时，则须进一步研究病因，对不常见的病原学需寻找不同的特殊治疗抗生素的配伍出现严重感染时，要选用两种抗生素联合应用，但不是品种越多越好。注意繁殖期杀菌剂(ß—内酰胺类、万古霉素)与静止期杀菌剂(氨基糖苷类、喹诺酮类)有协同作用静止期杀菌剂与快速抑菌剂(氯霉素、林可霉素、大环内脂类)有累加作用，但注意不要联合使用快速抑菌剂和繁殖期杀菌剂，因前者阻止细菌进入繁殖期，后者则无从发挥作用。特殊人群抗生素的应用肝功能异常肾功能异常儿童老年人孕妇和哺乳妇女一、肝功能不全抗菌素的应用许多抗生素主要在肝脏内进行代谢肝病时药物的体内代谢过程受到影响而抗生素本身可引起各种肝损害肝功能不全抗菌素的应用根据药物代谢途径将抗感染药物分为3类：1）、主要由肝脏清除的抗感染药物：如氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、米康唑等。这类肝功能减退时药物清除或代谢产物形成减少，导致毒性反应发生，肝病时宜避免应用。肝功能不全抗菌素的应用2）、经肝、肾两种途径清除的抗感染药物：如脲基青霉素类中的美洛西林、阿洛西林和派拉西林及头孢霉素中的头孢哌酮、头孢三嗪、头孢噻肟。这类肝、肾功能均受损时，血药浓度明显升高，严重肝病时应减量应用3)、经肾排泄的抗感染药物：如氨基糖苷类、大部分青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素等。这类肝功能减退时不需调整剂量肝功能减退时适用的抗菌药b-内酰胺类 多粘菌类氨基糖苷类 磷霉素万古霉素类比较安全肝功能减退感染患者抗菌药物的应用

抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大、妥布、阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用注：*活动性肝病时避免应用。二、肾功不全时抗菌药物的应用首次给药剂量可按常规，不必调整经肾脏排泄的药物，首剂以后的给药方法有3种：①给予常规维持剂量，延长给药间隔时间；②减少给药剂量，间隔时间如常；③上述①与②方法结合起来根据肌酐清除率调整剂量。3个变量为年龄、体重和性别。计算公式为Cookcroft-Gault公式男性：体重（Kg）×（140-岁数）72×血清肌酐（mg/dl）

女性：上述×0.85肾功不全时抗菌药物的应用剂量需适当调整青霉素、阿洛西林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢噻肟、头孢孟多、头孢西丁、拉氧头孢、氨曲南、亚胺培南、复方新诺明、氧氟沙星、依诺沙星肾功不全时抗菌药物的应用剂量必需减少或不宜使用氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌霉素、氟胞嘧啶、四环素类、呋喃妥因肾功不全时抗菌药物的应用肾功能不全者宜选用主要经肝胆系统排泄、或虽经肾排泄却无明显肾毒性的抗菌药剂量基本不变：红霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、林可霉素、头孢三嗪、头孢哌酮、氯霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、环丙沙星、甲硝唑、两性霉素B、酮康唑减量法轻度肾功能损伤 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10

肾功能损害时抗生素的选择

主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。肾功能减退感染患者抗菌药物的应用

抗菌药物肾功减退大环内酯类利福平克林霉素多西环素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松哌酮/舒巴坦氨苄/舒巴坦阿莫/克拉替卡/克拉哌拉/三唑巴坦氯霉素两性霉素B异烟肼甲硝唑伊曲康唑口服液可应用，按原治疗量或略减量青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑啉头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢唑肟、头孢噻肟头孢吡肟、氨曲南亚胺培南/西司他丁美罗培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少庆大霉素、妥布霉素奈替米星、阿米卡星卡那霉素、链霉素万古霉素、去甲万古霉素替考拉宁、氟胞嘧啶伊曲康唑注射剂避免使用，有指征应用者调整给药方案*四环素、土霉素呋喃妥因、萘啶酸特比萘芬不宜选用注：*需进行血药浓度监测，或按内生肌酐清除率(也可自血肌酐值计算获得)调整给药剂量或给药间期。三、小儿患者抗菌药物药理特点小儿的生理特点药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少细胞外液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白结合少，游离药物多小儿患者用药特点剂量宜低，按体重计算用量避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、四环素类、喹诺酮类避免肌注四、老年人抗生素的应用由于老年人免疫功能减退，人体寄殖细菌增多，易发生细菌感染或耐药菌感染。感染一旦发生，其发展多较迅速，病情可急剧恶化，严重者可危及生命，故应尽早、准确、合理地选用抗生素，及时控制感染．一般主张联合用药应尽可能使用杀菌剂，常用ß—内酰胺类。常见感染菌有G－杆菌、金葡、肺链、肠球、真菌常见有肺部感染、慢支、尿感、胆道感染、败血症四、老年人抗生素的应用适当减少使用口服抗生素老年人由于胃动力减弱，胃酸减少，胃排空及吸收功能差，胃部反应多，因此，宜选择非口服(包括肌肉注射或静脉滴注)的抗生素，可减少胃肠道不良反应，提高生物利用度。避免大剂量、长时间使用抗生素:老年人常有血清肌酐清除率下降或伴有低蛋白血症，使用蛋白结合率高的抗生素时，易致游离药物浓度增高，出现毒性反应，因此，应根据情况监测血药浓度．四、老年人抗生素的应用—注意肾功能慎用氨基糖苷类抗生素均有肾毒性，因老年人肾功能处于临界水平，药物促使其发生尿毒症。老年人常有不同程度肝肾功能损害，选择经肝脏代谢和肾脏排泄的抗生素时应慎重，并相应调整剂量，如氨基糖苷类、糖肽类、第一代头孢菌素。氟喹诺酮类经肾排泄，有一定的肾毒性，且对骨关节和中枢神经系统的影响，对70岁以上的老人需谨慎、减量使用。四、老年人抗生素的应用—注意肝功能注意肝损害老年人由于肝脏酶活力下降，药物在体内积蓄往往比青壮年人多．大环内酯类、氯霉素，利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺类、酮康唑、咪康唑、氟康唑等对肝脏有一定的损害，长时间使用时应注意调整剂量，并均应严密监测肝功能，必要时更换其它不损肝的抗感染药物。四、老年人抗生素的应用注意不良反应老年人应用抗感染药物时易产生不良反应，且其临床表现往往不易被发现，如耳聋、神经系统表现等防止二重感染老年人机体免疫功能不全，基础病变多，加上抗感染药物的应用易发生二重感染注意药物之间的相互作用老年人多同时患有多种疾病，需要同时应用多种药物治疗。认识和避免药物之间相互作用4、老年人抗生素的特点—联合用药注意事项联合用药多，不良反应发生率高老年肺部感染患者常因有复合感染或耐药菌感染，需多种抗生素联合应用，往往导致肝肾功能损害加重。如氨基糖苷类与万古霉素联合应用．另外，喹诺酮类、大环内酯类与茶碱类一起使用时，可导致茶碱蓄积，加重毒性反应。老年人抗菌药物药理特点总结1、肾功能减退，半衰期长，血浓度高2、肝解毒功能降低，药物代谢减慢3、组织退化，胃液、肠液、胆汁等常影响药物代谢，或吸收增多，或吸收减少4、体液减少，药物在脂肪中浓度高5、白蛋白减少，游离药物多6、常需服用多种药物，可能产生相互作用老年人抗菌治疗7、宜用毒性低、副作用少的杀菌剂8、避免肾毒性药物9、有条件的做血药浓度监测10、经肾排泄的药物，按轻度肾功减退给予，常规治疗量的2/3－1/211、注意全身状态，心功能、水盐平衡，密切观察不良反应五、孕妇抗菌药物药理特点血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量相对宜增加对药物毒性敏感药物通过胎盘，能影响胎儿一般应避免使用五、孕妇FDA建立了一个评定抗生素在孕妇中使用安全性的药物种类系统。没有抗生素被列为A类(对胎儿无损害)。青霉素、包括与ß—内酰胺酶抑制剂合用的药物[克拉维酸、舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)]、头孢菌素和氨曲南、红霉素、阿奇霉素、氯林可霉素被列为B类(无证据对人胎儿有损害)。五、孕妇抗生素应用特点喹诺酮类、四环素类和氨基糖甙类不可应用于孕妇，除非没有更安全有效的药物可以替代来控制感染。磺胺类药物不能用于妊娠后期的妇女，因其可引起高胆红素血症和核黄疸五、哺乳妇女抗菌药物用药特点授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四环到港、喹诺酮、红霉素类、甲硝唑安全：b-内酰胺类哺乳期应用抗菌药物，原则上应停哺乳抗菌药物的滥用滥用误区大发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素抗生素应用过程中的某些误区滥用误区抗菌药＝消炎退热药抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理目前临床抗生素使用情况普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h西力欣1.5g,Bid/3.0g,qd西力欣1.5g,q8h凯福隆2.0g,Bid凯福隆2.0g,q8h头孢拉定6.0g,qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g,q6hBid=q12hTid=q8h医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差一天一剂使用的药物---方便，有效，经济临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数抗菌药物－按杀菌活性分类

时间依赖型抗生素第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数浓度依赖型抗生素抗菌药物－按杀菌活性分类

第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应细菌数量死亡率症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.药动学药效学起效剂量抗菌药物在体内起效的过程溶解吸收分布代谢排泄抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型)T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值药效学及药代动力学重要参数

-时间依赖型的抗生素T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC90时间浓度Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】

-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30~40%---起效

T>MIC>40~50%—保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数

-时间依赖型的抗生素100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)药效学及药代动力学重要参数

-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：T>MIC%>40%头孢菌素：T>MIC%>50%100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)药效学及药代动力学重要参数

-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：T>MIC%>40%头孢菌素：T>MIC%>50%Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢甲肟头孢孟多头孢噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时T½Knotheetal.,1984头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：6~10小时平均8小时主要抗菌药物的药效学参数半衰期药物方案肺炎球菌（中介）肺炎球菌（高耐）MIC50-90T>MIC%MIC50-90T>MIC%<1小时青霉素2Muq6H0.5—166-552—450—411—2小时头孢噻肟1.0q8h0.25—187-631—263—528小时头孢曲松1.0q24h0.25—176-1001—276—48Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】不规范的给药