傅健介绍-肺纤维化

PAGEPAGE21肺纤维化的概括特发性肺间质纤维化简介：特发性肺间质纤维化(IPF，idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)，又称肺间质纤维化（PIF，pulmonaryinterstitialfibrosis），间质性肺炎（IP，interstitialpneumonia）、纤维性肺泡炎（FA，FibrosingAlveolitis）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱,最终导致肺间质纤维化为特征的疾病,其组织病理学分型复杂,并经历多次修改发展。特发性肺间质纤维化概述特发性肺间质纤维化(IPF，idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)，又称肺间质纤维化（PIF，pulmonaryinterstitialfibrosis），间质性肺炎（IP，interstitialpneumonia）、纤维性肺泡炎（FA，FibrosingAlveolitis）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱,最终导致肺间质纤维化为特征的疾病,其组织病理学分型复杂,并经历多次修改发展。

特发性肺间质纤维化（IPF）又称隐原性致纤维化肺泡炎。IPF病因不明，发病机理不甚明了，其确切发病率尚不清，国外报道约为5/100000，但由于疗效差，其五年生存率低于50％。近年此病发生尚有明显上升的趋势，从而引起人们极大的关注。IPF是侵犯肺泡壁、肺泡腔，进而可发展为弥漫性肺间质纤维化，最后可导至呼吸衰竭而死亡。

特发性肺间质纤维化（IPF）系指原因不明的下呼吸道的弥漫性炎症性疾病。炎症侵犯肺泡壁和临近的肺泡腔，造成肺泡间隔增厚和肺纤维化。肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，其至小气道和小血管也可受累。其临床特点有进行性呼吸困难，Velcro罗音，进行性低氧血症。肺功能受损以限制性通气障碍、弥散功能障碍为主。IPF较少常见，且诊断困难，患病率约2-5/10万，发病年龄多为40-50岁，男性稍多于女性。绝大多数病程为慢性，起病骤急者罕见。

一般的认为间质性肺炎（IIP）又称肺间质纤维化（PIF）、纤维性肺泡炎（FA）。本病在国内外还会有其他病名,但是这些病名都是一个系列的性质相同的病,只是在病情的进展过程中在肺组织的解剖部位上有些差异而已。

本病是一种至今还没有查明病因的慢性肺间质性疾病。其中有少数患者的发病可能与病毒等微生物的感染、有机粉尘的吸入、有害气体的刺激有关。间质性肺炎的病理损害是在病程早期以肺泡壁的炎症为主，在中期为弥漫性肺间质纤维化，在晚期为肺泡壁纤维化。作x线肺部检查尤其是高分辨率CT(HRCT)检查时可发现在两侧肺叶尤其是下肺叶，呈现出密集细小的网织状结节，此结节较均匀又边界不清，或有条索状病灶、网格影、蜂窝肺,磨玻璃样改变不明显,单纯磨玻璃样改变者容易恢复。作气管镜活检(TBLB)病理检查时，显示出肺泡萎缩、肺间质纤维化。本病的最大特点是：起病隐袭、进行性加重、最终导致肺、心功能衰竭。本病成为不可预防、不易早期发现、不好治疗、进行性损害的"绝症"。

一般的患者都是在作x线肺部检查时发现自己患上了间质性肺炎，此时已经到了病程的中晚期，患者已感到时有呼吸困难，干咳。此后常因感冒、急性呼吸道感染而诱发和加重，且呈进行性加重。逐渐出现呼吸增快但无喘鸣，刺激性咳嗽或有咳痰，少数有发烧、咯血或胸痛。严重后出现动则气喘，心慌出虚汗，全身乏力，体重减轻，唇甲紫绀及杵状指（趾）。作体检时在下肺野可听到湿罗音。在并发肺原性心脏病时有肺动脉第二音亢进，颈静脉努张，肝肿大和下肢浮肿。

另有一种放射性肺纤维化病，放射性肺炎（radiationpneumonitis），是因为对胸部肿瘤如乳腺癌、食管癌、肺癌和其它恶性肿瘤，进行放射治疗后，在放射野内的正常肺组织发生放射性损害，形成了广泛的肺纤维化。临床上常见到刺激性干咳、气急和胸疼，时有发烧。病情重者其干咳持续存在，气急明显，活动后增剧。免疫功能下降严重，且易发生呼吸道感染，甚则并发右心衰竭。

还有尘肺病，是因为吸入无机粉尘而引起的弥漫性肺纤维化。以石棉肺为主。患者都有长期的职业接触史。

近年来国内外专家们发现,间质性肺炎的肺纤维化过程在以前总认为是由慢性炎症过程引起，于是治疗重点放在了应用激素和免疫抑制剂的抗炎治疗上，但是经过大量的研究表明了这些治疗很少或者根本不起作用，反而可能带来一些付面影响。一般的认为，只有20%的患者适合用激素来治疗，来控制急性症状。但激素治疗不适合年龄大于70岁的，极度肥胖的，伴随心脏病、糖尿病和骨质疏松的患者。

通过大量的调查研究表明,当人体接触了各种粉尘、烟雾、病毒等病源微生物后可引起肺泡的急性炎症反应,进一步刺激了人体的成纤维细泡增殖,同时增加了胶原的合成能力,而使胶原的合成增加,随后可形成慢性肺纤维化。因此把研究治疗肺纤维化的重点放在了抑制成纤维细胞的增生和胶原的沉积上。进而对细胞因子、氧化剂和肺泡上皮的认识正在深入，以求寻找到确切的治疗方法和药物。

1、特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)又称隐原性致纤维化肺泡炎。IPF病因不明，发病机理不甚明了，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱,最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。病理分型：

1.普通的间质性肺炎（UIP）；

2.剥脱性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管间质性肺炎（RBILD）；

3.急性间质性肺炎（AIP）；

4.非特异性间质性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia,NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化形成。病变在细支气管周围更明显。

2、特发性间质性肺疾病类型

特发性间质性肺炎idiopathicandinterstitialpulmonary(IIP).

Thetypesofidiopathicandinterstitialpulmonary(IIP)disease

①特发性肺纤维化(IPF)Idiopathicpulmonaryfibrosis,Pulmonaryidiopathicfibrosis、肺间质纤维化PIF(pulmonaryinterstitialfibrosis)（又称间质性肺炎ＩＰ(interstitialpneumonia)、纤维性肺泡炎FA(FibrosingAlveolitis)）、

特发性肺动脉高压IdiopathicPulmonaryArteryHypertension(IPAH)

②脱屑性间质性肺炎(DIP)Desquamativeinterstitialpneumonia

③急性间质性肺炎(AIP)Acuteinterstitialpneumonia,

为一种罕见的发展迅速的暴发性肺损伤,Acuteinterstitialpneumonia,Arare,rapidlydevelopingfulminantformoflunginjury

④呼吸性细支气管相关的间质性肺疾病Respiratorybronchiolitis-associatedinterstitiallungdisease(RBILD),

⑤特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(IdiopathicBOOP),

机化性肺炎organicpneumonia,Idiopathicbronchiolitisobliteransorganizingpneumonia(idiopathicBOOP),隐源性机化性肺炎COP,

⑥淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)lymphocyticinterstitialpneumonia(LIP)，为一种肺间质和肺泡腔内成熟淋巴细胞良性增生的不常见病变.

⑦特发性肺含铁血黄素沉着症IPH(idiopathicpulmonaryhemosiderosis)，本病为一种病因不明的罕见疾病,以发作性咯血,肺内出血,肺浸润和继发性缺铁性贫血为特点.

特发性肺含铁血黄素沉着症IPH(idiopathicpulmonaryhemosiderosis),Ararediseaseofunknownetiologycharacterizedbyepisodesofhemoptysis,hemorrhageintothelung,pulmonaryinfiltration,andsecondaryiron-deficiencyanemia.

⑧特发性肺动脉高压IdiopathicPulmonaryArteryHypertension(IPAH)，原名称为：原发性肺动脉高压PrimaryPulmonaryHypertension(PPH).非特异性间质性肺炎(NSIP)概述特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱,最终导致肺间质纤维化为特征的疾病,其组织病理学分型复杂,并经历多次修改发展.

Katzenstein和Fiorelli于1994年首次正式提出非特异性间质性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia,NSIP)的概念.随后几年发表多组研究报告证实NSIP在组织病理学上是独立的病变实体,是IPF组织病理学分型之一.现在认为NSIP的临床、病理和影像学表现均有其特殊性。

非特异性间质性肺炎(NSIP)是美国病理学家Katzenstein于1994年对一组不能归类的慢性间质性肺炎进行总结时提出的概念，以定义那些组织学上缺少诊断任何其他一种间质性肺炎(UIP、DIP、BOOP、LIP、GIP、AIP/DAD)特征的间质性肺疾病。NSIP的原因不明，对糖皮质激素的反应和预后较好，中位数存活时间为13.5年。但是NSIP的病理特点也可见于多种相关情况，如结缔组织病、外源性过敏性肺泡炎、药物反应、肺损伤或ARDS后等。一、临床特征

1.多于中年发病，主要症状为渐进性加重的呼吸困难，伴咳嗽和发热，呈亚急性或隐匿起病。

2.主要体征是在肺底部可以闻及吸气末爆裂音(Velcro)，少部分患者可以有杵状指。

二、辅助检查

1.胸部X线检查：常见征象是两肺弥漫性间质渗出，呈网状或磨玻璃样，也可以是正常胸片。

2.胸部CT/HRCT：主要征象是两肺散在磨玻璃样变，斑片样渗出和网状影，时有蜂窝肺改变。

3.肺功能：主要表现为限制性通气功能障碍，肺弥散功能障碍，及低氧血症。

4.BAL/TBLB：BAL特点是中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞增多，但以淋巴细胞增多明显。TBLB因为取材太小，很难做出NSIP的病理诊断。

5.血液化验检查：血沉(ESR)、抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)可以增高，但没有特异性。

6.外科肺活检(开胸或经胸腔镜)：外科肺活检病理检查是NSIP的确诊手段。

NSIP的确定诊断要求具备相应的临床表现，胸部X线/HRCT和肺功能改变，以及外科肺活检的病理诊断。同时还需要通过全面详细的病史、体格检查和相应的实验室检查，以除外其他原因引起的间质性肺疾病和继发性NSIP。特发性肺间质纤维化病理与临床表现一、肺间质纤维化的发病机理

1.首先肺泡上皮细胞受损，早期就释放PDGF、TGFα、TGFβ、内皮素-1，PGF2参于肺损伤过程。I型上皮细胞受损，II型上皮细胞增生，其主要功能之一是合成和分泌肺表面活性物质（SP），SP为磷脂和蛋白的混合物，现已知在博莱霉素致大鼠纤维化SP-A、B、CmRNA减少，IPF患者BALF中SP-A/PL(总磷脂)低于健康者，且与预后明显相关。说明肺泡II型上皮细胞功能发生了变化。

2.嗜中性粒细胞到达肺内后，短时间内就可释放氧自由基，弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶等，能损伤肺组织。

3.巨噬细胞活化，能分泌TGF-α、TGF-β、TNF、PDGF、IGF-1、HB-EGF、IL-1而起作用。

4.淋巴细胞在肺间质纤维化的患者肺间质中经常存在，淋巴细胞可释放IL－4、成纤维母细胞趋化因子、单核细胞趋化因子和巨噬细胞趋化因子。肥大细胞、嗜酸细胞也分泌IL-4，肥大细胞尚分泌FGF2，这些肺实质细胞，炎性细胞之间的相互作用，生成的炎性介质以及生长因子，最后作用于靶细胞－成纤维母细胞，造成成纤维母细胞增生，细胞外基质产生，活动期III型胶原增加，晚期I型胶原增加，III型减少。

二、病理分型：1998年Katzenstein和Myers提出分型

1.普通的间质性肺炎（UIP）；病变不均一，间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织，纤维母细胞灶交互出现。

2.剥脱性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管间质性肺炎（RBILD）；肺泡腔内大量巨噬细胞均匀分布，而以细支气管周围气腔更明显，故称为RBILD。

3.急性间质性肺炎（AIP）；可见肺泡上皮受损，II型上皮细胞增生，肺泡间隔水肿，肺泡腔内出血，有透明膜形成，与ARDS所见类似。

4.非特异性间质性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化形成。病变在细支气管周围更明显。这4种组织类型的特征是由于炎症和纤维化量化的不同，也可以由一种类型转变为另一种类型。分型不同，临床表现以及对糖皮质激素治疗反应也不同，如UIP是最常见的一种类型，隐袭发病，病情进展慢，治疗反应差，多数病例最后死亡。DIP是少见的类型，也是隐袭发病，但预后好，90％与吸烟有关，最好换以RBILD名称以更适于病理形态学的变化。

AIP是一急性暴发性发病的IPF，与1944年Hamman-Rich所描述的病症相同，病情进展快，可于1~2个月死亡。病死率高，病理改变是严重的，广泛的急性肺损伤。NSIP是一种暂时的、均匀的一种间质性肺炎，间质性炎症常常明显，但多数病例对糖皮质激素治疗反应良好。长期以来有一种错误概念，认为UIP是从早期的细胞损害而后进入纤维化阶段，实际上成纤维母细胞灶是早期的病变，是急性肺损伤的表现。

三、临床症状

IPF主要症状为进行性的呼吸困难，早期症状可不明显，仅于活动后易疲劳和气短，随病情进展而加剧，轻咳或阵咳，晚期患者常继发感冒，可伴随发烧。55％~70％患者可有杵状指；早期肺部可无异常体征，中、晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（Velcro），晚期患者可出现紫绀、气短、体重下降。

1.进行性呼吸困难为本病特征。

2.刺激性乾咳或伴少量粘痰，少数黄痰及血痰。

3.乏力、消瘦、关节疼痛、低热等。

4.肺底及腋下区可闻及爆裂性罗音（称Velcro罗音），吸气末听到，表浅粗糙、调高。可有肺气肿及右心衰竭，５０％以上病人有杵状指（趾）。特发性肺间质纤维化的诊断检查与西医治疗原则辅助检查：患者可有低氧血症,丙种球蛋白增高。部分患者抗核抗体阳性，可发现有冷凝免疫球蛋白，类风湿因子阳性，血沉多增快。肺功能；肺顺应性下降，弥散功能减退是最早期的改变，并引起限制性通气障碍，肺容量下降。

胸片表现：早期可正常。亚急性患者类似支气管炎的表现，以下肺野为重。后期患者两侧中、下肺有散在粗大网状结节影，有小囊形成。肺容量逐渐减少，膈位升高。间质纤维化周围可出现肺气肿、肺大泡、细支气管扩张等改变。胸部CT特别是高分辨CT可观察肺小叶间隔和次级肺小叶内结构，可分为线状影，结节影，密度减低影（蜂窝和囊状）和玻璃样阴影，以下肺及胸膜下病变明显，对IPF诊断有较大的帮助。

特殊检查：BALF：细胞总数增加，分类嗜中性白细胞百分比增加。活动期67镓同位素肺扫描阳性。关健性的诊断仍是经胸腔镜或开胸肺活检作出病理的诊断。但在AIP时病情危重，不适于作肺活检时，临床根据病史，体征，胸片，胸部CT作出正确诊断以便及时治疗还是很有必要的。

1.以进行性加重的呼吸困难为主的临床症状。

2.肺部有典型的弥漫性间质疾病阴影。

3.未发现任何致病原因。

4.限制性通气功能障碍、弥散功能下降。

5.肺活检可助确诊。

6.本病诊断困难，应排除致肺间质疾病的其主要原因并作相应检查。肺活检与支气管肺泡灌洗液检查是诊断本病的主要依据。

西医治疗：

1.糖皮质激素为本病首选药。

2.免疫抑制剂用于糖皮质激素效果不佳者或联合糖皮质激素进行治疗,但副作用较大。

3.其他对症措施：如氧气疗法，抗生素治疗控制肺部感染等。

4.肺移植。

5.轻症者用糖皮质激素治疗，重症者加用免疫抑制剂硫唑嘌呤。

6.重症或急性型者宜用大剂量氢化可的松作冲击疗法。

7.联合中医中药可减轻、消除激素或免疫抑制剂的副作用。

除抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子外，尚应注意如何调控损伤、修复和纤维化的形成，从而掌握治疗IPF的新线索。既往IPF的治疗，主要应用糖皮质激素为主，加用细胞毒类