事项名称：动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究首

项目名称：动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预首席科学家：刘德培中国医学科学院基础医学研究起止年限：2011.1至依托部门：本项目实施中取得的基础性研究成果将在国际刊物上发表影响因子>5.0有代表性学术论文60篇，其中IF>10的论文15篇，顶级杂志论文2-5代谢紊乱导致AS的分子机制;第四部分阐述含硫氨基酸家族特别是HcyH2S在课题二饮食等内外环境因素课题三脂质代谢紊乱课题四含硫氨基酸与炎症免疫课题五血管重塑课题一遗传学分子基础第一部分中国人动脉粥样硬化遗传分子基础结合中国人群心肌梗死GWASAS发生/应用microRNA技术，确定斑块发生发展过程中炎症反应系统表达谱，研究炎症在冠状AS斑块发生发展过程中的作用及机制；并利用动物模型寻找冠状AS疾病新的遗传易感基因。中国人群中国人群GWAS欧美人群SNPs、CNVs100002000IMT、PWVAS结合中国人群GWAS研究中200万个遗传变异信息以及多个代谢通路基因网SNPsCNVsCARMARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等数学模型，构建遗传因素及环境危险SNPs及单体型。已经应用Affymetrix500K芯片完成了1500例心梗病例对照的全第二部分内外环境因素影响动脉粥样硬化发生发展的分子机制ASApoE-/-LDLR-/-ApoE-/-鼠杂交，同时给予ASRNA、蛋白表达水平是否存在相关AS诊防治的靶点。转基因/血管功能与AS AS的发病机制，具有很强的原创性和AS发病的影响。将外源性环境因素与其内源ASASTRPV1敲除鼠及能量限制相关Sirtuins基因家族的转基因动物、组织特异性转基因动物和基因敲除动物。第三部分脂代谢紊乱导致动脉粥样硬化发病的分子机制体外研究：1.ASApoCIIILPLTGSR-A293RNAi表达；SR-AAS对体外实验确认的氧化应激和炎症通路矩阵ASApoCIIILPLTGSR-A293RNAi表达；SR-AAS对体外实验确认的氧化应激和炎症通路矩阵TGII型糖尿病患HDLTGTGAS的新通路AS靶点ASASA的胞浆域ASHDL1的新功能。结果，包括：1)TG脂蛋白携带大量的脂质过氧化产物，并通过氧化AS形成的始动因素；2)通过对巨噬SRA1LDLGRP78H11可以减少巨噬细胞中脂质的沉积。3)GYY4137可显ApoEAS面积，并改善主动脉舒张功能；对血浆胆固醇HDLTG水平。4)HDL能显著增加内皮细胞2（COX2）PGI2AS的代偿性保护作用。5)HDLATP合酶腺病毒载体，将应用于已知HDLSRB1HDL功能异常的新机制。6）在TGApoCIII转基因小鼠、第四部分含硫氨基酸家族在动脉粥样硬化发生中的炎症和免疫调节作用及分子法，以血管细胞和管周脂肪细胞及免疫细胞（T）AS家族（代谢同源分子）HcyH2SAS发生、发展中AS实验动物模型，为工作的顺利开展提供了必要条件。第五部分血管重塑与动脉粥样硬化发生发展的分子机制AS模式动物内皮细胞在不同剪切应AS的研究平台，探索该处复合应力对内皮细胞结构功能的影响，阐明桥近ASAS新的解剖因素提供理论依据。10多年的使用和不断完善，具有更好第六部分动脉粥样硬化斑块不稳定性和早期防治ApoE-/-同时研究调节血管内皮细胞凋亡的关键因子在斑块不稳定性的作用以及信号转导网络。DNA甲基的“双高”ApoE-/-PC-PLCITGB4抑制剂寻找血管内皮细胞LPSTLR4/PI3K/Akt信号通路累了丰富的经验，为本课题建立“双高”ApoE-/-小鼠模型奠定了良好的基础；10多种小分子化合物对血管内皮细胞凋亡有重要调节作用，尤其发现PC-PLCD609AS3BDOPGHS-2Y385F，PGHS-1Neo，PGHS-1>PGHS-2PGHS-2NeoLPSLPS刺激血小ASAS建立动脉粥样硬化的动物模型和探讨含硫氨基酸家族主要代谢产物及相应的代谢酶产生和降解等家族主要代谢产物对血管和免疫细胞致炎和抗炎功能的影响和可细胞膜感受复合体的影响以及有ApoE-/-小鼠（组织因子TF或纤溶酶原抑制物PAI-1基因过表达（造成血栓形稳定和不稳定斑块的自发破裂率ApoE-/-小鼠模型。筛查出潜在的与AS相关的遗综合分析遗传变异与急性冠脉综素和高脂处理对于血管细胞功能选高脂处理处理细胞引起的氧化的观念和手段寻找在高同型半胱氨酸加速动脉硬化发生和发展的慢性炎症过程中调控的关键炎性测心肌桥物理仿真模型对于内皮分子等的变化情况以及基因表达LPS诱导血小板活化的关键靶分5-10AS发病危险具3-5个关键因子。运用此模型，探索该处复合应力对内皮细胞结构功能的影响。POX活性对斑块氧化应应用分子细胞生物学技术研究重筛选与能量限制和辣椒素等相关饮食相关的分子构建重要分子的Hcy控和翻译后修饰机制,探讨其受含硫氨基酸家族调控的可能机理以阐明心肌桥对不同节段内皮细胞内皮细胞和平滑肌细胞在重塑中分析POXAS易损斑块的影疫调控分子在斑块不稳定性中的板中特异的磷酸化蛋白和磷酸化全基因组表观遗传谱式和分析差确定重要多态在AS斑块进展3-5个与能量限制与特殊明确不同细胞中，Hcy阐明桥近段冠脉易发AS不稳定性的关系及其机制，发现控制血管内皮细胞自噬的新因子，揭示炎症因子引起血小板活化的信号转导通路，明确干预血小板活化的关键靶点，寻求有效预防血栓形成的策略，揭示炎症引起血小板活化的信号转导机制。型半胱氨酸研究中找到的关键分采用新型的影像学检测手段跟踪药物支架植入后血管重构的影像AS重要相关基因变异的3.POX分析花生四烯酸代谢对易损斑块的影响；利用察免疫抗体诱导或基因敲除阻断LPS诱导血小板活化的关键选表观遗传差异调控斑块破裂相3.AS高危人群的前瞻性研究，评价遗传变异及其联合作用与AS评AS早明确该分子是否可作为AS的生物标记物和诊防治的靶点。研究血管外膜对血管收缩/中的反应及其基因蛋白表达变化AS建立具有国际先进水平的斑块稳定性的基础研究和防治体系，块中主要细胞成分组蛋白修饰状AS是多基因，多因素，多阶段，长时程的疾病。AS的发病受遗传因素和内ASAS1）中国人动脉粥样硬化遗传分子基础；2）内外环境因素影响动脉粥样硬化发生发展的分子机制；3）脂代谢紊乱导致动脉粥样硬化发病的分子机制；4血管重塑与动脉粥样硬化发生发展的分子机制；6）动脉粥样硬化斑块不稳定性和早期防治。 AS发生的早期预警提供依据。AS采用分子影像学和冠脉造影等技术手段检测正常人和高危人群的血脂水ASASAS第二部分内外环境因素影响动脉粥样硬化发生发展的分子机制在前期研究基础上，深入探讨能量限制和特殊饮食等内外环境因素对AS主AS第三部分脂代谢紊乱导致动脉粥样硬化发病的分子机制COX2II型AS病变中泡沫细胞形成的新机制，制备干扰清道夫受体胞浆GRP78AS易感小鼠体内是否能够H11ASAS提供新的措施。第四部分含硫氨基酸家族在动脉粥样硬化发生中的免疫和炎症调节作用及分子特别以Hcy与H2S为核心造成的致炎与抗炎作用之间调控机制为主轴,研究它们与重要蛋白质的相互作用机理及重要靶蛋白修饰的特点和规律,阐明它们在AS发生和发展不同阶段中的作用及机制。含硫氨基酸家族主要代谢产物（HcyH2S）及其主要代谢酶(通过改变其第五部分血管重塑与动脉粥样硬化发生发展的分子机制AS第六部分动脉粥样硬化斑块不稳定性和早期防治促使AS研究PGHS同工酶、