环境卫生学：生物地球化学性疾病

生物地球化学性疾病环境卫生学2一、地质环境与疾病形成土壤的母质(岩石)成分/气候/地形地貌等因素的不同

地球表面的元素分布不均一些地区的水、土壤、空气中某些或某种化学元素过多/缺乏生物体

环境元素动态平衡3

生物体内元素宏量元素：占人体总量的99.95%，C、H、O、N、S、P、Na、K、Ca、Mg、Cl微量元素：在生物组织中的正常含量均小于人体体重的0.01%微量元素必需微量元素：指那些具有明显营养作用及生理功能，维持生物生长发育、生命活动及繁衍不可缺少的元素Fe、Cu、Zn、Mn、Co、Mo、Cr、I、Se、F

非必需微量元素：无明显生理功能的微量元素

4

1995年FAO/WHO将微量元素中铁、铜、锰、锌、钼、铬、钴、碘、硒、氟等10种列为必需微量元素；将硅、镍、硼和矾列为可能必需微量元素；而将铅、镉、汞、砷、铝、锡和锂列为具有潜在毒性，但低剂量可能具有功能作用的微量元素。5AB反应剂量必需微量元素缺乏的累计危险必需微量元素中毒的累计危险必需微量元素经口允许摄入范围必需微量元素从摄入不足到过量摄入的剂量-反应曲线6生物地球化学性疾病（biogeochemicaldisease）由于某地区地壳中元素分布不均衡，导致当地水、土壤、植物中某种微量元素过多或缺乏，是当地人和动物从外界环境中获得该元素的量不能满足需要或超过机体正常需要而引起的疾病，称为生物地球化学性疾病，又称为化学元素性地方病(endemicdisease)。生物地球化学性疾病的判定：疾病的发生有明显的地区性疾病的发生与地质中某种化学元素水平之间明显相关疾病的发生与当地人群某种化学元素的总摄入量之间存在摄入量-反应关系1.营养条件在生物地球化学性疾病的流行区，人们生活条件和营养状况的改善，可降低流行强度。2.生活习惯以往生物地球化学性疾病病区类型以饮水型为主。自上个世纪60年代以来，发现燃煤污染型氟中毒和砷中毒的病例。饮砖茶型氟中毒是近年来在少数民族地区发现的，当地居民习惯饮用奶茶，煮奶茶的茶叶主要为砖茶。3.多种元素的联合作用高氟与低碘、高氟与低硒、低碘与低硒并存的地质环境，增加了对人群健康影响的复杂性。影响生物地球化学性疾病流行的因素：生物地球化学性疾病的控制措施：

（一）组织措施1.建立健全专业队伍和防治网络2.开展经常性疾病调查监测（二）技术措施1.限制摄入2.适量补充910二、碘缺乏病

(iodinedeficiencydisorders,IDD)IDD是由于摄碘量不足而引起的一系列病症

。多种疾病形式：

缺碘地区出现相当数量胎儿早产、死产、先天畸形、亚临床克汀病、智力发育障碍、单纯聋哑、甲状腺肿及克汀病等——不同程度碘缺乏在人类不同发育时期所造成的损伤。甲状腺肿、克汀病：碘缺乏最明显表现形式。111.碘在自然界中的分布分布广泛，存在形式：碘化物碘化物溶于水，可随水迁移水碘：山区<平原<沿海海洋中生物、海产品含碘丰富122.碘在人体内的代谢食物碘碘离子血(成人体内碘量：20-50mg)水空气消化道甲状腺甲状腺滤泡上皮细胞TSH过氧化物酶活性碘

+酪氨酸(甲状腺蛋白分子)一碘酪氨酸二碘酪氨酸偶合甲状腺激素脱碘碘离子20%重吸收1314碘的需要量最低生理需要量：每人75µg/d供给量：生理需要量的2倍——每人150µg/d153.碘缺乏病的流行世界：受碘缺乏威胁的人口占全世界总人口的28.9%我国：世界上碘缺乏病流行最严重国家之一

流行影响因素：岩石、土壤、水质、气象条件病区地理分布特点：山区>平原内陆>沿海农村>城市地方性甲状腺肿：可发生在任何年龄的人，以生长发育旺盛的青春期发病率最高女性>男性16甲状腺肿在全球的分布碘缺乏病病区划分标准病区8～12岁儿童甲状腺肿大率(％)7～14岁儿童甲状腺肿大率(％)地方性克汀病尿碘(

g/L)轻病区5～19.910～29.9无50～100中等病区20~29.930～49.9无或有25～50重病区≥30≥50有≤2518（一）

地方性甲状腺肿（1）发病原因

1)缺碘是引起本病流行的主要原因

2)致甲状腺肿物质与缺碘联合作用

3)其他原因营养缺乏、高碘等（endemicgoiter）191）缺碘碘主要来源于食物和水当碘摄入量低于40

g/d或水中含碘量低于10

g/L时，即可出现地方性甲状腺肿不同程度的流行机体缺碘可影响甲状腺激素的合成，使血浆甲状腺激素水平降低，甲状腺发生代偿性增大202）致甲状腺肿物质硫氰酸盐可抑制甲状腺对碘的浓集能力从甲状腺中驱除碘抑制碘与酪氨酸结合氰化物进入体内可形成硫氰酸盐硫葡萄糖苷摄入体内后在胃肠道酶的参与下可形成硫氰酸盐和异硫氰酸盐，引起甲状腺合成障碍某些有机物：生物类黄酮、酚类、邻苯二甲酯、有机氯化物某些无机物：钙、氟、镁、锂、硝酸盐甲状腺激素合成不足213）其他原因营养缺乏膳食中维生素A、C、B12不足或低蛋白与低热量，也可促使甲状腺肿发生高碘高碘性甲状腺肿的发病机制，可能是摄入过多的碘可占据过氧化物酶的活性基，使酪氨酸被氧化的机会减少，甲状腺激素的合成受到抑制，从而促使甲状腺滤泡代偿性增生22（2）临床表现1.甲状腺肿大2.对周围组织（如气管、食管、喉返神经、颈交感神经、上腔静脉）的压迫症状。呼吸不畅甚至呼吸困难吞咽困难声音嘶哑同侧瞳孔扩大，严重者出现Horner综合征（眼球下陷、瞳孔变小、眼睑下垂）。3.异位甲状腺肿（如胸骨后甲状腺肿）压迫颈内静脉或上腔静脉，造成胸壁静脉怒张或皮肤瘀点及肺不张。弥漫型：甲状腺均匀增大，摸不到结节；结节型：在甲状腺上可模到一个或几个结节；混合型：在弥漫肿大的甲状腺上，摸到一个或几个结节。临床分型

正常：看不见，摸不着（看不见）；

I度：容易看到，不超过本人1/3拳头（看的见）；

II度：大于1/3拳头至2/3拳头，（脖根粗）；

III度：大于2/3拳头至1个拳头（颈变形）；

IV度：大于1个拳头，多带有结节（大于拳）。临床分度24（3）诊断甲状腺肿大具有地方性实验室检查：甲状腺吸131碘率呈“饥饿曲线”，24h尿碘在50µg以下；血清蛋白结合碘（PBI）、丁醇提取碘（BEI）、T4正常or稍低；血浆三碘甲腺原氨酸（T3）正常or增高；血清TSH正常or增高；血清胆固醇、24h尿内肌酸及基础代谢率正常。甲状腺肿大处无血管杂音、震颤

1）诊断252）我国地方性甲状腺肿诊断标准居住在地方性甲状腺肿病区。甲状腺肿大超过本人拇指末节，或小于拇指末节而有结节。排除甲亢、甲状腺炎、甲状腺癌等其他甲状腺疾病。尿碘低于50µg/g肌酐，甲状腺吸131碘率呈“饥饿曲线”可作为参考指标。1.病因及机制

胚甲状腺素供应不足，中枢神经系统的发育分化

胎障碍，大脑发育分化不良耳聋、语言障碍缺

期上运动神经元障碍、智力障碍碘

出甲状腺素合成不足，影响身体和骨骼生长

生

后体格矮小、性发育落后、粘液性水肿（二）地方性克汀病(endemiccretinism)27

2.

临床表现智力低下：主要症状，轻重程度不一聋哑：多为感觉神经性耳聋生长发育落后身材矮小婴幼儿生长发育落后克汀病面容性发育落后神经系统症状：下肢痉挛性瘫痪，肌张力增强，病理反射现症甲状腺功能低下症状甲状腺肿28临床分型神经型有精神缺陷聋哑神经运动障碍没有现症甲状腺功能低下黏液水肿型现症甲状腺功能低下生长停滞、侏儒混合型粘液水肿生长发育落后和智力低下克汀病面容313.地方性克汀病的诊断1)必备条件出生、居住在碘缺乏地区有精神发育不全，主要表现在不同程度的智力障碍2)辅助条件神经系统症状听力障碍；语言障碍；运动神经障碍甲状腺功能低下症状身体发育障碍；克汀病形象；甲状腺功能低下表现3)诊断原则必备条件加至少一项辅助条件324.防治措施缺碘性地方性甲状腺肿病区：补碘

非缺碘性地方性甲状腺肿病区：查清原因，针对性防治（1）碘盐：碘盐中碘含量为1/2万到1/5万（2）碘油（3）其他：患者口服碘化钾（4）甲状腺制剂三、地方性氟中毒（endemicfluorosis）

地方性氟中毒是由于一定地区的环境中氟元素过多，而致生活在该环境中的居民经饮水、食物和空气等途径长期摄入过量氟所引起的以氟骨症（skeletalfluorosis）和氟斑牙（dentalfluorosis）为主要特征的一种慢性全身性疾病，又称地方性氟病。（一）氟在自然界中的分布氟在自然界分布广泛，一般不以游离状态存在，而是以化合物形式存在；

氟的成矿能力较强，各种岩石都含有一定量的氟。地下水的含氟量较地面水高；空气含氟较低；各种食物都含有不同浓度氟，叶类蔬菜氟含量较果实类为高，粮食含氟量一般高于瓜果类，动物性食物往往高于植物性食物，多数情况下海产动物食品高于陆生动物食品；砖茶中氟含量很高，一般在100mg/kg以上。

1.吸收可通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。

2.分布氟吸收后进入血液，在血液中约75％的氟存在于血浆，25％与血细胞结合。血浆中氟约75％与血浆白蛋白结合，游离的氟离子占25％。氟在体内分布于全身各器官组织，主要是硬组织如骨骼和牙齿等分布较多。氟在牙齿和骨胳蓄积最多。

3.排泄大部分由尿排出，小部分由粪便和汗液排出。乳汁、唾液、头发、指甲等也排出微量的氟。（二）氟在体内的代谢含氟气体/蒸气/粉尘含氟水/食物呼吸道消化道

与血浆蛋白结合各组织，牙齿/骨骼蓄积最多尿（50%~80%）/粪便/汗液/毛发/指甲/乳汁运送（三）氟的生理作用

1.构成骨骼和牙齿的重要成分

2.促进生长发育和生殖功能

3.对神经肌肉的作用（四）流行病学特征1.病区类型和分布

亚洲是氟中毒最严重的地区，我国是地方性氟中毒发病最广、波及人口最多、病情最重的国家之一。除上海市以外，全国各省、市、自治区均有地方性氟中毒的发生和流行。30个省市自治区存在饮水型病区，14省市存在不同程度的燃煤污染型病区，6省市特别是在少数民族地区存在饮砖茶型氟中毒病区，主要分布于广大农村地区。

由于饮用高氟水而引起氟中毒的病区为饮水型病区，是最主要的病区类型。饮水型病区分布最广，其特点是饮水中氟含量高于国家饮用水标准1.0mg/L，最高甚至可达17mg/L。氟中毒患病率与饮水氟含量呈明显正相关。根据2000年统计资料，全国饮水型病区人口7800万。（1）饮水型病区

由于居民燃用当地含高氟煤做饭、取暖，敞灶燃煤，炉灶无烟囱，并用煤火烘烤粮食、辣椒等严重污染室内空气和食品，居民吸入污染的空气和摄入污染的食品引起的地方性氟中毒病区，是我国20世纪70年代后确认的一类病区。主要分布在陕西、四川、湖北、贵州、云南、湖南和江西等地区。煤氟含量世界平均浓度为80mg/kg，而我国燃煤污染型氟中毒病区煤的平均浓度为1590~2158mg/kg，最高可达3263mg/kg。根据2000年统计资料，全国燃煤污染型病区人口3180万。（2）燃煤污染型病区屋内烤火、屋上炕玉米，贵州农村常见的生活场景（3）饮砖茶型病区

由于长期饮用含氟过高的砖茶而引起氟中毒的病区为饮砖茶型病区。饮砖茶型病区主要分布在内蒙古、西藏、四川、青海、甘肃和新疆等地习惯饮砖茶的少数民族地区，如藏族、哈萨克族、蒙古族聚居区，当地居民有饮奶茶习惯，而煮奶茶的茶叶主要为砖茶。所以，在我国形成了世界上其他国家所没有的饮砖茶型氟中毒病区。茶可富集氟，根据WHO报道，世界茶氟含量平均为97mg/kg，我国的红茶、绿茶及花茶平均氟含量约为125mg/kg，砖茶可高达493mg/kg，最高1175mg/kg。据推算，全国有饮砖茶人口大约1000万。病区居民成人每日摄氟量范围为8.05~14.77mg，90%以上来自砖茶。2.人群分布

当地居民氟中毒的发病时间与接触氟的剂量有关，氟含量高者氟骨症潜伏期短。发病时间长者可达10~30年，而重病区2—3年即可发生氟中毒。无论是氟斑牙还是氟骨症，其发生率和病情均与氟摄入量呈正相关。不同类型病区发病程度上可有不同，但此规律是一致的。以饮水型病区为例，大体上水氟在0.5mg/L以上开始出现氟斑牙，在1.0mg/L时氟斑牙发生率可达20%~30%，在1.5mg/L时继续上升，2.0mg/L可达80％左右。

（1）年龄地方性氟中毒与年龄有密切关系。氟斑牙主要发生在正在生长发育中的恒牙，乳牙一般不发生氟斑牙。恒牙形成后再迁入高氟地区一般不患氟斑牙。而氟骨症发病主要在成年人，发生率随着年龄增长而升高，且病情严重。（2）性别地方性氟中毒的发生一般无明显性别差异。但是，由于生育、授乳等因素的影响，女性的病情往往较重，特别是易发生骨质疏松软化，而男性则以骨质硬化为主。

（3）居住时间恒牙萌出后迁入者一般不会再发生氟斑牙，但氟骨症发病往往较当地居民更敏感。在病区居住年限越长，氟骨症患病率越高，病情越重。非病区迁入者发病时间一般较病区居民短，迁入重病区者，可在1~2年内发病，且病情严重，民间有“氟中毒欺侮外来人”的说法。

（4）其他影响因素蛋白质、维生素类、钙、硒和抗氧化物具有拮抗氟毒性作用。饮水中钙离子浓度低、硬度小、pH值高等可促进氟的吸收。气候因素影响水消耗量，从而影响发病。温度较低的湿润地区，用水量少发病轻。氟中毒发病存在个体差异。同一病区，甚而同一家人存在发病与不发病或病情程度上的差异。３．病区确定与划分（GB17018-1997）（1）病区确定①当地出生成长的8~12周岁儿童氟斑牙患病率大于30％。②饮水型地方性氟中毒病区，饮水含氟量大于1.0mg/L；燃煤污染型地方性氟中毒病区，由于燃煤污染总摄氟量大于3.5mg。

（2）

病区划分指标轻病区中等病区重病区当地出生成长的8～12周岁儿童氟斑牙患病率(%)>30>20*>40*氟骨症患者无或轻度中度重度者<2%重度者≥2%饮水氟量(mg/L)或总摄入氟量（mg）>1.0>3.5>2.0>5.0>4.0>7.0*缺损型氟斑牙患病率（五）发病原因和机制

１．发病原因长期摄入过量氟是发生本病的根本原因，人体摄入总氟量超过4mg/d时即可引起慢性氟中毒。我国北方病区主要为饮水所致，西南病区为燃煤污染。本病好发年龄为青壮年，女性常高于男性，患病率可随年龄增长而升高。妊娠和哺乳妇女更易发病，且病情较重。营养不良，特别是蛋白质、钙、维生素供给缺乏时，机体对氟的敏感性增高。

（1）对骨组织和钙磷代谢的影响氟化钙主要沉积于骨、软骨、关节面、韧带和肌腱附着点等部位，造成骨质硬化、骨密度增加，并可使骨膜、韧带及肌腱等发生硬化。血钙减少和甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）的增加反过来又刺激钙从骨组织中不断释放入血，造成骨质脱钙或溶骨，临床上可表现为骨质疏松及骨软化甚至骨骼变形。

２．发病机制（2）对牙齿的影响

过量的氟进入体内，可使大量的氟化钙沉积于正在发育的牙组织中，致使牙釉质不能形成正常的棱晶结构，而产生不规则的球形结构，局部呈粗糙、白垩状斑点、条纹或斑块，重者牙釉质松脆易出现继发性缺损。由于釉质正常的矿化过程受损，使釉质（主要是外层1/3）出现弥漫性矿化不全和疏松多孔区，牙齿硬度减弱，质脆易碎，常发生早期脱落。牙齿萌出后釉质异常处逐渐发生色素沉着，形成色泽逐渐加深的棕色或棕黑色。导致氟斑牙形成。（3）对其他组织的影响

氟不仅损伤骨骼和牙齿，对神经系统、肌肉、肾脏、血管和内分泌腺等也有一定的毒性作用，其致病机制可能与氟对细胞原生质和多系统酶活性有广泛的不良影响有关。氟对神经系统毒作用表现为损伤神经受体，使神经纤维脱髓鞘，影响神经传递，抑制乙酰胆碱酯酶活性等，影响中枢神经功能，可出现头疼、头昏、精神不振、失眠等症状及神经传导障碍。（4）抑制酶的活性

氟可与某些酶结构中的金属离子形成复合物，或与其中带正电的赖氨酸和精氨酸基团、磷蛋白以及一些亲氟的不稳定成分相结合，改变酶结构，抑制酶的活性。由于氟与钙、镁结合成难溶的氟化钙及氟化镁，体内需要钙、镁参与的酶活性受抑制。氟乙酰胺氟乙酸氟乙酸CoA氟柠檬酸

CoA

ATP

由于氟柠檬酸的合成，它与顺乌头酸酶结合而抑制其活性，从而干扰、阻碍三羧酸循环。因此这种氟柠檬酸的合成又称致死合成。１．氟斑牙临床表现釉面光泽度改变，即白垩型；釉面着色，即着色型；釉面缺损，即缺损型。氟斑牙分度

多采用Dean氏法。（六）临床表现55氟斑牙（1）症状疼痛：四肢大关节持续疼痛，受天气变化影响不明显。神经症状：椎孔变窄，神经根受压或营养障碍，而引起的一系列神经系统症状。肢体变形：关节功能障碍，肢体变形，主要表现为生理弯曲消失，活动受限。其他：神经衰弱综合征、胃肠功能紊乱。２．氟骨症（2）体征

硬化型：以骨质硬化为主。混合型：在骨质硬化及骨旁软组织骨化的同时，因骨质疏松、软化而引起脊柱及四肢变形。①骨结构改变

硬化型骨密度增高疏松型骨密度降低混合型（3）X线表现②骨周改变软组织的钙化和骨棘形成是本病的特征性表现之一，多见于躯干骨和四肢长骨。③关节改变关节软骨发生退变坏死，关节面增生凸凹不平，关节间隙变窄，关节边缘呈唇样增生，关节囊骨化或有关节游离体，多见于脊椎及髋、膝、肘等大关节。①轻度：有持续性腰腿痛及其他关节疼痛的症状，而无其他阳性体征者（当地出生者可有氟斑牙），能从事正常体力劳动。②中度：除上述症状加重外，兼有躯干和四肢大关节运动功能受限，劳动能力受到不同程度的影响。③重度：一个或多个大关节屈曲、强直、肌肉挛缩或出现废用性萎缩。脊柱、骨盆关节发生骨性粘连，患者有严重的弯腰驼背，基本无劳动能力或成为残废。（4）临床分度氟骨症患者1.神经系统损害症状常为沿受损神经根走行方向的放射性疼痛，脊髓损害症状以截瘫多见，感觉障碍症状先有双下肢远端麻木、烧灼、刺痛、蚁走感等异常感觉。括约肌功能障碍随病情进展，渐渐出现尿急、尿频、尿失禁、便秘或大便失禁等症状。2.骨骼肌损害地方性氟中毒患者常见手部肌肉或下肢肌肉萎缩。3.肾脏、肝脏及其他损害主要表现为肾功能不全，因而肾脏排氟能力下降，造成机体氟贮留而加重氟中毒。过量氟对大鼠肝脏产生毒作用，致肝细胞肿胀和空泡样变性，酶活性改变，肝功能异常。地方性氟中毒能引起继发性甲状旁腺功能亢进，对心血管系统也有一定影响。（七）非骨相氟中毒１．氟斑牙（1）诊断

有明确的牙发育期间摄氟过量病史，结合临床检查，按照氟牙症诊断要求，具有以下1项，可诊断为氟斑牙。①白垩样变：牙表面部分或全部失去光泽，出现不透明的云雾状或粗糙似粉笔样的条纹、斑点、斑块，或整个牙面呈白色粉笔样改变。②釉质着色：牙表面出现点、片状浅黄褐色、黄褐色、深褐色病变，重者呈黑褐色,着色不能被刮除。③釉质缺损：牙釉质破坏、脱落，牙面出现点状甚至地图样凹坑，缺损呈浅蜂窝状，深度仅限于釉质层，严重者釉质大片缺失。（八）诊断和鉴别诊断牙外源性染色釉质混浊釉质发育不全四环素牙龋齿（2）鉴别诊断

（1）

诊断

①生活在高氟地区，并有饮高氟水，食用被氟污染的粮食或吸入被氟污染的空气者。②临床表现有氟斑牙（成年后迁入病区者可无氟斑牙），同时伴有骨关节痛，肢体或躯干运动障碍即变形者。③X线表现，骨及骨周软组织具有氟骨症X线表现者。④实验室资料，尿氟含量多超过正常值。２．氟骨症

（2）X线诊断原则①长期生活在氟病区。②凡X线发现骨增多、骨减少或混合（骨转换）以及肌腱、韧带、骨间膜骨化和关节退变继发骨增生变形等X线征象者，均可诊断为地方性氟骨症。（2）鉴别诊断类风湿风湿性关节炎骨与关节结核强直性脊椎炎退行性骨关节病神经根痛（1）饮水型氟中毒①改换水源打低氟深井水引用低氟地面水收集降水②饮水除氟（九）预防措施与治疗原则１．预防措施（2）燃煤污染型氟中毒①改良炉灶：改造落后的燃煤方式，炉灶应有良好的炉体结构并安装排烟设施，将含氟烟尘排出室外。②减少食物氟污染：应防止食物被氟污染，如改变烘烤玉米及辣椒等食物的保存方法，可用自然条件烘干粮食，或用烤烟房、火炕烘干，避免烟气直接接触食物。③不用或少用高氟劣质煤：更换燃料或减少用煤量，最大限度地降低空气中氟含量。（3）饮砖茶型氟中毒

研制低氟砖茶和降低砖茶中氟含量，并在饮砖茶习惯病区增加其它低氟茶种代替砖茶。

治疗原则主要是减少氟的摄入和吸收，促进氟的排泄，拮抗氟的毒性，增强机体抵抗力及适当的对症处理。（1）合理调整饮食和推广平衡膳食加强和改善患者的营养状况，可增强机体的抵抗力，减轻原有病情。提倡蛋白质、钙、镁、维生素丰富的饮食，达到热量足够，特别应重视儿童、妊娠妇女的营养补充。高钙、蛋白和维生素A、维生素C、维生素D饮食尤为重要。２．治疗原则

（2）药物治疗可用钙剂和维生素D、氢氧化铝凝胶、蛇纹石等治疗。对有神经损伤者宜给予维生素B族（B1、B6和B12）、三磷酸腺苷、辅酶A等以改善神经细胞正常代谢，减少氟的毒性作用。（3）氟斑牙治疗可采用涂膜覆盖法、药物脱色法（过氧化氢或稀盐酸等）、修复法等治疗。

（4）其他对因有椎管狭窄而出现脊髓或马尾神经受压的氟骨症患者应进行椎板切除减压。对已发生严重畸形者，可进行矫形手术。四、地方性砷中毒(endemicarseniasis)（一）概念

地方性砷中毒是由于长期自饮用水、室内煤烟、食物等环境介质中摄入过量的砷而引起的一种生物地球化学性疾病。

（二）砷在自然界的分布岩石土壤水环境煤炭（三）砷在体内的代谢1.吸收（1）呼吸道（2）消化道（3）皮肤粘膜2.运输、分布与蓄积

砷吸收入血后首先在血液中聚集，95%的三氧化二砷、砷酸盐、亚砷酸盐与血红蛋白中的珠蛋白结合。经血液运输至肝、肾、脾、肺、脑、皮肤及骨骼中，对多个组织器官造成毒性作用。

砷在体内有较强的蓄积性,特别是三价砷极易与巯基结合,并于吸收后24h内分布于富含巯基的组织器官（肝、肾、脑）。

五价砷酸盐蓄积在骨组织中；三价砷与皮肤角蛋白结合，蓄积在皮肤、指（趾）甲和毛发中；五价砷被还原为三价砷后贮存于毛发、指（趾）甲和皮肤中。3.体内代谢产物及相关酶多态性五价砷还原为三价砷；三价砷在甲基转移酶的催化下生成单甲基砷酸，然后在MMA5+还原酶的作用下，还原为单甲基亚砷酸（MMA3+）。不同价态、不同形式的砷代谢产物毒性差异很大，其毒性依次为：MMA3+≧DMA3+＞iAs3+＞iAs5+＞MMA5+=DMA5+。

砷酸盐还原过程中，嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）发挥重要作用，其基因位于染色体14q11.2。

PNP有多个多态位点,与人群砷中毒易感性有关。

三价砷甲基化转移酶是砷甲基化代谢途径中的关键酶，存在3个单核苷酸多态性位点，与砷致皮肤癌前病变易感性有关。

4.排泄砷在生物体内半减期较长，约4天以上，故排泄较慢。

iAs在体内半减期较短，其慢性毒作用表现是由于代谢过程中“功能性损伤蓄积”所致。肾脏是砷排泄主要器官；胆汁排泄；皮肤、汗腺、唾液腺、毛发、指甲。（四）毒作用机制砷对酶活性的抑制代谢相关酶多态性DNA损伤修复和甲基化模式诱导氧化应激导致细胞调亡等方面1.抑制酶的活性三价砷与酶蛋白分子上的双巯基或羧基结合，形成较稳定的络合物或环状化合物，从而使酶活性受到抑制。五价砷能抑制α-甘油磷酸脱氢酶、细胞色素氧化酶，取代磷酰基(≡Ｐ＝Ｏ)，阻断肝细胞线粒体中的氧化磷酸化过程，从而抑制ATP的合成。五价砷和酶的结合物不稳定，能自行水解，使酶的活性恢复。砷对皮肤中酪氨酸酶的作用呈双相反应，小剂量砷蓄积可使其活性增强，从而产生大量的黑色素。随着机体砷蓄积量增大，黑色素细胞逐渐失去正常功能，黑色素产生减少，甚至完全消失，从而使皮肤表现出色素脱失。2.导致细胞凋亡砷致细胞凋亡研究已经成为学科热点课题。砷导致细胞凋亡的机制，有以下几种解释。（1）影响细胞凋亡调控基因的表达砷对调控细胞凋亡的许多基因都能发生作用，例如p53、c-myc、bcl-2、bcl-x、bax及bad等，其中砷对bcl-2基因表达的影响在细胞凋亡中尤显重要。（2）改变端粒酶活性端粒酶活性调节与p53、bcl-2和c-myc等凋亡相关基因有关。当上述基因表达异常时，端粒酶活性发生变化，从而使细胞端粒水平发生变化；此时细胞稳定性降低，易发生凋亡。（3）细胞内信号转导异常细胞凋亡是一系列高度调控的半胱氨酸蛋白酶级联反应事件的结果。

caspase-3被证实处于该级联反应的下游，是凋亡反应的执行者。3.砷的致癌机制迄今为止尚无复制出砷致癌瘤的动物模型，大多结果系体外实验研究报告，因此砷的致癌机制尚不十分清楚。（1）DNA损伤砷可引起DNA单链断裂，其损伤程度与砷暴露之间具有明显剂量-反应关系和时间-效应关系。砷暴露还可影响DNA损伤修复。（2）基因表达异常砷可以通过多种机制影响基因表达水平，从而改变生物的遗传性状，加大诱发肿瘤的危险性。（3）DNA甲基化反应在砷的致癌机制研究中，DNA甲基化反应所导致的基因表达水平异常，作为一种表遗传学机制，越来越受到关注。（4）氧化应激与活性氧（ROS）的产生无机砷在体内通过氧化还原生成单甲基砷酸（MMA）和二甲基砷酸（DMA）。

DMA与体内还原型谷胱甘肽发生反应，生成了二甲基次砷酸-谷胱甘肽螯合物。螯合物性质不稳定，可在GSH还原酶的催化下，被还原为二甲基砷气体；或者脱去GSH生成二甲基次砷酸。

二甲基砷气体和二甲基次砷酸均可与O氧分子发生反应，生成二甲基砷过氧化物自由基等活性氧（ROS）。一旦ROS生成，即可引起氧化应激并导致DNA损伤，从而启动砷的致癌作用，促进了砷性癌瘤的发生。（五）流行病学特征1.病区类型和分布（1）饮水型病区台湾最早报道饮水型地方性砷中毒。新疆奎屯地区发现井水砷含量较高。（新疆、内蒙、青海、甘肃、宁夏、山西等省区）（2）燃煤污染型病区以砷含量大于100mg/kg的高砷煤为燃料，引起室内空气、食物砷含量增高，造成人群砷中毒流行的地区，可定为燃煤污染型地方性砷中毒病区。其病区划分主要根据高砷煤分布范围和病情作为主要参考指标。主要分布于云南、贵州、四川、重庆、湖南、湖北、陕西等省区。2.人群分布特征多发于农业人口，有家族聚集性。从幼儿到高龄老人均有病例报告。患病率随年龄增长而升高，40～50岁年龄段是患病的高峰期。性别间差异不明显，成年男性略高于女性。高砷暴露人群砷中毒表现却不明显。脱离高砷暴露后，仍有砷中毒新病例出现。3.病区的判定和划分（1）轻病区饮水砷含量在0.05~0.2mg/L，临床上可有轻度病例发生，砷中毒患病率小于10%，无中、重度砷中毒病例。（2）中等病区水砷含量在0.21~0.5mg/L，临床上有不同程度的砷中毒病例发生，砷中毒患病率为10%~30%，中、重度病例检出率小于5%。（3）重病区水砷含量大于0.5mg/L，砷中毒患病率大于30%，中、重度病例检出率大于5%。（六）临床表现1.地方性砷中毒的特异表现末梢神经炎皮肤色素代谢异常毛细血管损害皮肤角化皲裂皮肤癌地方性砷中毒的特异表现2.地方性砷中毒多系统多脏器损害（1）砷对肝脏的损害（2）砷对神经系统的损害（3）砷对肾脏的损害（4）砷对心血管系统的损害（5）砷的其他毒作用表现3.砷的致癌、致畸作用以不同方式接触不同形式的砷，可诱发皮肤癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴肉瘤、血管肉瘤、口腔癌、骨癌、腹膜及生殖系统肿瘤等。人群调查和动物实验研究均证明砷具有致畸作用。

（七）预防措施及治疗原则1.预防措施（1）改换水源（2）饮水除砷（3）限制高砷煤炭的开采使用（4）改良炉灶以减少室内空气砷污染2.治疗原则（1）营养支持增加优质蛋白、多种维生素等营养素摄入，以提高机体抗病能力。（2）治疗末梢神经炎维生素B1、B12、肌苷、三磷酸腺苷、辅酶A、辅酶Q10等制剂，可减轻砷对神经系统的损害。（3）处理皮肤损害

用5%二巯基丙醇油膏涂抹，可缓解慢性砷中毒皮肤损害。对于经久不愈的溃疡，或短期内明显增大的赘状物应及时作病理学检查，以便早期确诊、早期处理皮肤恶变组织。（4）砷的解毒剂

二巯基丙磺酸钠，每天肌肉注射0.125~0.25g，每3~5d为一疗程，应视尿砷浓度变化决定用药期限。如无巯基解毒剂，也可选用10%硫代硫酸钠，成人每次静脉注射10~20ml，每日1次，3~5d为一疗程，连用3~5个疗程。（一）硒在自然界的分布1.地壳中的硒不同种类的岩石，硒含量有较大差异。火成岩和变质岩硒含量较低，沉积岩硒含量一般较高。

五、与环境中硒水平有关的生物地球

化学性疾病

2.土壤中的硒土壤中硒分布呈现明显的地区差异。沉积岩、页岩形成的土壤硒含量相对较高。火成岩所形成的土壤硒含量相对较低。3.农作物中的硒机体硒水平与粮食中硒含量关系最为密切，因为人体内硒几乎全部来自于粮食。蔬菜、水果硒含量较低，大都小于0.1~0.3mg/kg；而谷物类作物中硒含量差别甚大，多在0.02~0.8mg/kg范围。4.地表水和地下水中的硒地表水和地下水中硒含量差别很大。城市和农村地区水中硒含量范围为：2.65±1.06µg/L。大骨节病区饮用水中硒含量仅为：0.11±0.08µg/L；克山病流行区饮用水中硒含量仅为：0.16±0.20µg/L。5.硒的环境污染来源多种重金属硫化物矿中含有硒，开采冶炼可产生含硒污染物。煤炭、石油燃烧亦可产生硒污染物。杀虫剂、过磷酸钙或硫酸铵肥料，使用过程中可向环境中释放含硒杂质。（二）硒的生物学作用1.硒的有益生物学作用（1）硒的抗过氧化作用（2）硒的免疫调节作用（3）硒对心血管系统的保护作用（4）硒对生殖功能的维护作用（5）硒的抗癌作用（6）硒的其他有益作用2.摄入过量所致不良生物学效应（1）毒性作用及其机制1）自由基形成2）硒对酶活性的抑制（2）摄入过量硒所导致的健康损害环境介质中硒水平过高，可引起人和动物患地方性硒中毒。（三）克山病(Keshandisease)

克山病是一种以心肌变性坏死为主要病理改变的生物地球化学性疾病。与环境低硒有关、多病因综合所导致的地方性心肌病。1.克山病的病因（1）环境硒水平过低（2）生物感染因素（3）膳食中营养素失衡对环境低硒学说存在质疑的理由1.同样低硒地带，一些村庄从未出现克山病，而另一些村则为大骨节病流行区。2.病区规范补硒后，每年仍有新发病例。3.低硒与克山病患病率之间“剂量-反应关系或时间-效应关系”并不明显。（一）克山病的病因建议1.建立稳定的人群研究队列，加强长期前瞻观察，探讨低硒是克山病“初始病因”或是“致病条件”。2.加强多病因联合效应实验研究，以期发现更多证据或“病因链条”。（一）克山病的病因（二）流行特征1．病区分布

我国克山病区主要分布河北、山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、山东、河南、湖北、重庆、四川、贵州、云南、陕西、甘肃等15个省（区）。2．时间分布

克山病有高发年、低发年、平年之区别，亦可间隔年数不等出现爆发。病区高发年发病水平并非一致，个别县区某些重点病区村，发病人数可突然增多，从而造成年发病率大幅度上升。（二）流行特征3．人群分布农业人口为主；生育期妇女和儿童为高发人群；男女之比总体上为1：2.32；2~7岁儿童发病率、检出率较高；随年龄升高检出率有增高趋势；70~80岁年龄段克山病检出率最高。（三）家庭多发与易感基因有关

1.肌糖蛋白（sarcoglycan）表达下调或缺失，是导致扩张型心肌病的主要分子机制；

2.纽蛋白（vinculin）异常表达可导致心肌细胞坏死、心力衰竭；

3.核纤层蛋白（laminA/C）异常表达可引起以心脏传导障碍为特征的扩张型心肌病。（四）克山病的临床表现

1．急型克山病

成人和大龄儿童多见，起病急、病情危重、变化较快；多表现出心源性休克和急性左心衰竭。2．亚急型克山病

小儿常见，多表现为心脏扩大、水肿，常在数日内发生心力衰竭，可合并心源性休克。患儿经救治后多转危为安，如经3个月治疗未愈，可转为慢型克山病。（四）克山病的临床表现3．慢型克山病

起病缓慢，多不知不觉发病，亦称“自然慢型克山病”；小儿患者多由急型、亚急型转变而成。慢型克山病可急性发作，其表现与急型、亚急型克山病相同，但大多数患者以慢性心功能不全为主要表现（四）克山病的临床表现4．潜在型克山病

心肌病变较轻，心脏代偿良好；多无明显不适，仅在活动后出现心悸、气短、乏力、头晕等自觉症状，故常在普查中通过心电图检查才能发现。此型可由急型、亚急型、慢型好转而成，但大多数人起病即为潜在型。（四）克山病的临床表现（五）预防措施及治疗原则1.预防措施（1）建立健全三级预防网络（2）治理生态环境（3）消除诱发因素（4）提倡合理营养（5）科学合理补硒补硒举措①硒盐：每吨食盐中均匀喷加亚硒酸钠15g（溶于1kg水中），作为居民烹调用盐，并且常年坚持使用。②亚硒酸钠片：从克山病高发季节前1~2个月开始服用，至高发季节过后方可停药。口服剂量为5岁以下0.5mg，5~10岁1.0mg，10岁以上2.0mg，每周服一次。（五）预防措施及治疗原则③硒粮：在主要粮食作物的抽穗期，按每亩0.6~1.0g亚硒酸钠喷施水溶液，通过叶面吸收可增加籽实中硒含量。高硒食品：如海产品、动物肝、肾、蛋等，可适当摄入。可开发研制硒强化食物，在安全摄硒量范围内推广食用。（五）预防措施及治疗原则2．治疗原则（1）急型克山病

坚持“就地治疗”原则，密切观察病情，合理用药，病情稳定后可转上级医院。救治关键在于纠正心源性休克、处理急性肺水肿、缓解心律失常，具体用药按内科心血管常规方案实施。（五）预防措施及治疗原则（2）亚急型、慢型克山病

建立家庭病床，针对充血性心力衰竭可选用洋地黄制剂或ß受体阻断剂，并配合利尿剂，以减轻心脏负担。对于心律失常应根据其性质，合理选用药物，对顽固性心房纤颤、心室纤颤可考虑应用电击除颤。（五）预防措施及治疗原则（3）潜在型克山病

心功能代偿良好一般不需治疗；注意劳逸结合，生活规律，减少精神刺激，定期复查。小量应用调节心肌代谢药物，如辅酶Q10、肌苷、维生素B族及维生素C，亦可应用含硒片剂。（五）预防措施及治疗原则四、大骨节病Kaschin-Beckdisease

是一种地方性、慢性骨关节变形性疾病。以四肢关节软骨和骺板软骨变性、坏死、增生、修复为主要病理改变。以骨关节增粗、畸形、强直、肌肉萎缩、运动障碍为主要临床表现。（一）大骨节病的病因1．环境硒水平过低大骨节病分布于缺硒地带；病区土壤、粮食硒明显低于非病区；病区人群生物样品硒明显低于非病区；病区补硒，发病率明显下降。2．饮水中有机物中毒

饮水有机物污染是大骨节病可能的发病原因，用病区饮用水饲喂家兔，明显消瘦、骨骼发育停滞。病区饮用水中有机物检测分析，发病率与耗氧量呈平行关系；病区饮水腐殖酸含量与大骨节病发病率有关。（一）大骨节病的病因与大骨节病因果联系密切的有机物：阿魏酸ferulicacid对羟基桂皮酸p-hydrocinnamicacid黄腐酸fulvicacid（一）大骨节病的病因3．真菌毒素中毒

病区粮食易被镰刀菌污染，可产生某些对机体有害的T-2毒素。

T-2毒素可通过多种机制使骨骺板软骨和干骺区的血管变窄、软骨基质营养不良、软骨细胞变性坏死。（一）大骨节病的病因大骨节病病因研究存在2个问题:①对饮水中有机物中毒假说的质疑；②真菌毒素中毒假说有待深入研究。（一）大骨节病的病因（二）大骨节病的流行特征1．地区分布

病区范围波及13个省区中300多个县，约有600多个历史重病区村。2．人群分布性别差异不明显，16岁以上男略高于女；居住年限无关，外来人群高于本地人群；农业人口高发，且有家庭多发倾向；民族、职业发病率之间无差异；8~15岁学龄儿童为高发人群。（二）大骨节病的流行特征3．时间分布季节发病率差别很大；温带地区，多发生于春季（3~4月份）；暖带多发生于冬春之间（2~3月份）；寒冷地带多发生于春夏之交（4~5月份）。（二）大骨节病的流行特征（三）大骨节病的病理改变1.发病机制

软骨成骨作用障碍和骨骺板软骨、关节面软骨结构的破坏。透明软骨营养不良性变性、坏死，继而增生、修复，从而导致软骨内成骨障碍、骨生长发育停滞。2．病变部位（1）关节软骨

关节软骨面不同程度的软骨坏死灶，周围软骨细胞增生，形成软骨细胞团。坏死与修复交替出现，致使关节面凹凸不平，外观可见不规则的龟裂、纹沟、丘样隆起、骨赘形成、骨端增粗，从而表现出变形性关节病外观。（三）大骨节病的病理改变（2）骨骺板软骨

骺板软骨呈灶