非酒精性脂肪性肝炎NASH临床赛道的百米冲刺谁将成为胜者

非酒精性脂肪性肝炎NASH临床赛道的百米冲刺，谁将成为胜者？前言非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种与肥胖、血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征密切相关的疾病，可能会发展为肝硬化、终末期肝病甚至肝癌。据美国肝脏基金会统计数据显示，截至2023年8月，美国成年人中有5%的NASH患者（而NAFLD患者高达25%），且FDA尚未批准任何用于NASH临床治疗的药物。由于NASH发病机制复杂，药物研发道路曲折漫长，主要集中FASN、THR-β、NR1H4/FXR、GLP-1R、PPARA、FGF19、FGF21、ACLY等靶点。01NASH基本概念非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确损肝因素外，肝细胞内脂肪过度沉积或代谢紊乱引起的慢性肝病，包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化及肝硬化。2022年9月，柳叶刀子刊发表的一项针对全球NAFLD流行病学系统性回顾和荟萃分析显示，全球成人NAFLD患病率约为32.4%。换句话说，全球平均每3个人中就有1人罹患NAFLD。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是以脂肪在肝脏的过度积累和炎症为特征，可由多种因素导致。大约有15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH。NASH一旦发展为晚期，就会引起肝细胞增殖丧失及再生能力下降，进而引发炎症和肝纤维化，并最终可能导致肝硬化、肝功能衰竭，甚至发展为肝癌。02NASH治疗靶点研究对NASH生理和病理机制进行全面的研究，寻找潜在的治疗靶点和生物标志物，对开发有效的干预措施和治疗方案具有重要意义。目前研究表明，FASN、THR-β、NR1H4/FXR、GLP-1R、PPARA、FGF19、FGF21、ACLY等靶点的在体内的失衡与NASH紧密相关。根据EvaluatePharm和Frost&Sullivan的评估，到2025年全球NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。Madrigal公司的THR-β激动剂（Resmetirom）治疗NASH的III期临床达到主要终点和关键次要终点，可能会成为首款获FDA批准上市的NASH药物。Akero公布的FGF21类似物（Efruxifermin）结果显示，在IIb期临床试验中可改善41％受试者肝纤维化程度，刷新了NASH新药有效性数据。还有今年在减肥领域大火的Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG三受体激动剂）在NASH方面的II期临床数据让人感到惊讶，在98名NAFLD患者中肝脏脂肪显著减少，且NASH相关生物标志物显著改善。NASH相关治疗靶点与在研药物靶点作用机制在研药物药理机制FASN失调导致脂肪变性，影响脂代谢，是NASH发生病变的一个重要标志FASN抑制剂减少肝脏脂肪积累并减轻炎症THR-β信号传导失调破坏代谢平衡，导致脂肪积累和发生炎症THR-β激动剂（Resmetirom）调控代谢稳态并改善脂肪变性NR1H4/FXR失调导致胆汁酸介导的肝损伤及炎症反应NR1H4/FXR激动剂（Tropifexor、Nidufexor）调节胆汁酸代谢和炎症反应GLP-1R功能障碍可能导致胰岛素抗性及脂肪变性GLP-1R激动剂（Semaglutide、Liraglutide）提高胰岛素敏感性和减少肝脏脂肪变性PPARA信号传导改变导致脂肪代谢受损和加剧炎症PPARA激动剂改善脂质代谢和炎症FGF19、FGF21参与NASH病变肝胆汁酸调节和能量代谢FGF19类似物（Aldafermin）、FGF21类似物（Efruxifermin）、FGF21受体激动剂（Pegbelfermin）减少脂肪变性和改善肝酶活性ACLY促进脂肪积累ACLY抑制剂（Bempedoic）预防脂肪肝变性03NASH靶点在研究中的应用重组靶点蛋白已用于NASH及其他疾病的药物发现和开发研究。Guo团队利用重组人GLP-1受体蛋白（货号：13944-H02H，义翘神州）发现并表征了一种新型GLP-1类似物Ecnoglutide。Qiao团队使用FGF19重组蛋白（货号：12226-HNAE，义翘神州）处理HepG2细胞，证实FGFR4介导FRS2α-ERK通路，为靶向FGFR4治疗肝细胞癌提供理论证据。Hu团队利用FGF19重组蛋白（义翘神州）进行细胞增殖和侵袭实验，发现在晚期浆液性卵巢癌中，发现FGF19-FGFR4信号通路可促进卵巢癌增殖和侵袭。[a1]Lee团队将人FGF21重组蛋白（义翘神州）注射到高血糖小鼠模型，发现FOXO1抑制剂和FGF21联合治疗可提高胰岛素敏感性。用于表面等离子体共振SPR检测结果显示GLP-1肽类似物（M2和M4）与人GLP-1R重组蛋白（货号：13944-H02H，义翘神州）的结合亲和力比GLP-1R激动剂（Semaglutide）的高10-30倍。（doi:10.1016/j.molmet.2023.101762）用于免疫印迹WB检测利用FGF19重组蛋白（货号：12226-HNAE，义翘神州）或PD（FGFR4抑制剂）处理HepG2细胞，结果发现FGF19提高P-FRS2α、P-ERK、cyclinE和CDK2表达水平，而PD降低这些蛋白的表达，表明PD能阻断FGFR介导的FRS2α-ERK信号通路，影响肝细胞癌的增殖。（doi:10.1371/journal.pone.0234708）用于细胞增殖和侵袭检测FGF19通过刺激FGFR4促进卵巢癌的进展。（C）rFGF19重组蛋白（购自义翘神州）促进卵巢癌OVCAR3细胞增殖，而FGFR4基因敲除会抑制FGF19诱导的OVCAR3细胞增殖。（D）rFGF19重组蛋白诱导的OVCAR3细胞侵袭需要FGFR4。（doi:10.3892/or.2015.4212）用于小鼠模型静脉注射检测STZ诱导的糖尿病小鼠模型分别接受空白对照组、Compound10、FGF21重组蛋白（购自义翘神州）及联合治疗（Compound10和FGF21），（A）用药1小时后测量自由血糖浓度，（B）11天后通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）测定血糖水平。（doi:10.1016/j.molmet.2021.101187.）✦义翘神州NASH靶点明星产品高纯度：THR-βProtein,Human,Recombinant(HisTag),HPLC-verified,Cat:15737-H07EPurity≥95%asdeterminedbySDS,≥90%asdeterminedbySEC-HPLC.GLP-1RProtein,Human,Recombinant(His&AVITag),HPLC-verified,Cat:13944-H49H-BPurity≥95%asdeterminedbySDS,≥95%asdeterminedbySEC-HPLC.【参考文献】1.Cotter,T.G.&Rinella,M.NonalcoholicFattyLiverDisease2020:TheStateoftheDisease.Gastroenterology158,1851–1864(2020).2.KiarashRiazi,etal.TheprevalenceandincidenceofNAFLDworldwide:asystematicreviewandmeta-analysis.LancetGastroenterolHepatol,2022.DOI:10.1016/S2468-1253(22)00165-03.NASHDefinition&Prevalence-AmericanLiverFoundation./liver-diseases/fatty-liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis-nash/nash-definition-prevalence/.4.vandeWiel,etal.IdentificationofFDA-approveddrugstargetingtheFarnesoidXReceptor.SciRep9,(2019).5.Xu,X.etal.Targetedtherapeuticsandnovelsignalingpathwaysinnon-alcohol-associatedfattyliver/steatohepatitis(NAFL/NASH).SignalTransductionandTargetedTherapyvol.7Preprintat/10.1038/s41392-022-01119-3(2022).6.Sanyal,A.J.etal.Tropifexorfornonalcoholicsteatohepatitis:anadaptive,randomized,placebo-controlledphase2a/btrial.NatMed29,392–400(2023).7.Feng,X.,etal.ATP-citratelyase(ACLY)inlipidmetabolismandatherosclerosis:Anupdatedreview.ProgLipidRes77,101006(2020).8.Henriksson,E.&Andersen,B.FGF19andFGF21fortheTreatmentofNASH—TwoSidesoftheSameCoin?DifferentialandOverlappingEffectsofFGF19andFGF21FromMicetoHuman.FrontiersinEndocrinologyvol.11Preprintat/10.3389/fendo.2020.601349(2020).9.Morrow,M.R.etal.InhibitionofATP-citratelyaseimprovesNASH,liverfibrosis,anddyslipidemia.CellMetab34,919-936.e8(2022).10.Saponaro,F.,Sestito,S.,Runfola,M.,Rapposelli,S.&Chiellini,G.SelectiveThyroidHormoneReceptor-Beta(TRβ)Agonists:NewPerspectivesfortheTreatmentofMetabolicandNeurodegenerativeDisorders.FrontiersinMedicinevol.7Preprintat/10.3389/fmed.2020.00331(2020).11.Newsome,P.N.etal.APlacebo-ControlledTrialofSubcutaneousSemaglutideinNonalcoholicSteatohepatitis.NewEnglandJournalofMedicine384,1113–1124(2021).12.Francque,S.M.etal.ARandomized,ControlledTrialofthePan-PPARAgonistLanifibranorinNASH.NewEnglandJournalofMedicine385,1547–1558(2021).13.Lee,Y.K.etal.FOXO1inhibitionsynergizeswithFGF21tonormalizeglucosecontrolindiabeticmice.MolMetab49,(2021).14.Hu,L.&Cong,L.Fibroblastgrowthfactor19iscorrelatedwithanunfavorableprognosisandpromotesprogressionbyactivatingfibroblastgrowthfactorreceptor4inadvanced-stageserousovariancancer.OncolRep34,2683–2691(2015).15.NA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