非小细胞肺癌创新药的国内竞争格局分析 2024-Insight 出品

NSCLC创新药国内竞争格局分析概览摘要大会公布的临床研究结果，详细分析了EGFR突变、HER2突变和KRAS突变NSCLC治疗研究进展以及NSCLC一线和围术期免疫治疗的研究进展。Insight数据库专注于全球新药和临床试验结果数据的收集和整合，持续追踪各类医学热门会议，以最快速度完成数据的更新，帮助行业获取最新、最全的新药研发成果。驱动基因阳性NSCLC靶向治疗✧兰泽替尼联合埃万妥单抗击败奥希替尼，引领EGFR突变驱动基因阴性NSCLC免疫治疗✧依沃西单抗单药一线治疗NSCLC头对头研究显著优于✧纳武利尤单抗+瑞拉利单抗双免组合联合化疗在NSC✧芦康沙妥珠单抗+塔戈利单抗为驱动基因✧纳武利尤单抗围术期治疗模式对比新辅助治疗NSCLC带来更优治疗数据来源：Insight数据库TEAE：治疗期间出现的不良事件 01NSCLC背景介绍流行病学、突变分布、治疗现状02NSCLC创新药的国内竞争格局分析研发阶段分布、靶点分布、技术类别分布03驱动基因阳性NSCLC靶向治疗的研究进展EGFR突变、HER2突变、KRASG12C突变04驱动基因阴性NSCLC免疫治疗的研究进展一线免疫疗法、围术期治疗05总结与展望4全球与中国肺癌发病人数均高居癌症首位，中国肺癌发病人数占比以及ASR发病率均高于全球平均水平••2022年，全球肺癌新发病例数为2480675，占全球所有新增癌症患者的12.4%，高居第一；ASR发病率为23.6/100000，位居第三•2022年，中国肺癌新发病例数约为1060600，占中国所有新增癌症患者的22%，高居第一；ASR发病率为40.78/100000，高居第一，高于全球平均水平1060600,22%Others,1473300,30%Colonrectum,Breast,357200,7%Stomach,358700,7%2022年全球新发病例数Liver,Esophagus,224000,2022年全球新发病例数Liver,Esophagus,224000,5%Thyroid,Liver,367700,8%2022年中国新发病例数2480675,12.4%Others,9969785,49.9%Breast,Colorectum,Prostate,Stomach,968784,4.8%866136,4.3%5全球与中国肺癌死亡人数与死亡率均高居癌症首位，中国高于全球平均水平Others,655200,26%2022年中国死亡病例数Others,655200,26%2022年中国死亡病例数733300,29%Breast,75000,3%106300,4%Liver,Esophagus,Colonrectum,Stomach,240000,9%260400,10%•2022年，全球肺癌死亡病例数为1817469，占全球所有新增癌症患者的18.7%，高居第一，A•2022年，中国肺癌死亡病例数约为733300，占中国所有新增癌症患者的29%，高居第一，ASR死亡率为26.66/100000，高居第一，高于全球平均水平20222022年全球死亡病例数Others,4469932,45.9%Colorectum,904019,9.3%Liver,758725,7.8%Breast,666103,6.8%467409,4.8%Stomach,467409,4.8%660175,6.8%6NSCLC占肺癌比例约85%，突变分布集中于腺癌，不同地区突变分布差异大••NSCLC占肺癌比例约85%，包括北美与亚洲突变分布差异北美与亚洲突变分布差异AsiaNorthAmerica2%-8.2%Others2%-8.2%OthersMET0.5%-6.8%Others39.64%-62.7%39.64%-62.7%2.6%-3%7中国NSCLC诊断与治疗与美国相比仍有差距；但近年创新药研发上市取得巨大进展信达生物圣和药业854422015-2024年首次获批上市的NSCLC信达生物圣和药业854422015-2024年首次获批上市的NSCLC新药数量86420氟泽雷塞瑞厄替尼依奉阿克正大天晴依沃西单抗康方生物瑞齐替尼倍而达药业安奈克替尼大天晴65432全球首次获批非小细胞肺癌的新分子数量中国首次获批非小细胞肺癌的新分子数量肺癌诊断阶段分布以及肺癌诊断阶段分布以及5年生存率504030045.94.8韩日中美中日韩美5年生存率（%）8注：图为晚期NSCLC一线治疗现状；气泡大小代表流行病学新发人数；mPFS表示当前人群的平均治疗水平（指南推荐方案的平均疗效或参考其他相似人群的平均疗效）；方案个数指特定人群在研方案个数（单药或单药联合另一种药算2个方案）30ALK阳性ALK阳性BRAFV600 HER2 509 01NSCLC背景介绍流行病学、突变分布、治疗现状 02NSCLC创新药的国内竞争格局分析研发阶段分布、靶点分布、技术类别分布03驱动基因阳性NSCLC靶向治疗的研究进展EGFR突变、HER2突变、KRASG12C突变04驱动基因阴性NSCLC免疫治疗的研究进展一线免疫疗法、围术期治疗05总结与展望NSCLC研发管线分布阶段概况境内外研发阶段布局050100批准上市申请上市境内外研发阶段布局050100批准上市申请上市临床III期 临床I/II期 分期未知批准临床申请临床661773285全球与中国内地研发阶段布局全球与中国内地研发阶段布局450400350300250200500663323566中外企业NSCLC管线布局靶点分布差异外企管线Top20外企管线Top20靶点分布EGFR-C797S,22EGFR-L858R,EGFR-EX20INS,EGFR-EGFR-T790M,HER2-EX20INS,•境外企业NSCLC管线为845个，Top20靶点的集中度为46.6%；国内企业NSCLC管线为740个，Top20靶点的集中度为59.7%。相较境外企业，国内企业的TOP20靶点中国企业管线中国企业管线Top20靶点分布EGFR-L858R,27EGFR-C797S,EGFR-EX19DEL,EGFR-EX20INS,VEGFR2,EGFR-T790M,30中外企业NSCLC管线布局技术类别差异外企布局技术类别050100150200250300350400450 外企布局技术类别050100150200250300350400450 双特异性抗体抗体类融合蛋白TCR-TTIL细胞疗法 治疗用放射性药物多肽偶联药物PDC放射性核素偶联药物RDC 877776666•国内外生物制品的研发热点集中在单抗、双抗和ADC；国外企业布局的例如分子胶降解剂以及RDC等新兴技术研发管线数量及研发进展高于国内35030025020013007766655554432222222双特异性抗体抗体类融合蛋白TIL细胞疗法多肽偶联药物PDCT细胞疗法TCR-T放射性核素偶联药物RDC批准上市申请上市临床II-III期.早期临床国内热门技术类别NSCLC适应症研发概览•目前全球范围内已有19款单抗药物获批NSCLC适应症，中国自2018年起，拟治疗NSCLC的单抗药物申报临床数目显著增加，2022年后有减缓趋势454030507645403050763单抗双抗ADC8060504030030506766613单抗双抗.ADCNSCLC2024年度预计在中国获批的新药概览预计获批时间适应症境外获批---JP2023-08-23---- 01NSCLC背景介绍流行病学、突变分布、治疗现状02NSCLC创新药的国内竞争格局分析研发阶段分布、靶点分布、技术类别分布 03驱动基因阳性NSCLC靶向治疗的研究进展EGFR突变、HER2突变、KRASG12C突变04驱动基因阴性NSCLC免疫治疗的研究进展一线免疫疗法、围术期治疗05总结与展望EGFR突变-TKI发展历程及疗效对比nEGFR突变比例及历代nEGFR突变比例及历代TKI1L疗法获批历程合3代TKIEGFR不可逆性结合2代TKIEGFR不可逆性结合n历代获批上市的TKI单药疗效对比（1L）3代TKI取得的了mPFS20月、mOS已经处于主导地位的3代TKI将随着医保目录的纳入，进一步提升TKI市场份额暂未披露埃克替尼EGFR突变-TKI未满足临床需求及应对策略3代TKI在一线治疗中已经确立地位，但仍有进一步优化和提升的空间，开发3代TKI联合治疗方案可以进一步提升mPFS和mOS3代TKI治疗后发展出多种耐药机制，包括EGFR依赖性（如C797S突变）、非EGFR依赖性（如MET扩增或HER2扩增等）及未明原因耐药；不同耐药机制的解决方式有免疫联合、ADC和针对特定靶点的靶向治疗及靶向联合等策略EGFREGFR/MET双抗+化疗一线疗法疗效仍有提升空间全人群全人群ADC4代TKIEGFRADC4代TKIEGFRC797s突变3代TKI治疗后EGFR/METEGFR/MET双靶向疗法MET扩增特定人群Pan-HER抑制剂HER2扩增耐药突变占比3代TKI+化疗：奥希替尼联合化疗疗效优于单药，成为EGFR突变NSCLC一线治疗n奥希替尼NSCLC获批历程 nFLAURA2关键临床结果•奥希替尼+化疗取得当前一线疗法最佳临床疗效，mPFS达25.5个月•奥希替尼+化疗在中美日欧四个地区获批上市，进一步巩固NSCLC龙头地位n3代TKI联合化疗布局•奥希替尼的两大强劲对手，阿美替尼和伏美替尼紧跟其后，布局与化疗联用临床研究•奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，在2023年销售额分别是57亿、35亿（推算）、20亿，市场竞争激烈TKI+EGFR/MET双抗：兰泽替尼联合埃万妥单抗击败奥希替尼，引领EGFR突变NSCLCn兰泽替尼+埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）升阶之路Johnson&Johnson2024.8.27 nMARIPOSA关键临床•兰泽替尼+埃万妥单抗显著优于奥希替尼单药，打破现有竞争格局•兰泽替尼单药和奥希替尼疗效相似，单药亦有望冲击一线2024WCLC n3代TKI联合EGFR/MET双抗布局•强生开发埃万妥皮下注射来提高便捷性（给药时间缩短60倍）及安全性,已于2024.06向FDA提交BLA；另外与化疗联用，进一步挖掘组合潜力免疫+抗血管生成+化疗策略率先突破TKI耐药，依沃西单抗开启肿瘤免疫统治之路•K药和O药分别联合化疗的Ⅲ期临床疗效较化疗无显著差异•2023年，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗成为全球首个获批的TKI耐药NSCLC•依沃西单抗于2024年获批成为全球首个PD-1/VEGF(免疫+获批时间及地区2023-05-094.34.8048.150.6n依沃西单抗布局全面 其他十余种癌症布局其他十余种癌症布局n靶向PD-(L)1/VEGF双抗竞争格局•PD-(L)1/VEGF双抗处于临床阶段项目共10款，且均为中国企业自主研发•大多数项目处于早期临床阶段；普米斯的PM8002进展最快，23年中开 药品成分靶点研发机构全球最高状态取得临床结果 依沃西单抗PD-1｜VEGFA康方,SummitLIC获批上市是 芦康沙妥珠克服TKI耐药性展现显著疗效，在ADC赛道拔得头筹n芦康沙妥珠（Sac-TMT）•科伦博泰基于OptiTROP-Lung03研究（结果暂未披露)2024.08.20提交Sac-TMTNDA，用于治疗3LEGFR突变NSCLC，并被CDE纳入优先审评 n双重BD模式助力商业化道路更稳固•Sac-TMT（大中华区以外权利）里程碑=开发3.80+销售7.80亿美元n3期临床及以上阶段的ADC伦康依隆妥单抗第一三共阿斯利康结构特点可裂解,酸敏感可裂解,蛋白酶敏感可裂解，蛋白酶敏感8Ed-04•Ⅲ期临床及以上阶段的4款ADC靶点主要集中在T揽两块产品，是科伦最大竞争对手，于2023.12向FAD提交HER3妥单抗（Dato-DXd）BLA，2024.06收到因第三方制造商检查结果的CRL•从现有临床结果来看，Sac-TMT和Dato-DXd疗效亮眼，Sac-TMT更胜一筹•默沙东先后与科伦和第一三共达成重磅合作，手握两家第一梯度产品，也是其400亿美元重金打造ADC肿瘤板块的最重要一环4代TKI针对TKI耐药C797s突变处于早期探索阶段，初步验证临床疗效nEGFR-C797s突变n靶向EGFR-C797s4代TKI奥希替尼耐药C797s突变三种突变：T790M丢失和其中顺式占比高达85%顺式突变T790M/C797S位于间位阻，只能用4代TKI破局5%5%85%n4代TKI初步验证临床疗效NCT05256290药品成分研发机构全球最高状态全球最高状态时间BBTBBT-207BLU-945(非积极)地奥九泓H002红云生物微境，君实TAS3351大鹏药品PH009浦合医药STX-241•4代TKI仍处于早期研究阶段，进入临床•领先的BBT-176和BLU-945先后因临床疗效未达预期，已终止开发•后取得初步积极临床结果的BDTX-1535和JIN-A02或带来希望EGFR+MET双靶向疗法临床疗效积极，有望成为TKI耐药MET扩增治疗策略nEGFR+MET双靶向临床研究布局GB263T•3代TKI联合MET抑制剂已有多个研究进入确证临床阶段，EGFR/MET双/多抗相对进展更缓，处于临床早期阶段n3代TKI+MET抑制剂临床结果 9--17.819.83代TKI+MET治疗1LEGFR伴MET3代TKI+MET治疗1LEGFR伴MET扩增NSCLC•奥希替尼联合赛沃替MET扩增NSCLCmPFS将近是奥希替尼单药的两倍pan-HER抑制剂可能为TKI耐药HER2扩增带来获益，仍需更大规模临床验证nNSCLC中HER2变异类型及特点•与EGFR等其他突变相斥•伴随EGFR突变同时出现•多体性驱动nHER2靶向疗法疗效有限mPFS仅2.8m，亚组分析HER2扩增及过表达均未发现明显获益ALL90000IIT研究ChiCTR1800020262证明吡咯替尼在HER2扩增人群中取IIT研究ChiCTR1800020262证明吡咯替尼在HER2扩增人群中取得疗效，但仍需更大规模临床验证数据变异类型是相对独立的个体，表现出不同的生物学和临床异质性，也影响着不同变异亚群对抗HER2靶向疗法的不同反应•HER2突变靶向疗法临床研究相对更为成熟，已经有指南推荐后线治疗药•HER2扩增和过表达研究处于早期阶段，仍需更多研究探索来解决未满足临床需求 01NSCLC背景介绍流行病学、突变分布、治疗现状02NSCLC创新药的国内竞争格局分析研发阶段分布、靶点分布、技术类别分布 03驱动基因阳性NSCLC靶向治疗的研究进展EGFR突变、HER2突变、KRASG12C突变04驱动基因阴性NSCLC免疫治疗的研究进展一线免疫疗法、围术期治疗05总结与展望HER2突变晚期NSCLC无靶向TKI获批药物，标准治疗疗效待提升nn泛HER2TKI疗效有限的原因•HER2YVMA插入突变导致了空间位阻变大，影响泛HER2-TKI的结合。nHER2突变标准治疗以化疗为主，疗效待提升•HER2扩增和过表达在NSCLC研究较少，HER2突变是NSCLC中经过验证的比•CSCO2024指南2L治疗推荐参考晚期/转移驱动基因阴性NSCLC的后线治疗，以化疗为主。真实世界中治疗HER2突变NSCLC，一线/二线化疗mPFS仅6和4.3个月；一线化疗±免疫/抗血管生成药物mPFS为5-6个月。n早期泛HER2TKI探索治疗HER2突变疗效有限登记号mPFSEGFR/HER2/HER43.6达可替尼EGFR/HER2/HER4NCT0081844193奈拉替尼EGFR/HER2/HER4/5.53.8波齐替尼EGFR/HER2/HER4/EGFR-Ex20Ins/HER2-90/5.5•HER2YVMA（蓝色）和野生型HER2（黄色）的3D模型（左图）•不同亚型的HER2突变结合口袋体积差异（右图）数据来源：数据来源：Insight数据库；JCO；SageJournals；CancercellHER2突变晚期NSCLC二线治疗开发方向主要为ADC和TKInHER2突变2L治疗国内竞争格局和临床结果，德曲妥珠单抗和Zongertinib疗效较优mPFSmPFS登记号DESTINY-DESTINY-德曲妥珠单抗58.3瑞康曲妥珠单抗/瑞康曲妥珠单抗/46.0ADC50.0///50.0/////53.3EGFR/HER2//53.3EGFR/HER2////44/EGFR-EGFR-C797S备注：德曲妥珠单抗已于2022年在美国获批2L治疗HER2突变n德曲妥珠单抗结构优势•高DAR值；高活性载药；可裂解的连接子，血浆稳定性更高•选择性地抑制HERWT和HER-mu，EGFRWT活性得以保留n德曲妥珠单抗在n德曲妥珠单抗在HER变异的非小细胞肺癌开发历程•德曲妥珠单抗通过DESTINY-Lung系列研究，不断探索在HER2变异的NSCLC的治高于标准化疗的4-6个月，但ILD太高。安全性的平衡于美国获批2LNSCLC•DESTINY-Lung05桥接试验，结果积极已在DESTINY-动首次公布DESTINY-DESTINY-Lung04临床启动DESTINY-Lung03临床启动DESTINY-Lung02临床启动DESTINY-Lung05临床启动首次公布首次公布DESTINY-美国获批AACRAACR公布 DESTINY-国内申请上市ASCOASCO公布DESTINY-Lung02最终数据202020206060329.750505658.3登记号/代号DESTINY-Lung02DESTINY-Lung02/8.210DESTINY-Lung05进行中DESTINY-Lung进行中进行中DESTINY-Lung进行中 01NSCLC背景介绍流行病学、突变分布、治疗现状02NSCLC创新药的国内竞争格局分析研发阶段分布、靶点分布、技术类别分布 03驱动基因阳性NSCLC靶向治疗的研究进展EGFR突变、HER2突变、KRASG12C突变04驱动基因阴性NSCLC免疫治疗的研究进展一线免疫疗法、围术期治疗05总结与展望KRASG12C突变NSCLC二线治疗可选方案少，国内仅有一款氟泽雷塞获批和阿达格拉西相比多西他赛mPFS提升有限。•索托拉西布的验证性研究CodeBreaK200疗效不达预期，FDA向安进追加了额外的上市后研究以支撑完全批准，不晚于2028年2月完成。2023年，索托拉西布的年销售总额为2.8亿美元，阿达格拉西前3季度0.36亿美元，也验证了疗效不及预期，市场对于更高疗效的KRASG12C抑制剂仍有较大需求。nKRASG12C突变药物二线治疗疗效，Divarasib为潜在的BICNCT05005234NCT05009329NCT0538389845360////TRAEn全球进度在Ⅲ期以上的KRASG12Ci项目国内开发策略研发机构索托拉西布安进制药2L，Ph3启动2L单臂获批FDA拒2L完全批准百济引进国内百济引进国内阿达格拉西2L，Ph3启动2L单臂获批氟泽雷塞劲方/信达中国2L，氟泽雷塞劲方/信达中国2L，Ph1/2启动格舒瑞昔益方/正大天晴中国2L，Ph1/2戈来雷塞加科思/艾力斯2L申请上市KRASG12C突变NSCLC一线治疗，多种联合策略n全球进度在Ⅲ期以上项目一线治疗KRASG12C突变NSCLC的早期研究疗效n临床前FAKi联合KRASG12Ci疗效好于KRASG12Ci登记号mPFS格舒瑞昔NCT05379946/93.8昔单抗EGFR40/戈来雷塞+JAB-SHP2NCT0528820588/96.3含铂双药化疗6549帕博利珠单抗/84/博利珠单抗NCT04956640/88882024ASCO利珠单抗83（PD-//双药化疗进行中•KRASG12C多种联用组合目前仍在探索，早期数据披露显示ORR 01NSCLC背景介绍流行病学、突变分布、治疗现状02NSCLC创新药的国内竞争格局分析研发阶段分布、靶点分布、技术类别分布03驱动基因阳性NSCLC靶向治疗的研究进展EGFR突变、HER2突变、KRASG12C突变 04驱动基因阴性NSCLC免疫治疗的研究进展一线免疫疗法、围术期治疗05总结与展望NSCLC:平均mPFS=7.7月n全球已获批上市的驱动基因阴性NSCLCNSCLC:平均mPFS=7.7月NSCLCNSCLC:平均mPFS=5.7月sq-NSCLCNSCLC:平均mPFS=5.7月sq-NSCLC:平均mPFS=8.0月●纳武利尤单抗+伊匹木单抗5.1●度伐利尤单抗+替西木单抗6.2●帕博利珠单抗10.3（KEYNOTE-024）●帕博利珠单抗7.1（KEYNOTE-042）●西米普利单抗6.2●帕博利珠单抗+化疗●帕博利珠单抗+化疗（KEYNOTE-189）●卡瑞利珠单抗+化疗●信迪利单抗+化疗●替雷利珠单抗+化疗（RATIONALE304）●特瑞普利单抗+化疗●西米普利单抗+化疗mPFS*(月)24.59.08.99.88.48.2●纳武利尤单抗+伊匹木单抗6.8+化疗（CheckMate9LA）●阿替利珠单抗mPFS*(月)●阿替利珠单抗+化疗●阿替利珠单抗+化疗●阿替利珠单抗+化疗●舒格利单抗+化疗mPFS*(月)8.47.07.69.0nsq-NSCLC:平均mPFS=10.2月●帕博利珠单抗+化疗（KEYNOTE-407）●替雷利珠单抗+化疗●信迪利单抗+化疗●信迪利单抗+化疗●卡瑞利珠单抗+化疗（CameL-sq）●斯鲁利单抗+化疗（ASTRUM-004）●西米普利单抗+化疗8.07.75.58.98.58.288.2●派安普利单抗+化疗7.6●舒格利单抗+化疗mPFS*(月)9.0 数据来源：Insight数据库依沃西单抗单药一线治疗NSCLC头对头研究显著优于K药n依沃西单抗的作用机制AK112是全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，可抑制PD-1介导的免疫抑制，同时阻断肿瘤微环境中的血管生成。nPD-1/VEGF双抗＞PD-1+VEGF组合nHARMONi-2研究亚组分析研究入组的PD-L1TPS≥50%患者的占比为42.2%，与真实世界人群分布一致。到0.46。研究入组的sq-NSCLC患者占比为45.5%，nsq-NSCLC患者占比为54.5%，与真实世界人群分布一致。鳞癌亚组里，依沃西单抗的优势比非鳞癌亚组中更大，TRAEPD-1+VEGF组合（K药与仑伐替尼）在一线治疗NSCLCPD-1+VEGF组合（K药与仑伐替尼）在一线治疗NSCLC的临床研究中失败。依沃 物，证明PD-1/VEGF双抗具有巨大的治疗潜力。36 数据来源：Insight数据库；康方生物官网纳武利尤单抗+瑞拉利单抗双免组合联合化疗在NSCLC特定亚组中展示显著的临床获益n纳武利尤单抗+瑞拉利单抗n双免组合联合化疗一线治疗NSCLC的临床结果对比•瑞拉利单抗是一种人源IgG4单克隆抗体，可结合并抑细胞表达的免疫检查点LAG-3。纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）制T细胞活化，减少细胞因子产生，并可能与肿瘤免疫耐药性有关。因此，瑞拉利单抗通过阻断LAG-3，可改善T细胞功能和增殖，并防止肿瘤微环境中的免疫逃逸。期黑色素瘤治疗。既往未经治疗的IV期/复发性NSCLC患者，且驱动基因阴性既往未经治疗的IV期NSCLC患者，且驱动基因阴性IV期或复发性NSCLC、给药方案纳武利尤单抗+瑞拉利单抗+化疗Vs纳武利尤单抗+化疗2—TRAE——结果来源合疗法提供新的治疗选择。近5个月；疾病进展或死亡风险大幅降低45%。•鉴于特定亚组的显著临床获益，2024年8月，BMS已登记了Opdualag+含铂双药化疗一线治疗芦康沙妥珠单抗+塔戈利单抗为驱动基因阴性NSCLC一线治疗带来新选择nOptiTROP-Lung01研究试验设计nOptiTROP-Lung01研究亚组分析nICIs+TROP2ADC组合疗法一线治疗驱动基因阴性NSCLC的结果对比