肿瘤生物诊疗专家讲座

肿瘤生物治疗新疆医科大学第一从属医院肿瘤中心张莉主任医师肿瘤生物诊疗第1页目录生物治疗概念1生物治疗分类2生物制剂临床应用现实状况3总结4肿瘤生物诊疗第2页基本概念定义:任何生物性制剂治疗性应用。范围:广泛。基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。原理:是直接或间接地调整宿主—肿瘤相互关系，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是经过机体免疫系统发挥作用。肿瘤生物诊疗第3页治疗分类生物治疗恶性肿瘤先天性遗传疾病传染性疾病心血管疾病风湿免疫性疾病基因治疗抗血管生成治疗干细胞治疗诱导分化及凋亡内分泌治疗免疫治疗

细胞因子治疗抗体治疗疫苗治疗过继免疫治疗肿瘤生物诊疗第4页生物治疗在肿瘤治疗中地位1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最主要治疗方法；2.早期诊疗率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、5年存活率低是我国当前肿瘤治疗特点；3.放射治疗和化疗对各种晚期恶性肿瘤都有较高近期有效率,但对改进远期生存率不满意;4.有效生物治疗联合手术、放疗和化疗可提升部分肿瘤治愈率、延长存活、改进QOL。肿瘤生物诊疗第5页生物治疗在肿瘤治疗中地位恶性肿瘤生物化学调整剂对各种肿瘤含有显著直接或间接抗肿瘤活性与各种化疗药品有协同作用或疗效相加作用,二者适用在维持肿瘤患者长久存活方面含有独到之处。肿瘤生物诊疗第6页肿瘤免疫治疗基础肿瘤含有抗原性并能引发机体免疫应答是生物治疗基础肿瘤生物诊疗第7页肿瘤抗原肿瘤特异性抗原（Tumor--specificantigenTSA)：只存在于肿瘤细胞表面抗原肿瘤相关抗原（Tumor--associatedantigenTAA）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在抗原，只是在细胞癌变时其含量显著增加，表现出量改变而无肿瘤特异性。CEA.AFP等。肿瘤生物诊疗第8页机体抗肿瘤免疫机制细胞免疫和体液免疫,细胞免疫为主肿瘤生物诊疗第9页生物治疗基本原理肿瘤生物诊疗第10页生物反应调整剂种类1.细胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗肿瘤细胞和造血干细胞:LAK细胞，TIL细胞，TAK细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；3.抗体:抗肿瘤单抗,抗细胞表面标识抗体;4.基因治疗;5.肿瘤疫苗;6.抗血管生成类;7.细胞分化诱导剂;8.酶及抑制剂;9.一些菌类及其有效成份:卡介苗,短小棒状杆菌,链球菌(OK-432)，济南假单胞菌等。肿瘤生物诊疗第11页细胞因子及其受体干扰素:I型:IFN-a,IFN-b;II型:IFN-r;GM-CSF及其受体:GM-CSF诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提升他们吞噬作用和ADCC作用，还可增加树突状细胞抗原提呈作用；IL-12及其受体:由活化单核、NK、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响Th1细胞反应，刺激NK,T细胞产生IFN-r.肿瘤生物诊疗第12页

免疫治疗目标肿瘤生物诊疗第13页

恢复和替换免疫功效应用免疫恢复剂,免疫替换剂等,能够去除免疫抑制原因,恢复加强机体免疫监视功效。肿瘤生物诊疗第14页

防治由治疗引发免疫抑制及时给予免疫治疗,能够提升机体耐受性,巩固疗效,降低并发症。肿瘤生物诊疗第15页

诱导加强潜在性特异性免疫一些生物制剂能够诱导生成一些淋巴因子,如TNF能够使NK细胞活性增强,IL-2能够诱导生成LAK细胞,从而激发体内免疫反应。肿瘤生物诊疗第16页调整免疫反应有生物制剂如微生物及其产物含有双向调整功效,使机体处于恰当免疫状态,更加好地发挥抗瘤效应。肿瘤生物诊疗第17页

免疫治疗标准肿瘤生物诊疗第18页早期癌症或肿瘤已缩小动物试验证实,当肿瘤细胞数小于106时生物治疗才能发挥最大效应。生物治疗效果与残余病灶大小成反比。肿瘤生物诊疗第19页是辅助治疗办法只能作为肿瘤综合治疗中辅助伎俩,不能单独应用于临床肿瘤生物诊疗第20页据患者免疫功效情况用药种类:恢复免疫防御功效—主动免疫治疗来自供体免疫细胞或抗体—被动免疫治疗来自效应细胞—过继性免疫治疗。肿瘤生物诊疗第21页用药时间术后1—2周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗最正确时机。在免疫抑制当初,能够阻止新免疫药品发挥效应。肿瘤生物诊疗第22页给药方法间歇应用很好,天天给药轻易产生免疫调整耐受。肿瘤生物诊疗第23页

联合应用细胞因子不会孤立作用于免疫系统精细调整中,应注意它们之间相互关系、协同作用及使用先后秩序肿瘤生物诊疗第24页

副反应

病毒感染症状血管渗漏综合征肿瘤生物诊疗第25页肿瘤疫苗目标:克服肿瘤产物造成免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原免疫原性。如神经节苷脂类黑色素瘤疫苗肿瘤基因疫苗:诱导产生肿瘤特异性抗体和CTL细胞如:CEA基因疫苗，PSA基因疫苗肿瘤生物诊疗第26页代表性肿瘤瘤苗

非限定性抗原限定性抗原黑色素瘤完整黑瘤细胞+BCGGD2,GD3,GM3

本身黑瘤细胞+DNP抗非经典性单抗

黑瘤细胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因调整本身细胞免疫源多肽基因大肠癌完整本身癌细胞+BCG瘤苗CEA基因CEA抗基因型瘤苗完整本身癌细胞+BCGGM-CSF转染本身癌细胞前列腺癌GM-CSF刺激本身癌细胞PSA肽加树突状细胞用于激素耐药者乳腺癌病毒调整本身癌细胞刺激T细胞对Bcl-2起反应

刺激T细胞对MUC-1起反应肾癌肿瘤生物诊疗第27页生物治疗时注意事项生物治疗前后查免疫指标充分了解病人免疫功效状态,有利于调整改疗方案及进行疗效评价。如T细胞亚群、NK细胞活性测定、抗体、补体等。肿瘤生物诊疗第28页

免疫治疗种类肿瘤生物诊疗第29页非特异性免疫治疗免疫调整剂：细菌类制剂、左旋咪唑细胞因子：interluekin-2IL-2.interferonIFN等。无针对性,对各种肿瘤有抑制作用肿瘤生物诊疗第30页特异性免疫治疗肿瘤疫苗:用肿瘤细胞或经各种基因修饰后肿瘤细胞在体外制成瘤苗。抗体:用肿瘤细胞或抗原免疫所取得抗血清治疗病人。对某一肿瘤有一定针对性免疫治疗肿瘤生物诊疗第31页继承性免疫治疗用预先致敏淋巴细胞及其产物治疗病人,也称过继性免疫治疗LAK细胞,IL2转移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。肿瘤生物诊疗第32页肿瘤抑制因子如:维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等。肿瘤生物诊疗第33页

新生血管抑制剂内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等能够抑制肿瘤赖以生存血管生成,从而抑制其生长、转移。其中内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力药品蛋白。肿瘤生物诊疗第34页抗肿瘤血管生成药品临床研究血管生成是是肿瘤维持生长和发生转移必要前提。当肿瘤增大到1-2cm3时,原有血管已经不能提供足够氧气和营养来满足其继续增加和分裂需要,肿瘤内部形成缺氧状态,作为一个信号开启了肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子（bFGF)等血管生成正调控因子表示,这就是抗肿瘤血管生成理论基础。肿瘤生物诊疗第35页抗肿瘤血管生成药品临床注意问题临床应注意几个问题:不具备剂量依赖性，不过疗效常见于治疗数月后；含有累积毒性:出/凝血异常，加重老年人心血管病，影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经；肿瘤负荷不宜过大，应先经手术或放化疗等降低肿瘤负荷；可作为正规治疗辅助治疗，尤其适合用于肿瘤已控制但易复发者维持治疗；也可联合放化疗；或作为高危病人化学预防。肿瘤生物诊疗第36页

免疫治疗临床应用肿瘤生物诊疗第37页生物治疗适应症皮肤癌肺癌多发性骨髓瘤膀胱癌结肠癌恶性淋巴瘤乳腺癌卵巢癌绒毛膜上皮癌黑色素瘤

肾癌白血病

免疫治疗最正确适应症肿瘤生物诊疗第38页恶性黑色素瘤常规及生物治疗早期病变根治切除术，术后辅助放疗和常规化疗（如联合DTIC.CCNU、DDP)较少能延长存活当前认为高危患者根治术后经过12个月高剂量IFN-a作为辅助治疗,可提升存活率,惯用剂量为3-6MIU.sc.tiw.RR15%-20%,CR6%.CR者69%无病存活超出5年注意:单用生物治疗总有效率不高肿瘤生物诊疗第39页治疗对比

治疗伎俩例数MST3年（%）手术+生物/生物化疗572年8个月36.8手术+放/化疗481年8个月12.5

P<0.05<0.05

李玉升等,中华中瘤杂志.肿瘤生物诊疗第40页恶性黑色素瘤不一样疗法生存情况治疗伎俩例数MST3年（%）手术+生物/生物化疗572年8个月36.8手术+放/化疗481年8个月12.5P<0.05<0.05李玉升等,中华中瘤杂志.肿瘤生物诊疗第41页肾癌

外科根治性手术;晚期或复发患者联合放/化疗,疗效不理想单用IFN-a（RR:15%）或IL-2（RR:15%）联合IFN-a/IL-2，不论RR或MST均优于单用其中之一（RR:47%）单用激素、内分泌治疗疗效有限肿瘤生物诊疗第42页肾癌1.已知IFN-a治疗肾癌RR:10%-20%,2.178例术后转移肾癌单用IFN-a组（RR:11%）IFN-a+VLB组（RR:24%）3.常见副作用:流感样症状95%,疲劳70%,胃肠道功效紊乱68%.4.结论:中剂量IFN-a联合低剂量VLB治疗肾癌可显著提升疗效肿瘤生物诊疗第43页肿瘤免疫治疗分类分类举例----------------------------------------------------------------------------------------主动免疫治疗非特异性免疫佐剂如BCG、左旋咪唑、干扰素、IL-2特异性肿瘤疫苗被动免疫治疗抗体单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联细胞TIL、LAK细胞间接治疗去除或阻断细胞因子,抑制生长因子血管生长因子----------------------------------------------------------------------------------------肿瘤生物诊疗第44页药名作用步骤应用方法共有毒副反应特征毒副反应适应症卡介苗（BCG）局部防御、腔内瘤内注射皮肤划痕发烧、寒战、肝功效损害局部刺激黑色素瘤瘤、膀胱肿瘤短小棒状杆菌（CP）巨噬细胞皮下注射心率加紧、血压升高肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤。沙培林（OK-432）全方面T、B皮下瘤内、腔内局部刺激黑色素瘤瘤干扰素（

interferonINF）抗病毒肌肉、神经系统黑色素瘤瘤、白血病白细胞介素-2（

interluekin-2IL-2）T、LAK、巨噬肌肉、腔内、静脉毛细血管渗漏综合征黑色素瘤瘤、肾癌左旋米唑LMST、巨噬口服中枢兴奋LAK细胞NK、T肌肉、腔内、静脉同IL-2临床常见免疫制剂肿瘤生物诊疗第45页细胞因子--干扰素(IFN)主要作用1.直接抗病毒;2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)表示;3.增强NK细胞细胞毒作用；4.增强抗体依赖性细胞细胞毒(ADCC)作用；5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.肿瘤生物诊疗第46页IFN-a有效病种血液肿瘤:毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴瘤,多发性骨髓瘤实体瘤:恶性黑色素瘤,肾癌,Kaposi’s肉瘤;内分泌性胰腺肿瘤类癌肿瘤生物诊疗第47页细胞因子—白细胞介素（IL）主要作用1IL-2在T细胞生长和成熟中起着关键性作用;2IL-2含有各种生物学功效:诱导抗原刺激T细胞增殖,增强MHC限制性抗原特异性T细胞细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞MHC非限制性LAK细胞活性肿瘤生物诊疗第48页IL类别IL-1来自单核、巨噬、内皮细胞等,含有抗早期感染作用IL-2活化T细胞；调整T,B,NK,单核细胞分化IL-3T细胞,角质细胞,上皮细胞,为多功效造血因子IL-4CD4+细胞,一些CD8+细胞,促进CD4+细胞分化IL-5CD4+细胞,must细胞,促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化IL-6T、内皮、单和和成f细胞,促进B细胞分化,巨噬成熟IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11……..---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------肿瘤生物诊疗第49页细胞因子—造血生长因子当前美国FDA同意正式用于临床只有G-CSF,GM-CSF,EPO三种;