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文档简介

高中生物学中的表观遗传学

1900年,孟德尔规律的再发现诞生了经典遗传学,其影响之

广泛、传播之迅速不亚于进化学说的提出。此后10年,大量遗传

学数据相继发表,孟德尔的拥冤者与反对者各执其词。结束上述

争论的是摩尔根及其同事的果蝇杂交实验,随后,染色体遗传学

说的提出标志着经典遗传学的兴起。

20世纪60年代,随着对基因本质的阐明和中心法则的扩充和

完善,“基因如何控制性状”这一核心问题仿佛已然被解决。然而,

近年来越来越多的证据表明,除去基因(碱基排序)之外,还存

在一系列复杂和精细的调控机制,共同决定着性状的形成。科学

家将后者称为表观遗传学(Epigenetics),区别于以基因为核心

的经典遗传学。

21世纪的表观遗传学崭新且富有活力,已经成为遗传学领域

中不可或缺的组成。为了紧跟科学前沿,2019年版人教版《必修

2•遗传与进化》中增加了表观遗传概念,旨在帮助学生更深入地

理解基因表达与性状的关系。那么,在高中生物教学过程中,教

师如何在学生所熟悉的(经典遗传)概念体系中引入新的表观遗

传概念呢?对于前者而言,后者是挑战还是完善呢?在讨论上述

问题之前,先来看教科书中提供的两个“令人困惑”的遗传现象。

1小鼠毛色杂交实验

教材案例1:纯合黄色小鼠(AvyAvy)与纯合黑色小鼠(aa)

杂交,F1代没有表现出黄色,反而呈现出介于黄、黑色的一系列

不难想象,上述现象曾给遗传学家们带来过怎样的困扰。自

然界中类似的现象比比皆是,就连摩尔根都曾因为小鼠体色的遗

传问题对孟德尔规律产生过怀疑。遗传学家们将这种F1代“融合”

了双亲性状的现象统称为“不完全显性”。在表观遗传概念建立之

前,人们无法解释上述现象的内在机制。

1999年,EmmaWhitelaw等通过对上述案例的分析,终于揭

开了表观遗传机制的冰山一角。此前,科学家们已经知道小鼠毛

色的深浅主要由Avy基因所决定。当Avy基因正常表达时,小鼠

毛色呈现黄色,反之则为黑色。Emma等检测了不同毛色的F1小

鼠,发现Avy基因的表达水平越高,其毛色越接近黄色亲本。科

学家所面临的关键问题是:为何基因型相同(Avya)的F1小鼠

会产生不同的毛色性状?决定Avy基因差异表达的因素是什么?

首先,F1小鼠均处于相同的培养条件下,因此环境因素被排除;

再者,测序结果显示不同Fl小鼠的Avy基因完全一致,并无基

因突变发生。难道除了基因和环境外,还存在其他调控基因表达

的机制么?答案是肯定的。早在20世纪80年代,科学家们在体

外相关实验中就已经证实,哺乳动物细胞中的DNA甲基化水平

会影响基因的转录水平,且两者呈负相关。

DNA甲基化是最早被鉴定出来的表观遗传学修饰。实际上,

组成DNA的四种碱基中,只有部分胞喀咤(C)能被甲基化,具

体表现为在胞喀咤的5,碳位上共价结合了一个甲基基团。这种看

似微小的碱基修饰,虽然没有改变碱基排序,但的确影响着基因

的表达。依据体外实验的结果,科学家曾提出过一种模型来解释

DNA甲基化的作用机制。如图1所示,当启动子区域的甲基化程

度较高时,基因则处于“关闭”状态。形象点说,导致小车无法前

行的因素可能仅仅只是路边的“指示牌”。

转录复合体

正常转录

|乩向|邺驱||

o▼泮够化H录受拂制

无法已疗

在环境和基因都一致的前提下,科学家们检测了F1小鼠的甲

基化水平。如其所愿,不同F1小鼠的甲基化水平呈现出差异。确

切来说,是Avy基因上游调控序列的甲基化水平不同,间接影响

了Avy基因的表达。调控序列的甲基化程度越低,Avy基因的表

达量越高,小鼠毛色越黄。该结果证实了DNA甲基化在小鼠体

内也发挥着(与体外)类似的调控作用,拓展了人们对“基因控制

性状”的认知。这意味着在基因(碱基序列)不变的前提下,表观

遗传也能导致性状的改变。上述观念的更迭,从新教材的改进中

可见一斑:必修2中第四章第二节的标题从“基因对性状的控制”

变为“基因表达与性状的关系”。

2毛色相间的猫

教材案例2:某种猫的毛色由X染色体上的基因所决定,雄

猫有2种表现型:黄色(XOY)、黑色(XBY),而雌猫除了黄

色(XOXO)、黑色(XBXB)以外,还有一种表现为黑黄相间

(XOXB)的毛色。

案例1中的DNA甲基化是基因层面上的表观遗传修饰。而

科学家通过对染色体变异的研究,得出结论:正确的染色体数是

保证正常性状的基础。一旦染色体数目发生改变,其所携带基因

的拷贝数必然发生变化,进而影响后续的表达。例如,21号三体

综合征的患者体内并没有相关致病基因,其发病原因为“多余”的

21号染色体上基因过量(异常)表达。然而,生命科学的魅力就

在于那些容易让人忽略的例外中——“女性有两条X染色体,而

男性只有一条,如何保证X染色体上的基因正确表达呢?”上述

问题的答案就蕴藏在对案例2的研究之中。

与其他哺乳动物一样,猫的毛色受毛囊中的黑色素细胞所影

响,具体而言,受该细胞中X染色体上色素合成相关基因所决定。

首先,科学家们检测了黄色雄猫(XOY)和雌猫(XOXO)中色

素基因的表达情况,结果显示X0基因的表达水平在两者中一致。

这意味着,尽管染色体数目不同,但X染色体上的基因表达水平

在两性中基本相同。这一现象被称为剂量补偿,英国遗传学家玛

丽•里昂曾在20世纪60年代对剂量补偿的作用机制提出如下假说:

雌性个体携带2条X染色体,但在发育早期(胚胎时期)会随机

失活一条。

案例2的研究者即将为上述假说提供有力的证据。为什么雌

猫(XOXB)会呈现黑黄相间的“共显性”表型呢?科学家们发现,

在早期发育过程中,胚胎细胞的确发生了染色体失活的现象。简

单来说,基因型相同的多个胚胎细胞(XOXB),在经历染色体

的随机失活后变成XO细胞或XB细胞(另一条染色体上的基全

部失活)。随着细胞分化,XO或XB黑色素细胞相间分布,因此

表达出黑黄相间的表型。

X染色体失活是一个完美的表观遗传案例。事实上,XO与

XB黑色素细胞的基因完全相同(均为XOXB),但两者所表达

的性状却截然相反。X染色体失活的原理尚不明确,但肯定离不

开一个名为Xist的基因的作用。该基因的转录产物XistRNA参

与染色体中组蛋白的表观遗传修饰。在失活过程中,激活基因的

组蛋白修饰被逐一除去,取而代之的是关闭基因的组蛋白修饰。

案例2进一步说明了这种抑制性的表观修饰是永久性的,即使胚

胎细胞已分裂分化成黑色素细胞。

尽管近年来表观遗传领域大放异彩,但是毋庸置疑的是,科

学家们在20世纪所构建的经典遗传概念体系依然起着基石的作

用。无论是在生命科学史或高中生物教学中,表观遗传

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