硫酸异帕米星知识课件

硫酸异帕米星注射液

产品介绍

鼎济医药：李应志

硫酸异帕米星注射液

高效耐酶低耳肾毒性

氨基糖苷类抗生素的“王牌”

β-内酰胺类抗菌药的“同盟军”生产企业：浙江海正药业股份有限公司学术推广企业：河南省鼎济医药科技有限公司药理毒理异帕米星为庆大霉素B的1位C原子NH2的异丝氨酰基团的半合成氨基糖苷类药。与其他氨基糖苷类药相似，其抗菌作用机制是通过作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。本药特点是由于异丝氨酰基的存在加强了对各种氨基糖苷类药钝化酶的稳定性，对一些耐庆大霉素的菌株有抗菌活性。异帕米星对大肠杆菌、枸橼酸杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌、沙雷杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等具有较强抗菌活性。脆弱拟杆菌、嗜麦芽黄单胞菌、淋病奈瑟球菌和弧菌对本药耐药。药动学

健康人肌内注射200mg，45min后血药浓度达11.13μg/ml，约1h达血液浓度峰值。静脉滴注200mg，滴注结束时血药浓度为10.91μg/ml，12h后降至低于0.3μg/ml。本药稳态分布容积约为0.25L/kg。药物吸收后，在体内分布较广泛，可渗入痰液、腹腔积液、创口渗出液、脐带血和羊水中，乳汁中药物浓度在0.156μg/ml以下。本药蛋白结合率很低，约以5%，清除半衰期为2～2.5h。本药在体内不代谢，药物主要以原形经肾随尿液排泄，肾功能不全者排泄减慢。禁忌证

对本药或其他氨基糖苷类药过敏者不良反应

1.耳毒性：可出现前庭功能失调，耳蜗神经损害。2.肾毒性：主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞尿，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。3.神经肌肉阻滞：本药具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。4.过敏反应：有皮疹、荨麻疹、药物热、粒细胞减少等过敏反应症状，偶见过敏性休克。5.肝毒性：偶有一过性肝功能异常。6.二重感染：长期用药时可致菌群失调，引起二重感染。

注意事项

1.交叉过敏:对一种氨基糖苷类药过敏者可能对其他氨基糖苷类药也过敏。2.慎用:(1)孕妇、哺乳期妇女；(2)早产儿、新生儿；(3)高度过敏性体质者；(4)严重肝病伴肾功能不全者；(5)重症肌无力和震颤麻痹者；(6)年老、体弱者。3.本药的毒性反应与其血药浓度密切相关，因此在用药过程中应进行药物浓度监测。专家点评

本品对沙雷菌属、肠杆菌科的作用比阿米卡星强2倍。对铜绿假单胞菌的作用比阿米卡星稍差。国外报道，对290例呼吸系统、泌尿系统、骨与关节、皮肤与软组织感染、外科术后患者应用本品，每天200～400mg，连续3～7天，并与阿米卡星对照。结果本品对上述感染的有效率为90%，细菌学清除率为79%，而后者分别为85%和81%。不良反应发生率为11%～16%。另一报道，对193例下呼吸道、泌尿系统、皮肤与软组织感染患者应用本品，静注每次200mg，每天1～2次，连续7天，并与阿米卡星对照。结果本品每天1次或每天2次给药对上述感染的有效率分别为90%和91%，细菌学清除率同为79%，而后者分别为80%和81%。医学全/在线限制氨基糖苷类临床应用的难题

耳肾毒性问题耐药菌问题1)开发低耳肾毒性、抗耐药的新氨基糖苷药物;2)合理的给药方案；新一代氨基糖苷类主要针对耐药菌和耳肾毒性氨基糖苷类抗生素研发历史①抗钝化酶，对耐药菌有效②耳肾毒性更低阿贝卡星(1990)异帕米星(1988)阿米卡星(1985)奈替米星(1985)米诺环素(1975)西索米星(1972)地贝卡星(1971)妥布霉素(1968)庆大霉素(1965)卡那霉素(1957)新霉素(1949)链霉素(1943)开发上市阿米卡星成为氨基苷类临床治疗的里程碑2-脱氧链霉胺1-N位上引进羟基丁酰基

卡那霉素阿米卡星抗菌活性增强，对耐药菌株仍敏感耳肾毒性显著降低抗钝化酶能力显著提高增强自1985年全球临床大规模广泛使用

异帕米星拥有庆大霉素高抗菌活性和阿米卡星的耐酶和低耳肾毒性双重优势异帕米星Isepamicin2-脱氧链霉胺1-N位上引进羟基丙酰基抗菌活性＝阿米卡星

耳肾毒性<阿米卡星抗耐药性>阿米卡星阿米卡星vs异帕米星：

分子结构类似，但安全性更佳阿米卡星与异帕米星分子结构式比较异帕米星Isepamicin阿米卡星：卡那霉素的升级版异帕米星：最新一代氨基糖苷类抗生素（一）异帕米星

杀菌活性与抗钝化酶评估异帕米星对多数G-杆菌MIC90≤1μg/mL异帕米星对革兰氏阴性杆菌的最小杀菌浓度（103～104cfu/spot）资料来源：日本旭化成株式会社提供异帕米星对常见G-肠杆菌抗菌活性超过80％异帕米星与三种其它氨基糖苷类体外抗菌活性比资料来源：中国抗生素杂志1992;17(3):179-184导致氨基糖苷类失活的主要修饰酶乙酰转移酶(AAC)-AAC(3)-AAC(6’)核苷转移酶(ADD)-ADD(2’’)-ADD(4’)磷脂酰转移酶(APH)-APH(3’)庆大霉素钝化酶作用部位乙酰转移酶(AAC)；磷酯酰转移酶(APH)核苷转移酶(ADD)；异帕米星对ACC(6’)稳定，优于庆大霉素和阿米卡星不同氨基糖苷类对细菌钝化酶的稳定备注：资料来自不同作者报道;“+”被钝化，“-”不被钝化，“±”部分钝化临床检测耐药率在同类中最低异帕米星与阿米卡星等氨基糖苷类临床耐药率比比利时13所大学附属医院住院的败血症患者的采血样本；共分离1102株致病菌，其中，大肠杆菌(44.9%)、绿脓杆菌(12.5%)、克雷伯肺炎杆菌(11.5%)、其它肠杆菌(8.8%)阿米卡星是该国家临床主要氨基糖苷药物，占全部氨基糖苷药物使用的55％资料来源：JournalofAntimicrobialChemotherapy(1999)44,483-488产ESBLs肠杆菌导致临床一线抗菌药物的失效住院时间延长治疗成本增加死亡率增加正在向社区扩散我国ESBL肠杆菌检出率居亚洲最高产ESBL酶大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌监测*1998-19990102030(%)日本1.4％0％澳大利亚香港13.0％24.0％中国菲律宾6.3％新加坡4.0％3.3％南非13.8％台湾合计6.2％大肠杆菌010203040506070(%)日本15.9％2.0％澳大利亚香港7.9％65.2％中国菲律宾31.8％新加坡41.0％45.5％南非5.4％台湾合计24.1％肺炎克雷伯杆菌*SENTRY耐药菌监测中心1998-1999期间从感染患者血液样本中分离；其中我国北京医科大学、广州市第一人民医院、中山医科大学第一附属医院参加此项研究资料来源：CommunDisIntell2003;27(Suppl.):S61–S66异帕米星对ESBL大肠杆菌显示高效杀菌活性

异帕米星

庆大霉素阿米卡星异帕米星试验菌种：

1998～2004年日本九州・地区分离出的产ESBL酶的大肠杆菌MIC(最小抑菌浓度)测定法：NCCLS标准平板法(资料来源：日本化疗学会杂志,2004;52(10):556)对耐药金葡菌(MRSA)同样显示了强大抑菌作用七种抗生素对MRSA的抑菌率(%)比较资料来源：中国抗生素杂志1997;22(6):447-450---对MRSA的MIC90值同类中最低MIC90(mg/L)资料来源：中国抗生素杂志1997;22(6):447-450（二）异帕米星耳肾毒性评估氨基糖苷类耳肾毒性的病理机制内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取内耳与毛细胞核糖体RNA结合，引起mRNA错译，生成有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质病，导致肾小管上皮坏死、凋亡；影响耳肾毒性的因素立体空间中自由氨基(-NH2)和自由甲胺(-NHCH3)基团的数量药物从内耳和肾脏组织清除半衰期(T1/2γ)异帕米星在细胞浆内的空间构向与庆大霉素完全不同膜磷脂庆大霉素膜磷脂异帕米星

异帕米星空间立体结构的自由氨基和甲胺基团的数量减少；与磷脂的亲和力降低，容易被替换，降低了肾皮质细胞溶酶体磷脂质病的发生率；异帕米星引起肾皮质细胞损伤、修复和凋亡程度最小几种氨基糖苷类对肾皮质细胞损伤和凋亡的基础实验研究

磷脂含量(%对照组)凋亡小体(no/sqmm)DNA放射活性(103dpm/mgDNA)对照组(n=6)：给予生理盐水庆大霉素组(n=6)：10mg/kg奈替米星组(n=6)：10mg/kg异帕米星组(n=6)：10mg/kg阿米卡星组(n=6)：40mg/kg连续静脉滴注10天对照组庆大霉素奈替米星异帕米星阿米卡星资料来源：AntimicrobialAgentsandChemotherapy2000;44(3):665-675

异帕米星的耳肾组织药物蓄积同类中最低异帕米星单次给药(1g)后的药代动力学曲线血浆浓度(mg/ml)给药后时间(小时)分布半衰期血浆清除半衰期耳肾组织清除半衰期异帕米星T1/2γ=34hrs阿米卡星T1/2γ=42.7hrs庆大霉素T1/2γ=96hrs妥布霉素T1/2γ=96hrs奈替米星T1/2γ=106hrs资料来源：ClinicalPharmacokinetics2000;38(3):205-223Antimicrob.AgentsChemother1999;43(3):503-509ClinPharmacolTherapy1983;34:644-650Antimicrob.AgentsChemother1987;31:605-609临床推荐剂量下肾损伤发生率最低各种氨基糖苷药物在临床推荐治疗剂量下肾功能受损的发生率(%)G与A比较：P=0.00002；G与T比较：P=0.34；G与N比较：P=0.0009；T与A比较：P=0.002；T与N比较：P=0.007；A与N比较：P=0.55；I与A比较：P<0.05；I与N比较：P<0.05(资料来源：ClinicalMicrobiologyandInfection2000;6(7):355-360)欧洲Ⅱ-Ⅲ期临床试验(N=1200):

耳毒性发生率1.1%，肾毒性发生率1.7%给药疗程平均9天(90%患者在5-14天)给药方案15mg/kgqd,占88％

7.5mg/kgbid,占12％耳毒性发生率

-1.1%(纯音检测听力降低20dB)肾毒性发生率-1.7%(血肌酐值增高>0.5mg/dl，或血肌酐>44μmol/L)资料来源：JournalofChemotherapy1995;7:87-94异帕米星的耳毒性发生率最低耳蜗毒性阿米卡星（13.9%）＞庆大霉素（8.3%）＞妥布霉素（6.1%）＞奈替米星（2.4%）＞异帕米星（0.1%）；前庭功能损害庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星（3.2%~3.7%）＞异帕米星（0.1%）(资料来源：向继洲《药理学》2002版)耳肾毒性影响因素

及临床应用注意事项异帕米星的PAE时间在同类中最长各种氨基糖苷类的抗生素后效应(PAE)时间资料来源：J.Antimicrob.Chemother.1991;27(supplC):29-40J.Antimicrob.Chemother.1993;31(supplD):149-158JournalofDrugDevelopment1988;1(suppl3):7-15推荐异帕米星一日一次给药，减少耳肾毒性发生率异帕米星与阿米卡星每日不同给药方案的肾损伤发生率比较[a]P=0.03;相对危险性(RR)=1.71,95%可行区间：1.07-2.74；[b]P=0.01;相对危险性(RR)=0.57,95%可行区间：0.28-1.14；[c]P=0.05;相对危险性(RR)=2.70,95%可行区间：1.24-5.90；来自两项前瞻性随机对照临床研究，ICU病房院内获得性肺炎患者接受头孢他啶/亚胺培南加用异帕米星或阿米卡星治疗；血浆肌酐增高定义为治疗前后血肌酐变化值≥0.5mg/dL;肾脏功能受损定义为：血肌酐变化值超过正常值上限资料来源：ClinicalMicrobiologyandInfection2000;6(7):355-360其它可降低异帕米星耳肾毒性的用药措施日剂量15mg/kg给药间隔时间-CLCR>40ml/min间隔24小时-CLCR20-39ml/min间隔48小时-CLCR10-19ml/min间隔72小时-CLCR6-9ml/min间隔96小时

-肾透析患者7.5mg/kg肾透析后给药治疗疗程7-12天给药时间避免午夜-7:30(am)期间给药联用耳肾保护剂维生素C、谷胱甘肽①Cmax≥40mg/L②Cmin<5mg/L（三）异帕米星与β-内酰胺类联用发挥协同杀菌作用与β-内酰胺类联用发挥协同杀菌作用受阻进不去氨基糖甙类蛋白质合成抑制剂须进入细胞浆内青霉素类细胞壁抑制剂细菌生长受抑制但未被青霉素杀灭青霉素类氨基糖甙类细菌被杀灭AB

作用于细菌不同位点，协同发挥抗菌作用；

β-内酰胺延长氨基糖苷类PAE；异帕米星的临床抗菌特点强效-强效杀灭G-杆菌和G+葡萄球菌-抗生素后效应(PAE)同类中最长，单次给药杀菌作用持续最久耐酶

-对ESBLs的肠杆菌(大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌等)和MRSA保持高度敏感；-对同类氨基糖苷的交叉耐药率低-对产乙酰转移酶(6’-AAC)的耐药菌株仍保持高效杀菌活性低耳肾毒性-庆大霉素B母核上引进活性基团，维持庆大霉素高效抗菌活性，但进一