【高血压暴露现状以及危害探究进展综述论文5300字】

高血压暴露现状以及危害研究进展综述论文目录TOC\o"1-2"\h\u2143高血压暴露现状以及危害研究进展综述论文 17636关键词:高血压/影响因素/危害 1139901高血压暴露现状 2130682高血压的影响因素 2127932.1饮食因素 2160652.2生活因素 325432.3经济因素 4269452.4环境因素 421523小结 613455参考文献 6摘要:当今，中国乃至世界都普遍存在严重的高血压疾病问题，给全球各个国家的医疗服务机构带来沉重负担。作为慢性病的常见病之一，高血压对健康的影响已经引起国内外的高度关注。高血压的致病机制复杂，通常认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。近年越来越多的研究证实表观遗传因素参与了高血压的发生发展。研究发现很多不良外源因素如高盐饮食、大气污染及肠道菌群等均可能通过引起人体表观遗传改变，从而导致高血压发生发展的疾病过程，进而影响高血压的代际传递的发生。本文将三种不良外源因素对高血压的影响方式过程进行总结，以探讨三种不良外源因素经过对机体表观遗传的影响和导致高血压代际差异的作用机制。关键词:高血压/影响因素/危害高血压的发病机制很复杂，目前认为是在一定遗传易感性基础上多系统、多因素综合作用的结果，包括交感神经系统活性亢进，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)激活，钠过多，以及免疫功能异常，内皮功能障碍等的影响。其中人群中生活方式通过表观遗传机制在高血压的代际差异研究中非常重要。大量研究表明，表观遗传信息可以传递给后代，并可能促进下一代的代谢性心血管疾病的早期发展。不利的表观遗传模式的遗传可能会促进子代代谢性疾病的发生。首先，根据目前的证据表明，生活方式不仅可能影响亲代的表观基因组，也可能影响后代，对其心脏代谢调节和早期心血管疾病的发生发展等都能产生深远的影响ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。以上两种原因都可能进一步导致高血压在不同辈分之间的代际传递。本文通过对过去十年间对高血压暴露的人群流行病学研究，以及在各种动物实验的基础上，对人群高血压暴露的现状以及危害研究的进展做以下综述。1高血压暴露现状高血压是最常见的慢性非传染性疾病，也是全球疾病负担最重的疾病，也是中国面临的重要公共卫生问题ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。2013年中国有250万人死于高血压，占全部死因的27.5%，伤残调整寿命年的14.28%ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]；2013年中国卫生总费用为31869亿元，其中高血压直接经济负担占6.61%；2015年中国＞18岁人群有2.445亿高血压患者ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。2017年，中国有254万（95%UI226万~282万）人死于高收缩压，其中95.7%（95.6%~96.4%）死于心血管病ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。由此可见，高血压暴露在人群里是十分普遍的现象，需要引起我们的重视。2高血压的影响因素2.1饮食因素2.1.1高盐饮食通过研究发现：在高盐饮食时，ADD1基因启动子的DNA低甲基化水平会促进a-adducin蛋白的表达，使其活性增加并刺激Na+-K+泵，最终导致Na+的重吸收增强，从而导致高血压的发生ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。通过对自发性高血压大鼠(spontaneoushypertensionrat，SHR)的研究，Cho等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]发现：SHR体内甲基化转移酶较少，造成NKCC基因启动子低甲基化，从而促进NKCC基因的表达。NKCC(Na+-K+-2Cl−协同转运蛋白)可作用于近端肾小管上皮细胞，使Na+，K+，Cl−同向转入细胞完成离子的重吸收，从而导致高血压。组蛋⽩修饰异常可以引起基因表达的改变，从⽽导致细胞表型和功能变化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]，这些修饰可通过对⽣理途径的影响，从而引发高血压的发⽣与进展。在组蛋⽩修饰与盐敏感性⾼⾎压的研究中，通过抑制丝氨酸、苏氨酸激酶、没有K的激酶(withnoKKinases，WNK)启动⼦HDAC-8的活性，可以调节WNK的转录，从而证明了组蛋⽩修饰在盐敏感性⾼血压中发挥着重要作⽤ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。具体国内外研究现状如下：ENaC是多亚基阳离子选择性通道，由SCNN1A，SCNN1B和SCNN1G基因编码。LSD1基因被Williams等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]研究发现是一种黄素依赖性胺氧化酶，可使组蛋白发生去甲基化作用，抑制醛固酮的表达，进而可以减弱醛固酮调节的ENaC，促进肾小管钠再吸收的作用。NCC是由SLC12A3基因编码的Na+转运蛋白，其活性的增加可导致SSH伴高钾血症(假性低醛固酮血症II型，PHAII)。Nishimoto等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]通过研究发现高盐摄入可刺激肾交感神经兴奋并释放β-肾上腺素能刺激激活cAMP/PKA，使得组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性被抑制，并使得WNK4基因组蛋白乙酰化被促进，导致糖皮质激素受体(GRs)更易接近WNK4启动子区域，使得与GR-nGRE(阴性反应原件)结合增加并增强WNK4转录，从而促进NCC的活化。此外，Sohara等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[12]还通过研究得出Kelch-like3(KLHL3)蛋白和Cullin3(CUL3)蛋白可以通过基因突变形成复合物，作用其靶蛋白——Wnk1和Wnk4，并使其发生泛素化，使Wnk1和Wnk4的表达得到促进，从而NCC基因的活性被激活最终而导致高血压。非编码RNA通过干，从扰同源的mRNA，使其发生降解并使基因的表达被阻止。非编码RNA按照大小可分为短链非编码RNA和长链非编码RNA，其中长链非编码RNA可吸引RNA结合蛋白而使组蛋白的去乙酰化作用受损，或者使转录因子与启动子的结合被抑制ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[13]。Robertson等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[14]通过研究发现11β-羟化酶(cyp11b1)和醛固酮合成酶(cyp11b2)基因，即分别产生了负责皮质醇和醛固酮生物合成最后阶段的酶，可通过表观遗传学改变的方式与盐敏感性高血压的发生发展机制有关。研究通过敲除上述基因mRNA3'端未翻译区域中mRNA成熟的关键酶Dicer1(包括miRNA-24)，结果影响cyp11b1和cyp11b2的表达，使得其表达水平出现明显上升。体外对miRNA-24的操作也证实了它不仅能够调节cyp11b1和cyp11b2基因的表达，而且还能调节皮质醇和醛固酮的产生，从而影响盐敏感性高血压的发生。Sober等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15]通过研究还发现miRNA-124和miRNA-135a能有效抑制盐皮质激素受体(NR3C2基因)的表达，阻碍mRNA翻译过程，使盐皮质激素受体水平降低，从而抑制盐皮质激素的作用，引发血压升高。2.1.2高脂肪饮食在饮食方面，通过Naryzhnaya等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[16]研究发现，高碳水化合物、高脂肪饮食可诱导大鼠结缔组织生长因子的产物增加，血压升高，主动脉壁发生病理性改变。由此可推测，人群频繁摄入高碳水高脂肪食物可能会增加高血压的概率。Ramirez等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[17]研究发现，NLRP3与高脂饮食诱导的女性高血压的酶有关。因此建议降低居民高脂肪饮食的摄入量。2.2生活因素2.2.1睡眠通过睡眠时间与高血压的发生风险进行系统评价，得知短睡眠时间增加高血压患病风险，当睡眠时间＜7h，高血压风险会增高55%(OR=1.55,95%CI：1.28-1.87，P＜0.001）。成人短时间睡眠可增加高血压发病的风险，而长时间睡眠未提示与高血压发病有关。睡眠时间每减少1h会增加37%患高血压病的风险ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[18]。美国睡眠医学会和联合睡眠研究会共同发布声明建议ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[19]，为了保证成年人的最佳健康，应该有7h或更长的睡眠时间，并没有对健康睡眠时间设定上限；有研究表明延长睡眠时间可以降低24h血压，近年的流行病学调查显示睡眠时间与不良健康结果之间的关联在睡眠时间较长的人中是不一致的ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[20]。2.2.2吸烟经研究发现，男性吸烟是高血压发病的危险因素，并且存在线性剂量反应关系ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[21]，减少吸烟并促进戒烟，可以有效防控高血压的流行。2.3经济因素由于经济条件不好，营养得不到保证，早期饥饿，可能会导致高血压的发生。由研究得知，女性生命早期（胎儿期和儿童期）暴露于饥荒与成年后代谢综合征的发生风险升高有关。动物模型也发现生命早期饥饿可能会导致胰岛素抵抗，生命早期饥饿继而成年高脂饮食可能会导致比单纯长期高脂饮食更为严重的代谢问题ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22]。2.4环境因素2.4.1大气污染具体的国内外研究现况如下：PM2.5急性和慢性暴露已被证明与炎症相关基因诱导型一氧化氮合酶CD14、TLR4和TNF-α的启动子区域DNA甲基化变化有关，从而可能会改变血管炎症生物标志物水平而导致心血管疾病ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[23]。研究发现低水平PM2.5（年均值9.3µg·m-3）长期暴露与LINE-1甲基化和toll样受体-2基因中两个CpG位点（cg16547110和cg06405222）之间虽然没有关联，但前一年较高浓度PM2.5暴露与肿瘤坏死因子-α（tumournecrosisfactor-alpha，TNF-α）基因（cg21370522）甲基化呈负相关，伴随着循环血液中TNF-α水平而增加。TNF-α与心血管疾病有关，这提示表观遗传可能是空气污染导致心血管疾病的作用机制ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[24]。Wang等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[25]研究发现，36名健康大学生短期暴露于PM2.5（均值26.78μg·m-3）后，血液中血管紧张素转换酶（angiotensionconvertingenzyme，ACE）水平升高及ACE基因DNA甲基化降低与血压升高相关，可以推测出特异ACE基因的低甲基化可能是PM2.5升高血压的主要表观遗传机制之一。离体实验表明，斑马鱼胚胎心脏暴露于PM2.5中可提取有机物（浓度5mg·L-1），心脏组织中出现多个差异CCGG位点和甲基化差异基因，补充叶酸可逆转这种变化，提示PM2.5通过调控这些参与胚胎细胞发育信号传导途径的关键性基因对斑马鱼胚胎心脏发育发挥毒效应ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[26]。这些研究都表明，PM2.5可能导致LINE-1、TNF-α、ACE及其他炎症和氧化应激相关基因甲基化水平的改变，与心血管疾病发生有关ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[27]。2.4.2噪声污染根据资料显示，Huang等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[28]发现噪声能明显增加暴露人群患高血压的发病率，Dzhambov等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[29]发现交通噪声与中风的发生也有关联。与日常工作场所相比，某些发生严重噪声的场所工作的人群发生高血压的概率较高。提示职业中存在噪声污染可能会导致高血压的发生。因此有学者建议，将累计噪声暴露作为高血压发病的一个独立危险因素ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[30]。2.4.3职业紧张根据学者研究，职业紧张人群中高血压医务人员其NET基因启动子区CpG1及CpG2位点DNA甲基化水平与对照组不同，提示表观遗传学在职业紧张性高血压之间起一定的调控作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[31]。当机体处于紧张状态时，人体主要通过交感神经肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质这两个生理通路对血压进行调节。一方面紧张刺激可使交感神经兴奋和肾上腺髓质分泌增加，从而导致血压升高；另一方面紧张刺激下丘脑-垂体-肾上腺皮质使肾上腺皮质激素、醛固酮等增加，引起血压升高。通过这两方面的作用，血浆中促肾上腺皮质激素（ACTH）、糖皮质激素(主要是皮质醇)和儿茶酚胺水平增高，心率加快，从而使高血压危险性大大增加。另外，还有研究表明，肾素-血管紧张素的应激作用也是不容忽视的。在急慢性应激状态下，血管紧张素2生成增加，其不但能加强交感-肾上腺髓质活动，形成肾素-血管紧张素和交感肾上腺髓质相互作用的正反馈，而且从下丘脑、垂腺体、肾上腺3个环节全面促进糖皮质激素的分泌ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[32]，从而在紧张诱导高血压发病机制中发挥重要作用。研究认为，长期处于紧张状态下可引发一些不利于健康的行为，如吸烟、饮酒、高脂饮食、滥用药物和缺乏体育锻炼等，可间接地增加高血压等心血管疾病发生的危险。2003年余善法等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[33]进行了相关的研究发现，工作关系、工作难度以及决定自由度等职业紧张因素对每日吸烟量有较大的影响（决定系数R²均在0.05以上），提示职业紧张是引发吸烟等有害行为的危险因素之一。Khvorostova等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[34]研究高血压Niasag鼠脑垂体中POMC基因的表达，发现应激刺激后的Niasag鼠脑垂体中POMCmRNA没有变化；而且POMC基因的基础转录水平明显高于Wag鼠。提示社会心理紧张因素、POMC基因易感性与高血压之间存在一定的关联。3小结综上，饮食习惯、生活习惯、环境污染等可能通过多种表观遗传机制或途径影响高血压的发生发展。但首先，目前为止的报道仅对少数物质的作用进行了研究，很多其余因素的心血管毒性尚未被认识，其生物学机制有待进一步研究，才能深入理解不良暴露促发或诱导高血压的机制，并对其可能造成的影响采取必要的预防和控制措施。其次，目前大多数研究都只停留在原发性高血压的发生发展，缺乏高血压代际差异的相关机制研究。因此对于高血压代际差异表观遗传的机制是十分有必要的。参考文献ADDINEN.REFLIST[1]陈炜,许贞蓉.表观遗传学与代谢性心血管疾病的研究进展[J].心血管病学进展2019,40(06):902-906.[2] PoulterNR,ParbhkaranD,CaulfieldM.Hypertension.[J].Lancet,2015,386(9995):801-812.[3]ForouzanfarMH,AlexanderL,AndersonHR,etal.Global,regional,andnationalcomparative riskassessmentof79behavioural,environmentalandoccupational,andmetabolicrisksofclustersofrisksin188countries,1990-2013:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2013[J].Lancet,2015,386(10010):2287-2323.[4]WangZ,ChenZ,ZhangL,etal.StatusofhypertensioninChina:resultsfromtheChinahypertensionsurvey,2012-2015[J].Circulation,2018,137(22):2344-2356.[5]ZhouM,WangH,ZengX,etal.Mortality,morbidity,andriskfactorsinChinaanditsprovinces,1990-2017:asystematicanalysisfortheglobalburdenofdiseasestudy2017[J].Lancet,2019,394(10204):1145-1158.[6]BayoumyNMK,El-ShabrawiMM,LehetaOF,etal.α-AdducingenepromoterDNAmethylationandtheriskofessentialhypertension[J].ClinExpHypertens,2017,39(8):764-768.[7]ChoHM,LeeHA,KimHY,etal.ExpressionofNa+-K+-2Cl−cotransporter1isepigeneticallyregulatedduringpostnataldevelopmentofhypertension[J].AmJHypertens,2011,24(12):1286-1293.[8]赖鑫，张毕奎，贾素洁．组蛋⽩修饰参与动脉粥样硬化发⽣与发展的研究现状[J].中⿏临床药理学杂志，2015，31(8)：673-675．[9]MuS，ShimosawaT,OguraS,eta1.Epigeneticmodulationoftherenalbeta-ad-renergic-WNK4pathwayinsalt-sensitivehypertension[J].NatMed,2011,17(5):573-580．[10]WilliamsJS,ChamarthiB,GoodarziMO,etal.Lysine-specificdemethylase1:anepigeneticregulatorofsalt-sensitivehypertension[J].AmJHypertens,2012,25(7):812-817.[11]NishimotoM,FujitaT.Renalmechanismsofsalt-sensitivehypertension:contributionoftwosteroidreceptor-associatedpathways[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2015,308(5):F377-F387.[12]SoharaE,UchidaS.Kelch-like3/Cullin3ubiquitinligasecomplexandWNKsignalinginsalt-sensitivehypertensionandelectrolytedisorder[J].NephrolDialTransplant,2016,31(9):1417-1424.[13]LoscalzoJ,HandyDE.Epigeneticmodifications:basicmechanismsandroleincardiovasculardisease[J].PulmCirc,2014,4(2):169-174.[14]RobertsonS,MacKenzieSM,Alvarez-MadrazoS,etal.MicroRNA-24isanovelregulatorofaldosteroneandcortisolproductioninthehumanadrenalcortex[J].Hypertension,2013,62(3):572-578.[15]SõberS,LaanM,AnniloT.MicroRNAsmiR-124andmiR-135aarepotentialregulatorsofthemineralocorticoidreceptorgene(NR3C2)expression[J].BiochemBiophysResCommun,2010,391(1):727-732.[16]Naryzhnaya

Natalia,Kurbatov

Boris,Gorbunov

Alexander,Derkachev

Ivan,Logvinov

Sergey,Birulina

Julia,Maslov

Leonid.

High

carbohydrate

high

fat

diet

induces

the

production

of

connective

tissue

growth

factors,

increased

blood

pressure,

and

changes

in

the

aortic

wall

in

aged

rats[J].

The

FASEB

Journal,2021,35.[17]Ramirez

Lindsey,Snyder

Elizabeth,Brands

Michael,Sullivan

Jennifer.

NLRP3

Contributes

to

High

Fat

Diet‐Induced

Increases

In

Blood

Pressure

And

Adiposity

In

Female

Dahl

Rats[J].

The

FASEB

Journal,2021,35.[18]KnutsonKL,CauterEV,RathouzPJ,etal.Associationbetweensleepandbloodpressureinmidlife:theCARDIAsleepstudy[J].ArchInterMed,2016,169(11):1055-1061.[19]WatsonNF，BadrMS，BelenkyG，etal.Recommendedamountofsleepforahealthyadult:ajointconsensusstatementoftheameri-canacademyofsleepmedicineandsleepresearchsociety[J].JClinSleepMed，2015，11(6):591-592．[20]HaackM，SerradorJ，CohenD，etal．Increasingsleepdurationtolowerbeat-to-beatbloodpressure:apilotstudy[J].JSleepRes，2013，22(3):295-304．[21]张丁丁.

吸烟行为和SGK家族基因对高血压发病的影响[D].北京协和医学院,2017.[22] 宁荐.

生命早期饥饿与糖脂代谢紊乱的流行病学及部分机制研究[D].上海交通大学,2016.[23]CANTONEL，IODICES，TARANTINIL，etal.Particulatematterexposureisassociatedwithinflammatorygenemethylationinobesesubjects［J］.EnvironRes，2017，152：478-484.[24]WANGC，O’BRIENKM，XUZ，etal.Long-termambientfineparticulatematterandDNAmethylationininflammationpathways：resultsfromtheSisterStudy［J］.Epigenetics，2020，15（5）：524-535.[25]WANGC，CHENR，CAIJ，etal.Personalexposuretofineparticulatematterandbloodpressure：aroleofangiotensinconvertingenzymeanditsDNAmethylation［J］.EnvironInt，2016，94：661-666.[26]JIANGY，LIJ，RENF，etal.PM2.5-inducedextensiveDNAmethylation