老年糖尿病药物治疗

老年糖尿病的药物(yàowù)治疗共四十页

老年(lǎonián)糖尿病发病率高IDF2013年老年2型糖尿病管理全球指南中估计，60岁～79岁人群中超过19%患有糖尿病，此外超过一半的2型糖尿病患者未被确诊，导致糖尿病诊断之前就有致残并发症的发生1ADA2012糖尿病诊疗标准中表明>65岁的老年人的糖尿病发病率至少(zhìshǎo)为20%，未来十几年中，这一数字还将快速增长2中国杨文英教授所做的流行病学研究显示，老年人(≥60岁)中糖尿病检出率已高达20.4％，远高于40~59岁(11.5％)和20~39岁(3.2％)人群的检出率31.老年2型糖尿病管理全球指南2.2012年ADA糖尿病诊疗标准3.YangWLuJ，WengJ，eta1．PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J]．NEnglJMed2010，362(12：1090-1101.共四十页老年(lǎonián)糖尿病患者更容易发生低血糖中国(zhōnɡɡuó)老年学杂志.2009.(15):1872-1873.P<0.05P<0.05选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者,分为老年组(≥60岁,n=240)和非老年组(<60岁,n=238),用动态血糖监测系统(CGMS)监测血糖频率，探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点共四十页老年(lǎonián)糖尿病患者低血糖发生率随年龄增加而增加ShorrRI,RayWA,DaughertyJR,etal.ArchInternMed.1997;157:1681-6.一项回顾性队列(duìliè)研究，纳入19932例糖尿病患者，年龄≥65岁，应用口服药或胰岛素治疗，评估严重低血糖发生率及危险因素。应用多元回归方法校正其他混杂因素后，年龄增加与低血糖发生显著正相关p<0.05共四十页老年患者(huànzhě)更易发生严重低血糖3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）年轻(niánqīng)患者感知低血糖症状严重低血糖老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.

老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.007共四十页老年(lǎonián)患者发生低血糖可导致严重后果《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家(zhuānjiā)共识》《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》“…老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖，患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，这种情况如果发生在夜间非常危险，往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡…”“…老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中…”死亡诱发心脑血管事件共四十页老年(lǎonián)糖尿病患者低血糖风险高BrunkhorstFM,etal.Infection.2005;33:Suppl1:19-203530252015105010-1920-2930-3940-4950-5960-6970-7980-8990-99年龄组（岁）频率（%）无低血糖（n=453）低血糖（n=35）共四十页老年患者(huànzhě)发生低血糖的重要危险因素IDF,MANAGINGOLDERPEOPLEWITHTYPE2DIABETESGLOBALGUIDELINE2013老年患者的低血糖风险因素：肝肾(ɡānshèn)功能不全共四十页老年(lǎonián)糖尿病肾心肝功能减退老年人常伴多器官(qìguān)功能减退（如：肾、心、肝功能不良者）07年《中国2型糖尿病治疗指南》ChinJInternMed,November2008,Vol.47,No.11301医院老年内分泌科236例住院病人资料2共四十页老年(lǎonián)糖尿病患者肾功能不全发病率高Diabetes&Metabolism.2011,37(2):131–138134例年龄＞65岁的糖尿病患者参与评估老年(lǎonián)糖尿病患者肾功能不全的发生率、特点和对代谢的影响。共四十页老年糖尿病患者合并(hébìng)用药多CaugheyGE,etal.DiabetesResClinPract.2010;87(3):385-393抗凝治疗抗血小板治疗焦虑心律失常慢性心衰抑郁胃食管反流病青光眼痛风癫痫高脂血症高血压甲亢

缺血性心脏病-心绞痛缺血性心脏病-高血压骨质疏松疼痛炎症/疼痛精神病反应性气道疾病类固醇反应疾病过敏18,968名老年(lǎonián)DM患者(≥65岁)71.3%的患者同时服用多种药物（≥5种药物）共四十页中国(zhōnɡɡuó)2型糖尿病防治指南2013版指南对于老年糖尿病同样强调在不出现低血糖的前提下根据患者情况制定个体化控制目标，达到适度血糖控制共四十页中国成人(chéngrén)2型糖尿病HbA1c目标值建议

《中国医学前沿(qiányán)杂志（电子版）》2011年第3卷第4期HbA1c水平适用人群＜6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应；勿需降糖药物干预者；合并妊娠；妊娠期发现的糖尿病＜6.5%＜65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠＜7.0%＜65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛素治疗；≥65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期＞15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠≤7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危＜8.0%≥65岁，预计生存期5～15年＜9.0%≥65岁或恶性肿瘤预期生存期＜5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差注：达标的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血红蛋白；HbA1c较高者应防止高血糖症状、急性代谢紊乱和感染老年糖尿病患者控制目标需个体化，但总体来看较正常人群目标要求相对宽松共四十页‘OminousOctect:PathophysiologicalContributionstoHyperglycemiainType2Diabetes

5.GutcarbohydrateabsorptionPeripheralglucoseuptakeHepaticglucoseproduction---1.Pancreatic

insulinsecretion2.Pancreatic

glucagonsecretionHYPERGLYCEMIA6.Fat-increasedlipolysis,incFFA7.Brain-Inc.AppetiteInsulinResistance,Decrease,GLP-18.Kidney-3.Muscle4.Liver共四十页传统口服降糖药物胰岛素治疗基于(jīyú)肠促胰素的治疗SGLT2抑制剂(钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)药物(yàowù)治疗共四十页IDF2013老年糖尿病管理指南治疗(zhìliáo)路径药物选择时应首先考虑(kǎolǜ)肾功能，低血糖，药物副作用等多种因素双胍在老年人中依然为一线首要选择，除非有严重肝肾功能损伤整体评估功能状态Frailty虚弱认知功能预期寿命磺脲类降糖药，二肽基肽酶-4抑制剂共四十页共四十页

机制:减少肝糖输出；促进(cùjìn)无氧酵解不影响胰岛素分泌/不增加或减轻体重/改善脂代谢盐酸二甲双胍为主；苯乙双胍（降糖灵）少用适用人群：2型糖尿病患者一线用药临床实验证实，HbA1c减低1-2%不良反应：胃肠道，乳酸酸中毒（罕见，死亡率50%）禁忌症：严重肝肾功能不全，严重感染，缺氧双胍类共四十页磺脲类机制:刺激胰岛β细胞(xìbāo)分泌胰岛素适用人群：有一定胰岛功能的2型糖尿病患者

HbA1c减低1-2%不良反应：低血糖/体重增加/过敏禁忌症：1型糖尿病及胰岛功能衰竭；严重肝肾功能不全共四十页第一代：甲磺丁脲（D860）氯磺丙脲第二代:格列苯脲（优降糖，消渴(xiāokě)丸）2.5mg/片格列吡嗪（美吡达，瑞易宁）5mg/片格列齐特（达美康）80mg/片格列喹酮（糖适平）30mg/片格列美脲（亚莫利）1mg/片磺脲类种类(zhǒnglèi)共四十页格列奈类

机制:促泌剂，与磺脲类类似，但结合特性不同

-结合时间短，解离速度(sùdù)快瑞格列奈/那格列奈

-吸收快，起效快，作用时间短适宜患者：2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高为主的患者临床实验证实，HbA1c减低0.3-1.5%不良反应：低血糖共四十页α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制剂

机制:

抑制小肠α-糖苷酶，碳水化合物不能水解为单糖吸收阿卡波糖/伏格列波糖适宜(shìyí)人群：碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高患者临床实验证实，HbA1c减低0.5-0.8%不良反应：胃肠道不适（胀气、肠鸣、腹痛、腹泻等）禁忌症：过敏，糖尿病昏迷/酮症，慢性胃肠疾患/梗阻/溃疡共四十页噻唑(sāizuò)烷二酮类

机制:过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）γ的合成配体促进靶细胞对胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性罗格列酮/吡格列酮临床实验证实(zhèngshí)，HbA1c减低1.0-1.5%不良反应：水肿和体重增加禁忌症：心功能II级以上/肝功能不全/严重骨质疏松/骨折史

《中国2型糖尿病防治指南（2010版）》共四十页常用胰岛素制剂和作用(zuòyòng)特点胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效人胰岛素15-60min2-4h5-8h速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素)10-15min1-1.5h4-5h(门冬胰岛素)10-15min1-2h4-6h中效人胰岛素2.5-3h5-7h13-16h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2-3h------~30h(地特胰岛素)3-4h3-14h~24h预混人胰岛素0.5h2-12h14-24h预混胰岛素类似物10-20min0.5-4h14-24h——中国2型糖尿病防治(fángzhì)指南（2010年版）共四十页低血糖体重增加胰岛素性水肿过敏反应：表现为荨麻疹、血管神经性水肿等局部反应(fǎnyìng)：皮下脂肪萎缩胰岛素治疗(zhìliáo)的不良反应共四十页传统口服降糖药物胰岛素治疗(zhìliáo)基于肠促胰素的治疗SGLT2抑制剂药物(yàowù)治疗共四十页肠促胰素是在摄食(shèshí)后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素人们发现口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖达到相同血糖浓度时，口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌,由此发现了肠促胰素这一现象即所谓的“肠促胰素效应(IncretinEffect)”该肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60%什么(shénme)是肠促胰素NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.共四十页已明确的两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽-1(GLP-1)由回肠L细胞合成和释放多作用位点：胰腺

和

细胞、消化道、中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统和心肺系统通过受体发挥作用（受体介导）葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)由空肠K细胞合成和分泌作用位点：主要是胰腺

细胞，也对脂肪细胞起作用通过受体发挥作用（受体介导）2型糖尿病主要是GLP-1受损两种主要(zhǔyào)的肠促胰素分别是GLP-1和GIPWeiY,etal.FEBSLett.1995;358:219-224.;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876-913.;ThorensB.DiabeteMetab.1995;21:311-318.共四十页GLP-1在人体(réntǐ)中的效用:

肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低(jiàngdī)食欲

细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌共四十页GLP-1类似物或激动剂降低(jiàngdī)体重，葡萄糖依赖的降糖作用，很少低血糖反应艾塞那肽利鲁那肽共四十页DPP-4快速(kuàisù)降解

GLP-1,限制其持续作用一次性皮下注射(píxiàzhùshè)后时间

(hour)LogMean(SE)

血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6共四十页DPP-4抑制剂的作用(zuòyòng)机制进食(jìnshí)葡萄糖依赖性胰岛素分泌通过肌肉和脂肪组织增加葡萄糖利用减少肝脏葡萄糖释放，改善血糖控制整体水平葡萄糖依赖性胰高血糖素抑制ß细胞α细胞DPP2-4活性GLP1-1(7-36)无活性GLP1-1(9-36)酰胺酶从氨基端切除2个氨基酸肠道胰腺1.Glucagon-likepeptide.2.Dipeptidyl-peptidase.

Source:AdaptedfromDruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12:87–100; AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372.DPP-4抑制剂共四十页已上市(shàngshì)及即将上市(shàngshì)的DPP-4抑制剂RobertaBaettaetal.Drugs2011;71(11):1441-1467

化学名

商品名用法批准上市时间药厂Sitagliptin

西格列汀捷诺维Januvia100mgqdUS2006MSDVildagliptin维格列汀佳维乐Galvus50mgbidEU2007NovartisSaxagliptin沙格列汀安立泽Onglyza5mgqdUS2009BMS/AZAlogliptin阿格列汀Nesina25mgqdJapan2010TakedaLinagliptin利格列汀欧唐宁Trajenta5mgqdUS2011BI/Lilly共四十页人体血液中的葡萄糖可以(kěyǐ)自由地经肾小球滤过90%的葡萄糖在肾小管S1段经SGLT2重吸收10%的葡萄糖在肾小管S3段经SGLT1重吸收SGLT2抑制剂通过特异地抑制(yìzhì)SGLT2的活性，阻止肾脏中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖无法从尿液进入血液，而降低血糖。SGLT2抑制剂共四十页SGLT1SGLT2组织分布小肠、肾脏、心和气管肾脏转移物质葡萄糖和半乳糖葡萄糖转运葡萄糖能力低高与葡萄糖亲和力高低作用膳食葡萄糖吸收肾葡萄糖重吸收肾葡萄糖重吸收SGLT1与SGLT2的比较(bǐjiào)：在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均在肾脏中表达，

SGLT2在葡萄糖的重吸收中占90%，起主要(zhǔyào)作用。共四十页SGLT2抑制剂研究(yánjiū)现状

CompoundcompanystatusEmpagliflozin(BI10773)BoehringerIngelheimEMPADapagliflozin(Forxiga;达格列净)Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca欧洲上市Canagliflozin(JNJ-28431754,TA7284)Johnson&Johnson/Mitsubishi(三菱田边制药)美国上市BI44847BoegringerIngelheimPhaseIIIpragliflozin(ASP1941)Astellas(安斯泰来制药)/KotobukiPhaseIIIYM543Astellas(安斯泰来制药)/KotobukiPhaseIILX4211LexiconPhaseIIR-7201(CSG452,Tofogliflozin)Roche/ChugaiPhaseIIIISIS388626IsisPhaseIDSP-3235(KGA3235,GSK1614235)Dainippon/Kissei