第三章 药物效应动力学

1第三章作者：

单位：药物效应动力学第一节药物的基本作用第二节受体理论和信号转导目录熟悉了解掌握药物作用、不良反应、受体、激动药、拮抗药、效能、效价等概念；量-效关系的概念及意义。受体分类。信号转导类型。影响药物作用及相互作用的因素。重点难点第一节药物的基本作用5第一节药物的基本作用6第一节药物的基本作用7第一节药物的基本作用1、药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间的初始作用。一、概念2、药理效应(pharmacologicaleffect)是药物原发作用引起的机体反应，是药物作用的结果。作用效应去甲肾上腺素激活血管平滑肌α受体血管平滑肌收缩、血压上升8第一节药物的基本作用药理效应的基本类型：兴奋：使原有功能水平提高称为兴奋或亢进抑制：使原有功能水平降低称为抑制或麻痹9第一节药物的基本作用10第一节药物的基本作用药物作用的基本类型1、直接与间接——原发、继发调节——从药物作用的原理来看2、局部与全身——入血前、入血后——从药物作用的部位来看3、特异性与选择性特异性——药物的化学结构。选择性——只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作用。第一节药物的基本作用二、药物作用的选择性和两重性药物作用的选择性（selectivity）：机体不同组织器官对药物的敏感性差异，一定剂量的药物对某一组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。药物作用的两重性：治疗作用与不良反应有时根据治疗目的而互换。治疗作用：能达到防治效果的作用不良反应：与治疗目的无关，对患者不利的作用1、治疗作用第一节药物基本的作用符合用药目的，并有利于患者恢复健康的治疗作用。对因治疗（etiologicaltreatment）对症治疗（symptomatictreatment）13第一节药物基本的作用治本14第一节药物基本的作用治标治本急则治其标（对症），缓则治其本（对因），标本兼治在治疗作用中对因治疗固然重要，但是在危重情况下，如休克、心力衰竭时，对症治疗也不可忽视。基本原则：15第一节药物基本的作用第一节药物的作用2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应。二、药物作用的选择性和两重性第一节药物的作用1.副作用（sideeffect）2.毒性反应（toxiceffect）3.变态反应，过敏反应（allergicreaction）4.继发反应（Secondaryreaction）5.后遗效应（residualeffect）6.停药反应（withdrawalreaction）7.特异质反应（idiosyncraticreaction）8.三致反应（致畸、致癌、致突变）2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）18治疗胃肠痉挛192.毒性反应toxicreaction剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。药物用量过大急性毒性用药时间过长慢性毒性病人敏感性、个体差异、病理状态或药物合用第一节药物的基本作用2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）习题D

C

1、治疗胃肠痉挛出现口干、心悸等属于阿托品的反应是（

）A.变态反应

B.后遗效应

C.毒性反应D.副反应

E.特异质反应2、长期大剂量应用引起的肝损害等属于四环素的反应是（

）A.变态反应

B.后遗效应

C.毒性反应D.副反应

E.特异质反应213.变态反应allergicreaction过敏体质患者用某些药物，出现的与药物原有效应和剂量无关的症状如皮疹、发热、休克、肝肾功能损害等反应，又称过敏反应。最典型的例子是青霉素引起的过敏性休克第一节药物的基本作用2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）224、继发效应（secondaryreaction）继发于治疗作用之后的不良反应，又称治疗矛盾。如耐药性的产生第一节药物的基本作用2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）235、后遗效应（aftereffect）药物停用后，血药浓度已降至阈浓度以下时，仍残存的药理效应。如服用苯巴比妥，次晨仍有困倦、头昏、乏力等宿醉现象第一节药物的基本作用2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）习题B

E

1、应用地西泮催眠次晨出现的乏力、困倦等不良反应属于（

）A.变态反应

B.后遗效应

C.毒性反应D.副反应

E.特异质反应2、肌内注射青霉素引起的皮疹或过敏性休克等不良反应属于（

）A.停药反应

B.后遗效应C.毒性反应

D.副反应

E.变态反应256.停药反应withdrawalreaction患者长期用药，突然停药后原有疾病加重，又称回跃反应(reboundphenomenon)。第一节药物的基本作用2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）26第一节药物的基本作用7.特异质反应idiosyncrasy少数特异质患者对某些药物反应特别敏感，出现的与常人不同的特殊反应。2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶的患者服用伯氨喹会发生溶血性贫血；体内胆碱酯酶活性低的应用琥珀胆碱可能发生窒息。278、特殊毒性致癌carcinogenesis:

某些药物可能致癌。致畸teratogenesis:某些药物可能导致胎儿死亡、婴儿出现机能或结构异常。致突变mutagenesis:药物可能引起细胞的遗传物质（DNA）异常，从而使遗传结构发生永久性改变。第一节药物的基本作用2、不良反应（adversedrugreaction,ADR）第一节药物的基本作用习题D

A

1、某些患者应用伯胺喹产生溶血性贫血，该反应属于伯胺喹的（

）A.停药反应

B.后遗效应C.毒性反应

D.特异质反应

E.变态反应2、高血压患者长期服用普萘洛尔突然停药出现的血压回升属于（

）A.停药反应

B.后遗效应C.毒性反应

D.副反应E.特异质反应小结1治疗作用：对因治疗、对症治疗急则治其标（对症），缓则治其本（对因），标本兼治不良反应：与治疗目的无关，对患者不利的作用1.副作用2.毒性反应3.变态反应，过敏反应4.继发反应5.后遗效应6.停药反应7.特异质反应

8.三致反应（致畸、致癌、致突变）第二节受体理论和信号转导第二节受体理论和信号转导一、受体的概念

受体研究的由来抓住现象，提出假说，验证、修订。1978年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用—存在能与药物结合的物质。1905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌—存在接受物质(receptivesubstance)1908年，Ehrlich提出受体(receptor)第二节受体理论和信号转导一、受体的概念受体：存在于细胞膜、细胞质内或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等），是具有识别和传递信息、引起效应的细胞成分。配体：能与受体特异性结合的物质，如神经递质、激素、自体活性物质。33第二节受体理论和信号转导药物和特异性受体结合方式:(1)离子键(2)氢键(3)范德华引力(4)共价键1.特异性（specificity）一种特定受体只与其特定配体相结合。2.灵敏性（sensitivity）受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应。

3.饱和性（saturability）受体数量是有限的。4.可逆性（reversibility）配体与受体的结合是可逆的。5.多样性（multiple-variation）同一受体分布到不同细胞产生不同的效应。二、受体的特性第二节受体理论和信号转导35第二节受体理论和信号转导三、受体学说1.占领学说（OccupationTheory）2.速率学说（RateTheory）3.变构学说，即二态模型理论（TwoModelTheory）36由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。第二节受体理论和信号转导1.受体占领学说37第二节受体理论和信号转导1.受体占领学说实际上，对于不同的药物，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。Ariens(1956年)对经典的受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力亲和力(affinity)内在活性(intrinsicactivity)38第二节受体理论和信号转导1.受体占领学说亲和力(affinity)药物与受体结合的能力，不同药物与受体的亲和力不同内在活性(intrinsicactivity)

反应效能，以α表示

0<α<1;α=0无内在活性;α=1，内在活性强作用于受体的药物分类1.激动药（agonist）既有亲和力又有内在活性的药物。（1）完全激动药（fullagonist）：激动药与受体既有高亲和力，又有高内在活性，能与受体结合产生最大效应。（2）部分激动药（partialagonist）：在受体全部占领时仅能产生较小的反应。（3）反向激动药（inverseagonist）：与激动药结合到相同的受体，能够逆转受体的固有活性，显示与受体激动药相反的药理效应。第二节受体理论和信号转导40第二节受体理论和信号转导1、激动药(agonist)分类:完全激动药(fullagonist):α=1部分激动药(partialagonist):0<α<12.拮抗药（antagonist）：能阻断受体活性的配体称为拮抗药，它能与R结合，具有较强的亲和力而无内在活性（α=0）。它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。（1）竞争性拮抗药（competitiveantagonist）：药物与受体有亲和力但不产生受体激动效应，可以阻止激动药与该受体的结合。（2）非竞争性拮抗药（non-competitiveantagonist）：分别与激动药结合到受体蛋白上不同的结合位点，阻止激动药引起受体激动的药物。二、作用于受体的药物分类第二节受体理论和信号转导二、作用于受体的药物分类第二节受体理论和信号转导作用于受体的药物分类第二节受体理论和信号转导占领学说并不完善第二节受体理论和信号转导有的药物在产生最大效应时，常有95%~99%的受体未被占领，这些受体称为闲置受体或称储备受体（sparereceptor）45第二节受体理论和信号转导2.速率学说由Paton于1961年创立。该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比。46第二节受体理论和信号转导3.变构学说，即二态模型理论（TwoModelTheory）受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态(active,Ra)与静息状态(inactive,Ri)激动药对Ra的亲和力大于对Ri的亲和力，并同时激动受体产生效应。拮抗药对Ra及Ri的亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡反向激动药对Ri的亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应C

D1.患者，女，40岁，因牙痛采用阿司匹林进行治疗，患者出现了恶心、呕吐和上腹不适等症状。副作用是（）A.用量过大引起的反应B.长期用药引起的反应C.在治疗量时产生的与治疗目的无关的药理作用D.停药后出现的反应2.药物对受体的激动和阻断取决于(

)

A.剂量大小B.强度高低C.亲和力大小D.内在活性习题1、根据受体存在的位置，分为以下三类：（1）细胞膜受体：位于细胞膜上，如肾上腺素受体。（2）胞浆受体：位于细胞质内，如肾上腺皮质激素受体。（3）胞核受体：位于细胞核内，如甲状腺素受体。四、受体类型第二节受体理论和信号转导胞外胞内胞膜离子通道AChACh2、根据受体结构与信号转导机制分类1）配体门控离子通道受体信号转导N-胆碱受体由5个亚基在细胞膜内排列围成离子通道，当与乙酰胆碱（ACh）结合时，膜通道开放，膜外的阳离子（以Na+为主）内流，引起突触后膜的电位变化。N胆碱受体ααγδβNa+第二节受体理论和信号转导四、受体类型2）G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导

第二节受体理论和信号转导四、受体类型是一类由GTP（三磷酸鸟苷）结合调节蛋白组成的受体超家族，是目前发现的种类最多的受体，包括生物胺、激素、多肽激素、神经递质等。均可通过第二信使分子，才能产生级联反应，从而产生生物效应。2）G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导G蛋白偶联受体包含7次跨膜区段。其N末端位于膜外，具有糖基化位点。N端C端细胞膜外侧内侧O1O2O3i1i2i3G蛋白偶联受体第二节受体理论和信号转导四、受体类型2）G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导

第二节受体理论和信号转导四、受体类型53第二节受体理论和信号转导四、受体类型G蛋白类型1、兴奋型G蛋白（GS）：激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP脱去一个焦磷酸而生成cAMP，增加cAMP；生成的cAMP作为第二信使通过激活APK（cAMP依赖性蛋白激酶）：使靶细胞蛋白磷酸化，从而调节细胞反应第二节受体理论和信号转导四、受体类型G蛋白类型2、抑制型G蛋白（Gi）：抑制AC，减少cAMP；3、磷脂酶C型G蛋白（Gp）：激活磷脂酰特异的磷脂酶C（PLC）；4、转导型（Gt）3）酪氨酸激酶受体第二节受体理论和信号转导四、受体类型胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体(TyrosineKinaseReceptor)3）酪氨酸激酶受体第二节受体理论和信号转导四、受体类型受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一系列细胞内信息传递胰岛素生长因子（IGF1）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）及某些淋巴因子的受体均属于此类4）DNA转录调节型受体（细胞内受体）第二节受体理论和信号转导四、受体类型甾（zai）体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因的转录。4）DNA转录调节型受体（细胞内受体）第二节受体理论和信号转导四、受体类型甾体激素受体存在于细胞质内，与相应的甾体激素结合成复合物后，以二聚体的形式进入细胞核内发挥作用甲状腺激素受体存在于细胞核内，功能与甾体激素大致相同受体与配体作用过程中，受体数目和亲和力的变化。（1）根据受体调节的效果分类：向下调节和向上调节。向下调节:是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象，又称受体脱敏如：长期使用激动剂如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可以使受体的数目减少疗效逐渐下降

五、受体调节第二节受体理论和信号转导受体与配体作用过程中，受体数目和亲和力的变化。（1）根据受体调节的效果分类：向下调节和向上调节。向上调节:是指受体激动药水平降低或长期应用拮抗药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性增强的现象，又称受体增敏如：用普萘洛尔可以出现受体的数目增加，突然停药就会引起反跳现象，表现为敏感性增高五、受体调节第二节受体理论和信号转导受体与配体作用过程中，受体数目和亲和力的变化。（2）根据被调节的受体种类是否相同分类：同种调节和异种调节。同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种受体产生的调节作用。五、受体调节第二节受体理论和信号转导第二节受体理论和信号转导六、细胞内信号转导1、第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。2、第二信使：cAMP、cGMP、肌醇磷脂、以及Ca2+

。将配体信息进行增强、整合、分化，向细胞内传递。3、第三信使：是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化，以及肿瘤的形成等过程第二节受体理论和信号转导第二信使受体在识别相应配体或药物，并与之结合后，需要通过细胞内的