2024靶向CCL2-CCR2轴治疗卵巢上皮性癌的研究进展要点（附图表）

2024靶向CCL2-CCR2轴治疗卵巢上皮性癌的研究进展要点(附图表)ligand2,CCL2)-CC趋化因子受体2(CCmotifchemokinereceptor的相应受体[1]。趋化因子除了介导肿瘤和抗肿瘤反应之间的平衡[2]。人类首次发现的CC亚家族的趋化因子为CCL2,又称单核细胞趋化蛋白1[3],是一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的基质细胞的定植提供适宜的环境[4]。外源性CCL2已被证明可以通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路促进卵巢癌细胞的增殖[5]。淋巴细胞等多种免疫细胞表面[6]。CCL2与CCR2结合后有助于肿瘤细胞发生上皮-间质转化 细胞定植[7],还可以激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶路，促进肿瘤细胞增殖、迁移及抗凋亡的能力[8,9]。多项研究表入侵周围组织，通过与肿瘤微环境相互作用进一步促使肿瘤生长[10]。类因子，总称为肿瘤免疫微环境[11]。研究表明，肿瘤细胞能够募不仅募集巨噬细胞至卵巢癌周围，而且促使巨噬细胞极化为TAM [18]。Yang等[18]研究发现，卵巢癌微环境中CCL2水平[19]。这些研究结果突显了CCL2-CCR2轴在TAM募集和肿瘤进巢癌的转移中起关键作用[20]。Lee等[14]在小鼠模型中发中TAN通过过度表达CCL2发挥促肿瘤作用[21]。虽然暂无确切的接触发挥免疫抑制功能，而M-MDSC主要通过度表达精氨酸酶1(ARG1)、一氧化氮合酶2和TGF-β使非特异性T淋巴细胞失活，其抑制作用超过PMN-MDSC[22,23]。CCL2-CCR2轴是募集M-MDSC和PMN-MDSC进入肿瘤微环境的主要途径之一[24]。不良预后相关[25]。有研究证明，CCL2-CCR2轴的激活能够引发供支持[26]。此外，在肿瘤微环境中高表达CCR2的M-MDSC [27]。在多种其他肿瘤小鼠模型中，阻断CCL2-CCR2轴可以减少MDSC的数量并提高抗肿瘤疗效[28]。MDSC在促进肿瘤进展方括CD4+的辅助性T淋巴细胞(helperTlymphocyte,Th)和CD8+Th2的高浸润与卵巢癌复发密切相关[30]。CCR2-/-小鼠模型实验证实，CCR2缺乏对Th1、Th2细胞以及调节性T淋巴细胞(T切相关[32]。在卵巢癌的肿瘤微环境中，CCL2-CCR2轴发挥着显 [33],从而造成卵巢癌的复发。新辅助化疗也是通过降低Treg细胞的浸润以增强卵巢癌细胞的免疫应答，从而取得更好的疗效[34]。Deng等[35]发现，表面表达CD4+、CD25+、转录因子叉头蛋白3(FOXP3)+的Treg细胞可以分泌CCL2,使肿瘤坏死因子样配CCL2-CCR2轴通过释放抑制性细胞因子如TGF-β和白细胞介素10,促Treg细胞的活性与功能起着重要调节作用。阻断这一信号轴可能促使进展过程中的异常表达，与肿瘤的发生、发展及耐药密切相关，阻断单核细胞单核细胞大网膜卵巢癌细胞注：图中“-”表示抑制作用，“+”表示促进作用；TAN表示肿瘤相关中性粒细胞；CCL2表示Yasui等[5]发现，卵巢恶性肿瘤患者(7例)腹水中CCL2浓度显著高于卵巢良性肿瘤患者(5例)。这种究发现，CCL2可以通过激活MEK/ERK信号通路增加MAPK激酶19(mTOR)信号通路及其下游效应物缺氧诱导因子1a(hypoxiaCCL2抗体是靶向CCL2-CCR2轴的两胞通过过度表达细胞程序性死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)并与T淋巴细胞表面的PD-1结合，抑制T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，从而避开免疫系统对肿瘤细胞的攻击[37]。单一同的抗肿瘤作用[38,39]。阻断和干扰CCL2-CCR2轴有希望提1.CCR2拮抗剂及抗体：CCR2拮抗剂通过阻断CCL2与CCR2结合，减少TAM、MDSC在肿瘤微环境中的聚集，从而增强抗肿瘤免疫反应[33]。目前，已有多种CCR2拮抗剂在恶性肿瘤的临床前研究和临RS504393是一种高选择性CCR2拮抗剂，通过与CCR2结合阻断CCL2的活性，抑制免疫抑制细胞向肿瘤微环境的迁移和浸润[40]。轴减少M2型巨噬细胞数量，增加y干扰素(interferon-y,IFN-y)+、了肿瘤完全消退[40]。目前，在临床前试验中CCR2拮抗剂与免化疗联合CCX872-B(150mg,1次/d或2次/d)治疗12周，结果显示，接受联合治疗患者的18个月总生存(overallsurvival,OS)率为29.0%,而单独使用FOLFIRINOX方案化疗患者的18个月OS率仅阻断CCL2与CCR2的结合而抑制免疫细胞的迁移和活性[6]。在一项纳入44例实体瘤骨转移患者的Ⅱ期临床试验(NCTO1015560)中，14例患者接受治疗后尿液中的尿I型胶原氨基末端肽(U-NTX)水平下抗CCR2抗体的作用阻断抑制性TAM募集这3种作用机制增强肿瘤微环期临床试验阶段(NCTO4420884、NCT04879849),日本武田药品工业株式会社在[43]在乳腺癌小鼠模型实验中表明，中和CCL2抗体的治疗可阻止肿瘤细胞的迁移[44],在包括卵巢癌在内的多种恶性肿瘤的临床前活性，尚未能取得实际的临床益处[45]。根据目前的临床试验结果，结果。Loberg等[44]在前列腺癌小鼠模型中发现，