临床用药解读-多黏菌素：难念的经

多黏菌素:难念的经提

纲多黏菌素的概述2-

注射用硫酸多黏菌素B

的PKPD及临床治疗实例3

多黏菌素E

甲磺酸钠的PKPD及临床治疗实例4

——

注射用硫酸黏菌素的PKPD及临床治疗实例5

—

多黏菌素类药物雾化吸入的问题6

—

小

结多黏菌素是一组由多粘芽孢杆菌产生的脂肽类抗生素，有A、B、C、D、E

等组分，其中B1成份活性最强，A、C、D毒性大目前上市的产品是硫酸多黏菌素B、

多黏菌素E

甲磺酸钠、硫酸多黏菌素E多黏菌素B于1947年由Bacillus

polymyxa产生，多黏菌素E于1949年由B.polymyxa

subsp.colistinus产

生多

黏

菌

素toe

42023

Coiy-weinrenfermgNGCely-Mein'M150mg●多黏菌素(即多黏菌素E和多黏菌素B)在20世纪50年代后期获得批准后，几乎被抛弃，故从未经过现代药物监管

体系的严格评估。因此，存在重大的知识缺口，极大地限制了其临床应用的优化。此外，多黏菌素已经非专利使

用了几十年，制药公司对重新开发这两种旧抗生素不感兴趣。●多黏菌素可以说是最难研究的一类抗生素之一，原因包括它们复杂的两亲性化学结构、复杂的产品组成和令人困

惑的产品标签惯例。brand-to-brandorbatch-to-batch●Aenshtpeintsteal

kshkih

m

Bsg

145JlanURogerL

NatiorKeith

S.Kaye

EitorsPolymyxin

Antibiotics:

From

LaboratoryBench

to

BedsideSpringtpiesshptenandlmsr

bpininte

phapinfedadnricnteminkihgn.phamaokgerdiialmeaddhybeonoydfphmyi ip

aytiarmxthanlctpehiciam

toinpsve

petmt

taet

sdi

s

tuLt

tash

a

pi

p

nwhqeg

asra

hdcn

Thodn,neg

dat

aaa

he

aFaub,mmaldatnslulptumapoaatstlan

dfahinaddmiaeniate

arundfte

ph

un

kod

Hi

kokaiamcngatRusnAlnFrectadlkainttashomsktipitasadshetoantplymytinpharmandhgr.Woaahswnypasfltoarfieikesodksgsnbrersptbsig

te

sasy!tmcnledttarMdsa

shol.AmAbr,MLUAMenuhLsisain

ClptaMkam,ViCAnraMecudLsiaurPatulhko,NiCAaaaCapa.kmLiCpL1多黏菌素E甲磺酸钠[1]硫酸多黏菌素E[2硫酸多黏菌素B[3]英文名称分类国内上市产品规格性状剂型贮藏Colistimehate

Sodium(说明书及文献中简述为CMS或Colistin或COL)ColistinSulfate(说明书及文献中简述为CS)Polymyxin

B

Sulfate(说明书

及文献中简述为Polymyxin

B或

PB)多黏菌素E多黏菌素E多黏菌素F天韵*(正大天晴，2021年10月14日获批

上市)奥佳泽”(奥赛康，2021年10月21日获批

上市)锋威灵(上海上药新亚药业，

2018年11月上市)雅乐(上海上药第一生化药业有

限公司，2017年10月上市)天韵：150mg(以多黏菌素E活性基质计)奥佳泽：200万单位50万单位50万单位(50mg)白色或类白色块状物或粉末白色至为黄色粉末或块状物白色或类白色粉末或疏松块状物冻干粉针冻干粉针冻干粉针不超过30℃密闭保存密封，在凉暗(避光不超过20℃)干燥处保存避光密闭，冷处保存

目前国内已上市的多黏菌素类药物多黏菌素E甲磺酸钠硫酸多黏菌素E硫酸多黏菌素B剂量换算方法[1静脉滴注(肾功能正常患者)[1气道雾化吸入[1脑室内/鞘内注射[1100万UCMS=33mg

CBA=80mg

CMS?不可互换使用1mg=2.27万IU1mg=1万IU以CBA计(天韵):负荷剂量：在0.5-1h内输注300mgCBA(约900

万IU),12-24h后给予第1次维持剂量；维持剂量：每日300~360mgCBA(900万~1090万IU),分2次/日，每次0.5-1h内静脉滴注完毕以CMS计(奥佳泽):成人推荐日剂量为100万~150万

IU,分2~3次静脉滴注剂量根据实际体重调整(根据肾功能调整)负荷剂量：2.0~2.5mg/kg(相当于2万

~2.5万IU/kg),静脉滴注1h以上维持剂量：每12h1.25~1.5mg/kg(相当

于1.25万~1.5万IU/kg),静脉滴注1h以上负荷剂量：900万IU(肾功能正常或不全)维持剂量：900万IU,分2-3次给药50~75mgCBA加入3~4mL生理盐水中振动网孔雾化器吸入，2~3次/日25万~50万IU,2次/日25~50万IU,2次/日4.1mgCBA(12.5万IU)/日尚无依据5万IU(5mg)/次，前3-4天，为每天1次；随后至少隔日1次

临床中多黏菌素用法用量如何?[]中国多鞋简素类药物临床合理应用多学科专家共识2021.[4天的(注时用多黏面素E甲碳酸钠》说明书.[3难乐”(注时用检险多黏菌素B)游明书，

12019年多栽菌素回际共识验由Differentrenalhandling

of

colistin/polymyxinBand

CMSThe

KidneyColistin/polymyxin

B:

Substantial

reabsorptionCMS:Extensive

secretionUrineAAOo,c21肾毒性：与血药浓度相关?不能抛开剂量谈毒性经肾小球滤过，在肾小管重吸收，肾损表现为肾小管的坏死MONASHUniversityDaaestsBloodtLInternationalConsensusGuidelinesfortheOptimalUseof

the

Polymyxins:Endorsed

by

the

American

College

ofClinicalPharmacy(ACCP),European

SocietyofClinicalMicrobiologyandInfectious

Diseases(ESCMID),Infectious

DiseasesSociety

ofAmerica(IDSA),InternationalSocietyforAnti-infectivePharmacology(ISAP),SocietyofCriticalCare

Medicine(SCCM),andSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists

(SIDP)'

多黏菌素优化使用国际共识指南Il.IsTherea

Recommended

PK/PDTherapeuticTargetforMaximizationofEfficacyfor

Colistin

and

Polymyxin

B?Il.是否有推荐的PK/PD

治疗目标参数，以最大限度地提高黏菌素和多黏菌素B

的疗效?R2:Werecommend

that

for

colistin,an

areaunder

theplasma

concentration-time

curve

across

24hoursatsteadystate(AUCss,24hr)of~50mg-hour/L

is

requiredthat

equates

to

a

targetaverage

steady-state

plasma

concentration(Css,avg)of~2mg/L

for

total

drug.R2:

对于多黏菌素E,我们建议血浆浓度-时间曲线下24小时稳定状态

(AUCss,24

小时)约50mg-h/L的面积，等同于总药物目标平均稳态血浆浓度(Css,avg)约2mg/L。注：无论是多黏菌素E甲磺酸钠还是硫酸黏菌素，都是测多黏菌素E1和多黏菌素E2的浓度。R3:Werecommendsimilartargetsforpolymyxin

Basthose

listedforcolistin.Some

evidenceindicates

that

an

AUCss,24hr

target

of50-100mg·hour/L,corresponding

to

a

Css,avg

of2-4mg/L,may

be

acceptable

from

a

toxicity

standpoint.R3:

我们推荐多黏菌素B的目标参数和黏菌素相似。

一些证据表明，从毒性角度来看，AUCss,24小时目标为50-100mg-h/L,

相当于Css,avg2-4mg/L,

是可以接受的。R4:Werecommendthattheexposuresjustdescribedforpolymyxin

Bandcolistin

should

beconsideredthemaximaltolerableexposures.R4:

我们建议刚刚所说的多黏菌素B和黏菌素的剂量应被视为最大耐受剂量。Beu-lxtameArtibietariakDMrcemmerdten,uggted

TDMsmpling

and

tarseta

heitkaly

lPetereCartapeners用10%Reeemmeeshtien

and

huggetteel

ssmgling

sheme/trtesr

agCephulonponis

%π80-7%m45-100%TohmyonPrikifirs

CB-10MTCa-orimoxxneUnchesndearUhdeaCoiktTDM

recommendstion

by

Fanet

NEIHLR

RLCOWMEND

NOR

LDISCOURNGEmortoingne

sumeC2mg/uptomyaiACMC

AUC₄₂/MC≥6uonequingkenegAUCxMC≥100

UCNCLat

bafre

the

nixt

irfusnSumping

thoald

occur

48-72

h

peotiritision

d

thersgpyAUCoC

CMC2

NC≥12CyeepepdidinPohymyuinBTMrecommendston.METHERFECONMENDNORDSCOURMGE

AUCbasedmonlkoingAUCo₂*50-100mghMToicoglarinAUCg/MCAUCgs/NC26M0

C10mgnancomyún

AUCg/MC

AUCgMCB6-480

AUC₂HNC≥4C10-20mgAt

lxg

ons

smpleSampling

thould

occur12-24

h

pont

tnitinion

of

thernaeyLheoid

AUCsw/MCACa₃/WC≥100AUC₂MC.B0-O

=CT?300PomeenCdlstin

AUC₂/C两乙EC/MC:35-176Nadiu

C>2Amg!”CONFERENCE

REPORT

AND

EXPERT

PANELAntimicrobialtherapeutic

drug

monitoringincritically

illadult

patients:a

Position

PaperwMohdH.Abdul-Aziz',Jan-WllemC.Alffenaar234,MatteoBassetti,HendrikBracht',GeorgeDimopoulos?,Deborah

Marriott,Michael

N.Neelyio

Jose-Artur

Paiva'i.12,Federico

Pea'Fredrik

Sjovall4,Jean

F.Timsit'5.I6,Andrew

A.Udyl?te,Sebastian

G.Wicha'",Markus

Zeltlinger?o,Jan

J.De

Waele²",Jason

A.Roberts'222324*onbehalfoftheInfectionSectionofEuropeanSocietyofIntensiveCareMedicine(ESICMO,Pharmacokinetic/pharmacodynamlcandCrlticallyllPatientStudy

GroupsofEuropeanSocletyofClinicalMicroblologyandinfectiousDlseases(ESCMID),InfectiousDlseasesGroupofInternationalAssoclationofTherapeuticDrugMonitoring

and

Clinical

Toxicology

(ATDMCT)and

Infections

in

the

ICU

and

Sepsis

Working

Group

of

InternationalSocletyofAntimlcroblalChemotherapy(5AC)0znx

5ptnaNortaCmttCmar

pat

et

stng

NtGentamidinAotramyoin

ACaMCTable

4

(continued)ntksteriul

dhnRTDInSePw-einikal

PKPD

arget

Cinkal

PKPD

angst

er

fKkesyYehrekekArinogycosidesAmikadn

ACaMC

AUCAxMC:80-100CMC≥8-0C>5mgnTable

1PharmaxckinstieipharmacodtynamlkIPK.PDyindikesandthemagnitudesasectlatedwithanthacterial

ellalkal

ffcacy

and

toxieityPosmpin

B

NUCo/MC

MUC₈₂MC37-280

Nodu

Ce

>M0dAntentiveCaveMndMupe/dciongy/10.1007/500134-020-06050-1AUCa₂wMC

8-100UMC≥1MC28-MTable

1Bwariateanzlysisefpatientstreatedwithcolistinmethanesulfonate

(CMS)withcolistinplasma

concentrationat

steady-state

(Cu)above

and

belew

the

previcusly

definedreakpointof

2.42mg/LCharacteristCw≤2.42mglCn>242mg/LP-valen(客Age

(vears(men+5057(891)66.6±14.326.9±10.929(50922.7±7L639(68.4)2(21.1)3415966±2.26(105)6±2.21±0.6D8+067(10.980.4±4.7261±424(5Z1501±12067(100)0(0)4(5716.4±2.10(0)6.4±2.3.6±102+030.0030855099903900325033106750708036707080.000608SAPSⅡ(mean±S.D.)Sepsls[[RasclineBaselineCFR>70AminoghcooidesGFR(MDRD-4)(mL/min)(mean±S.D.mL/min|n(%))[n(Octher

nephrotexic

drugs|n()】thitialCMSdose(mll/day)(mean±5.D)Patientswithloading

dose

ofCMS[a()DailydoseofCMS(mlt}day)(mean±S.D.)C(myt)(mem±50distin

MiCforisolscs(melL)[mcan±S0NephretoxicityatDay

7[m(NephrotoxicityatEOT

[n()]11(19.318(31.6)5(7146(85.70.001

0009Darysuntilnephretcxicityonset

(mean±5.D.)9.2±L162±080091Cumularre

(MSdoseuntilnephrotoucityonset

(mlU)(mean±S.D.)478±24.8

432±128

0.880CM5dosereductionfornephretoxiony

[a()10(1753(42.90142.D,standarddeviationeSAPS,SimplifiedAcutePhysiologyScore.CFR,gkomerularfiltrationrate:MDRD-4.four-wariableModificatiomofDictin

Renal

Disease

equation;

mll,millionInternationzlUnits;MIC,minimuminhibitoryconcentration;EOT,endof

treatmentHorcajada

等开展的前瞻性多中心队列研究表明：多黏菌素E稳态血药浓度(Css)

>2.42mg/L是预测发生肾毒性的最佳折点。P[

e,

,

th

i

1

0e-s3

or

the

Optimal

Use

of

the

Polymyxins[J].[2]HorcajadaJP,Sorli,Luisa,Luque5,etal.Validationofacolistin

plasmaconcentration

breakpoint

as

a

predictor

of

nephrotoxicity

inpatientstreatedwithcolistinmethanesulfonate[].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2016:725-727.9f1n:i)l1e9(id3u9,G0sy,2supnTheraonsegCulDrnaytacolognternam.IrlaaPemanAPheJournal

of

HueJM,ZavasckiturapyPogotBcimsh1

多黏菌素E

TDM提

纲多黏菌素的概述2

—

—-

注射用硫酸多黏菌素B

的

PKPD

及临床治疗实例3

—多黏菌素E

甲磺酸钠的PKPD

及临床治疗实例4

——注射用硫酸黏菌素的PKPD

及临床治疗实例5

—

多黏菌素类药物雾化吸入的问题6

—

小

结化

学

结

构多黏菌素的基本结构均为类环状十肽序列，包括一个七肽环，

一

个三环侧

链，三环侧链各带有一个含氨基酸残基

端的脂肪酸尾链，残基端的不同氨基酸

组成导致其化学结构不全相同。>

多黏菌素B:

苯丙氨酸>

多黏菌素E:

亮氨酸N(ne)Y-NH

r-NH₂yNH,rNH日o-Lou)Fany

ace

多黏菌素E,(Colistin)

Dab,γNH₂

rNH₂NitCCH₂多

黏

菌

素E甲

磺

酸

钠

(colistimethate)"(oLeu)t-Tha-t-Dab-t-DabNHrNH

rNHcH,ct,

CH₃SoH

多黏菌素B

VS.多黏菌素EKwaA,KasiakouSK,TamVH,FalagasME.PolymyxinB:similaritiestoanddifferencesfromcolistin(polymyxinE).ExpertRevAntiInfect

Ther

2007;5(5):811-21.Fatty

aoid—L-Dab—t-Thr

-

YNHso川t-Tht-t-Dab-t-DabO-Dabso₂HhtcH₂YN-肾脏排世肾脏排泄，CMS前体药物Colistin其他途径排世其他途径排世其他途径排世CBA

是colistin

base

activity的英文缩写，指的是黏菌素碱基活性成分，通常指的是前体药物CMS

水解后的活性成分，因为CMS

有五个甲磺酸取代位，不一定五个基团

都可以同时水解，但只要至少有一个水解，就会有活性；而colistin是本身有活性的

黏菌素，氨基部位没有被取代。

多黏菌素B

VS.多黏菌素E肾功能正常情况下，

CMS

转化为colistin

约

2

0

%Nation

RL,et

al.Clin

Infect

Dis.2014;59(1):88-94.Polvmvxin

B

活性成分CMS:

甲磺酸多黏菌素E活性成分肾脏排泄装的A肾脏排世肾脏排泄，肾脏排泄前体药物活性成分Colistin活性成分其他途径排世其他途径排世CBA

是

colistin

base

activity的英文缩写，指的是黏菌素碱基活性成分，通常

指

的

是

前

体

药

物CMS

水

解

后

的

活

性

成

分，因

为CMS

有

五

个甲

磺

酸

取

代位

，

不

一

定

五

个

基

团

都

可

以

同

时

水

解

，

但

只

要

至

少

有

一

个

水

解

，

就

会

有活

性

；而colistin

是

本

身

有

活

性

的

黏

菌

素

，

氨

基

部

位

没

有

被

取

代

。

多黏菌素B

VS.多黏菌素E肾

功

能

正

常

情

况

下

，CMS

转

化

为

colistin约20%CMS:

甲磺酸多黏菌素ENation

RL,etal.Clin

Infect

Dis.2014;59(1):88-94.PolvmyxinB其他途径排泄CMS转MonteCarlo模型显示：当病原菌MIC=2mg/L

时，给予1.5mg/kg/q12h(3mg/kg/d),在第4天，约50%病人fAUC/MIC

能达到20因此对于重症感染，当MIC≤2mg/L

时，推荐给予3mg/kg/d

以及负荷剂量剂量推荐：√当MIC<1ug/ml

时，推荐剂量为2.5mg/kg/d;√当MIC为1-2ug/ml

时，推荐剂量3mg/kg/d;√当MIC>4ug/ml

时，3mg/kg/d及多药联合wereapproximately20

for

PseudomomasaenginosaandAcine-tohxter

baumammi

.Therefore,assumingthatthese

PK/PD

datfor

colistin

aresimlarforpolymyin

B.our

Monte

Carlostmulations

using

an

fu

of0.42

show

that

1.5

mg/kg/12

hours

(e,3mg/kg/day)wouldrechan

fAUC/MIC

ofapproximately

20onday

4

in

approwimately

50%ofpatientswhenthecausativepathogenMIC

is

2

mgl.(Table3).Thus,for

severeinfectionscaused

by

organisms

with

polymyxin

B

MIC

of

≤2mg/L,mgi-menswithahigh"daly

dose

(eg,3

mg/kg/lay),with

a

loadingdose,shouldbeconsideredNondtheless,it

isvery

likelythatthecurently

reommended

dosgs

regimens

(up

to

2.5

mgeylay)are

approprate

for

les

severe

infections,or

when

the

polymyainBMICof

thepathogenis≤1mg/L.However,for

pathogens

withMICs

of

4

mg/L,onlya

verysmall

proportionof

patients

wilreachanAUC/MICof

approximtdy20,evenwith3mg/kg/day.Sinxe

>3

mgkgday

cannot

be

recommendel

at

this

tme

due

tothe

back

ofdinial

data

on

stfety,.combination

theapy

should

beconsidemdforsevereinfectionscausedby

sudhpathogens.A

retrospective

cohort

study

showed

that

≥200

mg/day

poly-myxinBwas

independentlyasociatedwithlowerhospitalmortality[19].Because

200

mg/aycorespondsto25,2.85,and3.0mg/kgperday

in

patientsweighing

80,70,and

65kgrespectively,2200

mglday

is

very

likely

in

acordance

with

thedosage

regimens

assciated

with

bactericidal

activity

ofpolymyx.ins,accordingtothedatafrommous

infectonmodels

[22,23]and

our

Monte

Carlo

simulations(Table

3).C-lma/LPCmiemg-hnDny

1

1°

Pn

P

o1.20mgkgg1Zhan

1-h

inunionDny

1

1.48Duy41.061.73.082makglogdingas

2

h

tuon.fo*udEy

125motou12h

s

1h

mlusonOay

11.07

11.5

makoo12h

as

1hmtu0Day

1Day42

1.2722

24953.1RIA37.32.smohglowdingasZ-h

imtusion

folo

dbw15mokg012h

as

1-h

intusiomDay

1Ry

40329PA4272

m

mgkg²d

as

continos

inusrDay

1Day10makg

lodingpay

42.4

S

287a.9mtctsrti;Bssohpetcsrts;Pa9OhpenCatag912h,ey

12

hmCAI

sC

leom

thnopla1l

tnAn

mtm

to

kon

I

ad

n

R.T

C

dy

I

i

tho

ne

n

thead

n

fs

hg

lmAawwakTalhie

3.

Polynpnin

B

Enposure

lord

Diflcrent

Dosego

Rcgimens

on

the

Fint

and

Fouth

Day

of

Trealment

Based

on

Mono

Cnlo

Simuln生产企业：上海上药第一生化药业有限公司·合作研发：武汉汇海医药有限公司·批准文号：H31022631·

规格：50万单位雅乐°-注射用硫酸多黏菌素B2017年12月已正式上市销售!●

为了更好地了解多黏菌素B是否从肾途径中清除，对4

例患者的尿液中多黏菌素B

的清除情况进行了研究。●

尿中多黏菌素B

的平均(SD)

回收率为23

.56%,这表明

多黏菌素B

已被部分肾脏排泄所清除。●

肾功能损伤与谷浓度相关，多黏菌素B的稳态谷浓度阈值3.3mg/L。●

主要表现为肾小管坏死，部分患者停药后可逐渐恢复

,部分患者需血液透析治疗。●

该研究旨在建立多黏菌素B在具有不同肾功能的成人患

者中的人群药代动力学(PK)

模型，并确定给药策略。●

数据来源：来自32名成年患者的112个稳态的多黏菌素

B血药浓度，其中71.9%的患者为危重症。●

结果：显示CrCL

和多黏菌素B血药浓度之间存在显著的

相关性，提示肾功能不全患者的剂量减少。Population

phamacokineticandoptimizationofpolymyxin

Bdosinginadultpatientswith

variousrenalfunctionsTABLE3Recommendation

of

dosage

regimen

for

patients

withvarious

renal

functions

(for

MIC=1mg/L)Xu-BenYu¹O|Zhenglao²0|ChunHongZhang|YingDa|ZYeZhouILuHan³|XnWen|ChangChengSheng?o|Guan-YangUn²|JIng-YePan'20-30

40

mgq12h70-120

75mgq12h30-70

50mgq12htmiet

i

he

Le

8kp2s|

2D

111Lbe145%520

30

mgq12hORIGINALARTIELECrCL(mL/min)regimenDosage患者：女性，71y,

身高160cm,体

重

6

0kg诊断：重症肺炎、颅内出血(非创伤性)、结缔组织病(未分化)、高血压病3级(极高危)病史：6.7因脑出血收入神经内科，6-15痰培养CRAB,6-17加用硫酸多黏菌素B(首剂150万单位，维持剂量75万单位，q12h,ivgtt+25万

单

位

，bid,

雾化)联合米诺环素(100mg,bid)06-

17晚20:00患者氧饱和度突然下降至60%,心电监护示心率74bpm,血压90/55mmHg,呼吸频率40bpm,呼之不应，20:21急插管。6-18行右侧股静脉穿刺留置深静脉导管。6-22夜间患者出现人机抵抗，

6-23晨患者血压低至70/45mmhg,氧饱和跌至83%,对症处理后氧饱和可维持93%以上。6

.23为进一

步治

疗转入RICU。日期6.146.176.236.246.287.17.47.10血肌酐

(umol/L)899414717334521114686蚀日知顺单位每考值录微重白蛋白22.e2t/u--zm尿转铁蛋白0.48

fmg/di0.23md/a尿免痰球蛋白6.O40.96=4d1尿1

微

球

蛋白3.60f/1.20=g/nKAG活性16.28+L0.7=-11.2U/L尿视黄醇结合蛋白5.88+/L0.TOmg/L24b尿微量白蛋白882.12+mg/24k21.15mg/24h24h尿特铁蛋白12,48g/24.60mg/24h24h尿免质球重白9131.58tg/<11.00ma/24h24h尿A1微球蛋白0.60+g4.08mg/24h尿豪肌群2.16*l/L(单位):o1/L尿白蛋白比肌酐123.24t0--3.50mg/mmol24H尿里2.60(单位):L

多黏菌素B肾损

Case回

检验结果1码财结果6.24硫酸黏菌素50万单位，

q8h,ivgtt(6.23单位，

bid,

雾化+替加环素50mg,q12h8

5

号

：

1

0

0

1

0

3

4

8

5

共

者

：

李

热

芳

7

1采日票

2图0210M23Pam#sa请*增形械

#RR

H

财

算

中负荷剂量100万单位)+25万存取编号：P02100230051登

”

中

王6.276.23体

温

单院ARsmm周ur2021-06-24a3092812029312230432231542336524337625348726359836Vonuschen'schrometc

sale药师通过查阅文献，咨

询皮肤科医生，最后选

择使用VonLuschanColor

Scale评估肤色美中不足——多粘菌素B

致色素沉着2018.08.31

停药2月

头颈部色号25肩背部色号242018.05.16给药前头颈部色号24肩背部色号24病例由中山医院石晓萍药师提供提

纲多黏菌素的概述2

——

-

注射用硫酸多黏菌素B

的PKPD

及临床治疗实例3——多黏菌素E甲磺酸钠的PKPD

及临床治疗实例4

——

注射用硫酸黏菌素的PKPD

及临床治疗实例5

—

多黏菌素类药物雾化吸入的问题6

—

小

结■

文献表述，指南推荐中：静脉应用的colistin

几乎代表多黏菌素E甲磺酸钠(CMS)■

推荐的应用负荷剂量和维持剂量也是CMS的剂量，并非硫酸黏菌素多黏菌素E[Colistin]代表[Colistimethate]IntenationalConsensusGuidelinesfortheOptimalUseofthe

Polymyxins;Endorsed

by

the

American

College

of

Clnical

Pharmacy(ACCP),EuropeanSocietyof

ClinicalMicrohiologyandInfectiousDiseases(ESCMID),InfectiousDiseasesSociety

ofAmerica

(IDSA),Intermariomal

Society

for

Anti-

infective

Pharmacology

(ISAP),Society

of

Critical

CareMedicine(SCCM),and

Society

ofInfectious

DisasesPharmacists

(SIDP)*Colistimethate

(甲磺酸多黏菌素E)PHARMACOTHERAPYColistinSPECIALARTICLESodiumcolistinmethanesulphonate(Figure1.2)ispreparedfromcolistinbythereactionofsulphomethylation,inwhichthefivefreeraminogroupsoftheDabresiduesaretreatedwithformaldchydefollowedbysodiumbisulphite.Thereactionsareexpressed

as

follows;R-NH₂+HCHO→R-N=CH₂+H₂OR-N=CH₂+NaHSO₃→R-NH-CH-SO₃Na*ThesereactionswerefirstreportedbySchift(Schiff,1866)forconvertingprimaryaminestolabilealkanesulphonicacids.Atthebeginningofthelastcentury,thereactionswereintroducedtomodifythepropertiesofdrugs,suchassolubility,ortoreduceundesirableadverseeffectsofsomedrugspossessingfreeaminogroups(Lepetit,1908).Polymyxinmethanesulphonatewasfirstreportedin1947asanagentthatwaslesstoxicbutretainedtheactivityofpolymyxin(Stanslyetal,1947).Why

isCMS?MONASHUniversity引自李健教授课件WOASHHIOWEDCNE

DSCOVERY

NSiMUELJ.PhDthesis.2002*m*=

Gelatinok引自李健教授课件O

受舌yNHt-Dab

Lo-Leu

t-Leuarasd-(D-thr-tDp-tDo、-hr-tDab-i-DabyNHc,舌一SO₁HCBA

是colistin

base

activity的英文缩写，指的是黏菌素碱基活性成

分，通常指的是前体药物CMS

水解后的活性成分，因为CMS

有五个甲

磺酸取代位，不一定五个基团都可以同时水解，但只要至少有一个水

解，就会有活性；而colistin是本身有活性的黏菌素，氨基部位没有被取代。Nation

RL,et

al.Clin

Infect

Dis.2014;59(1):88-94.肾功能正常情况下，CMS

转

化

为colistin

约

2

0

%CMS:

甲磺酸多黏菌素E肾脏排世CBAColistin活性成分其他途径排世CMS前体药物其他途径排泄rNHchSOHCMSqSOH肾脏排世转化yNHy-NH8O₂H肌酐清除率

(ml/min)C

B

A

,

m

g

/

天肾功能损

害程度正常轻度中度重度01305-10

145肌酐清除率

(ml/min)28050~7930~4910~2910-20

16020-3017530-40

19540-50

220剂量分配2.5~5mg/kg,每日分2～4次给药2.5~3.8mg/kg,

每日分2

次给药2.5mg/kg,每日分1～2次给药1.5mg/kg,每36小时给药一次50-6024560-7027070-8030080-90340290

360CMS肾功能不全患者静脉剂量调整(以CBA计)注：建议的日总剂量以多黏菌度E基质进行计算中国多黏菌素类药物临床合理应用多学科专家共识，2021.2021中国多黏菌素类合理应用-多学科专家共识

天韵“说明书：肾功能受损的成人患者的剂量调整方案血液净化方式剂量调整方案维持性血液透析非透析日透析日130mg

CBA/d(395万U/d)130mg

CBA/d(395万U/d),透后给药若血液透析时间长，应于血液透析3或4h后补充给药1次，剂量为40mg

CBA/d(120万U/d)或50mg

CBA/d(160万U/d)持续缓慢低效血液透析(SLED)130mg

CBA/d(395万U/d)在此基线基础上，每进行1小时SLED,剂量增加10%/hCRRT220mg

CBA(650万U),1次/12h注：a

维持性血液透析：血液透析滤过

(HDF),透析液流速500ml/min,血流速300ml/min,膜面积1.8m2;bCRRT:连续性静脉-静脉血液透析滤过

(CVVHDF)模式，平均血流速160ml/min,

置换液流速42ml/min,

膜面积0.9m²肾替代治疗剂量调整方案(以CBA计)2021中国多黏菌素类合理应用-多学科专家共识中国多黏菌素类药物临床合理应用多学科专家共识，2021.血液透析和连续性血液(透析)滤过患者：多黏菌素E可被常规血液透析和连续性静脉血液(透析)滤过(CVVHF,CVVHDF)清除。来自肾脏替代治疗患者的药动学数据极其有限，无法制定固定的用药剂量，可参考

以下剂量方案。常规血液透析：非血液透析日：225万IU/

天(220

-

230万IU/

天

)血液透析日：300万IU/

天，于透析后给药。建议每日分2次给药。连续性静脉血液(透析)滤过

(CVVHF/CVVHDF)剂量与肾功能正常患者相同，建议每日分3次给药。肌酐清除率(ml/min)日剂量<50-30550-750万IU<30-10450-550万IU<10350万IUCMS肾功能不全患者静脉剂量调整(以CMS计

)在肌酐清除率<50ml/min

的患者中建议降低剂量。推荐每日分2次给药。

表1肾功能不全患者剂量调整患者：

女性，34y,身高175cm,

体重79kg诊断：

急性髓系白血病，造血干细胞移植状态，既往肠道检出CREC,7.14

造血干细胞回输7.14外周血培养、导管血培养培养大肠埃希菌，对亚胺培南、美罗培南耐药，黏菌素敏感

(MIC

0.5)

7.14加用CMS150mg,q12h+阿米卡星1.2,qd(7.13-7.16)+替加环素100mg,q12h(7.15-)7.16,7.23深静脉培养阴性。7.15PCT20.98ng/ml,7.19PCT0.25ng/ml7.25起

CMS75mg,q12h+替加环素100mg,q12h+美罗培南1.0,q8h,7.29

停用CMS

。7.27测定

Cmin=6.48

mg/L,Cmax=11.28

mg/L?2022-07-060759:16CRE*512-155y→0752→5380759116

2022-07-170814482022-07-2209/4014

2022-07-29095116CMS

(天韵)治疗

Case

11081105

99,106114,109患者：

男性，34y,

身高170cm,

体重60kg诊断：重症肺炎，呼吸衰竭，新型冠状病毒肺炎1.12

中段尿培养、痰培养培养CRAB,

对黏菌素敏感(MIC

0.5)1.12加用CMS150mg,q12h+替加环素100mg,q12h1.17

测定

Cmin=11.1mg/L,Cmax=20.67

mg/L查看单条信息-O-cIra5100CMS

(天韵)治疗

Case2h1s02-121N2021-01.he&IF16181shos1s1s2a21016001SAS100Cmax(mg/L)Tmax(h)T₁

γz(h)AUCss,1zh(h)Css,ava(mg/LCMS21.91.412.3252.94.41Colistin1.793.385.9015.281.27CMS

在静滴结束即刻达峰，随后迅速消除，同时缓慢转化；

colistin静滴

结束后约2.5h

达峰，消除较慢，半衰期约5h

,

峰浓度为1.79

mg/L对比第1天和第7天曲线显示CMS

无蓄积现象，

colistin有一定蓄积现象中国健康受试者中天韵°PK

特征药动学PKCMS

给药后CMS

和Colistin的平均药时曲线

(n=12)范亚新，张菁，等.天韵在健康受试者中PK/PD分析推荐给药方案(投稿中)达稳态时主要药动学参数n……u叫

流

期研究人群肌酐清除率给药剂量CMS

PK参数Colistin

PK参数CLL/h/kg)Vd(L/kg)(h)CLL/h/kg)Vd(L/kg)Cmasmg/L起效时问(h)(达2mg/L)健康人法国121±18MIU,单剂8.888.9222.9212.40.832/日本网125+28.92.5mg

CBA/kg1次/12h(4.5

MIU/d)25.216.40.479.867.84.984.38(稳态)2/美国间124±15(4.5MIU)2.5mgCBA/kg。单剂0.070.232.360.191.395.131.064.28/中

国124±15(4.5MIU)2.5mg

CBA/kg,单剂0.070.272.760.181.285.021.304.17危重患者希腊网82.3±24.33MU,1次/Bh13.713.52.39.0918914,40.6(首剂)2.3(稳态)72.5美国，泰国1449.7(0-292.4)2.5-13.6MIU/d7.9811.54.6~112.7245.19.1~132.36[稳态]/印磨阅115±23.9负荷剂量9MIU维持剂量3MIU,一次/8h/29.31.3/242.2>122.66(首剂)2.39(稳态)