创新药-双抗系列报告之三：TCE不止血液瘤

证券研究报告·医药行业研究·创新药系列SAC执证编号：旭zhaoxu1@发布日期：2024年9月18日同时请务必阅读正文之后的免责条款和声明。不包括香港、澳门、台湾）提供。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投（国际）证券有限公司在1患者的初步数据中显示出积极疗效。我们认为，目前TCE类药物已从血液瘤向实体瘤和自免适应症发展，2CD3分子是T细胞膜上的重要生物标志物，可辅助TCR传导信号。TC形式来进行设计。TAA端的设计目的在于帮助抗体靶向肿瘤组织，而CD3端TCE在实体瘤中已逐步实现突破。TCETCE类药物搭配B细胞TAA的产品设计类风湿关节炎（RA）患者的初步数据中显示出积极疗效。所有患者的临床疾病活动迅速下降，滑膜病变得到改善，并降低了自身布局，信达生物则在实体瘤及血液瘤均有布局，智翔金泰等公司在血液瘤有所布局，同润生物的CN201以及其他公司在布局TCE药物的公司中，我们看好信达生物、泽璟制药、百济神州、恒瑞医药、再鼎医药、康诺亚3441122334455667风险提示7风险提示115T细胞衔接器(Tcellengager,TCE)是一种能同时结合TCE类药物开始向实体瘤进行突破，产品适应症限制有望突破。受限于实体瘤的特殊性以及复杂性，此展现初步优异良好数据等事件，目前TCE类多抗药物研发已经逐步向实体瘤进行转移。未来，若CD3能成功突破实体瘤，则将有望TCE类药物向自免适应症突破。在血液肿瘤中，TCE类多抗可特异性针对B细胞来进行肿瘤6于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗类产品数量分别为34、30、23和17个；已获批上市的分别TCE血液瘤药物在研及获批情况4025205BCMA/CD3类CD19/CD3类CD20/CD3类GPRC5D/CD3类数据来源：Pubmed，中信建投7772023年2023年CD3类多抗药物销售额近10亿美金处于早期放量阶段。CD3类药物市场销售额规模（亿美元）987654321020162017201820192020202120222023数据来源：Pubmed，中信建投8Epcoritamab（CD20/CD3)88人体免疫分为先天免疫和适应性免疫，协同作用下保证人体健康免疫的本质是人体识别外来物质并排斥外来物质的一种生理功能免疫的本质就是人体识别内在物质和外来物质的一种生理功能。免疫是人体内细胞识别“自身”与“非自身”的一种生理先天免疫（固有免疫以巨噬细胞和自然杀伤细胞作为代表的白细胞会对人体外来物质进行杀伤，一般会发生在适适应性免疫：通过对外来或人体内特异物质进行适应症识别，在识别之后再进行杀伤的过程被称为适应性免疫，以T先天免疫和适应性免疫的特点先天免疫适应性免疫起效速度快较快特点与生俱来后天适应后具备代表细胞巨噬细胞、自杀杀伤细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞等数据来源：Pubmed，中信建投999T细胞是适应性免疫的核心细胞类型之一，具备多T细胞按功能可分为辅助性T细胞、调节性T细胞和杀伤性T细胞三种T细胞在人体的功能T细胞按照功能可分为辅助性T细胞（Th——HelperTCell）、调节性T细T细胞（Tc——CytotoxicTcell）。三种类型的细胞在人体内具备不同的功能，在人体内的共同作用来三种T细胞在人体的功能辅助性T细胞杀伤性T细胞调节性T细胞抗原决定簇CD4+CD8+CD4+亚群免疫功能辅助杀伤作用主要杀伤作用免疫抑制作用方式通过分泌细胞因子作用于其他白细胞，清除病原体释放穿孔素、颗粒酶等消灭被感染的靶细胞即可分泌细胞因子来抑制白细胞功能，也可通过穿孔素等物质来直接杀伤效应T细胞，在体内主要起到免疫抑制的作用人体内的免疫平衡免疫激活免疫抑制数据来源：数据来源：Pubmed，Insight，中信建投10T细胞受体是T细胞膜上的关键蛋白，与CD3蛋白联合产生下游信号CD3是T细胞受体（TCR）的重要辅助蛋白，与TCR一同产生下游信号TCR受体蛋白因为细胞内氨基酸过短，因此需要CD3来辅助传导信号。TCR受体蛋白绝大部分位于细胞外，胞内基本只有TCR内部的蛋白过短，传导信号功能差CD3的胞内区域具备多数据来源：Pubmed，中信建投11CD3是T细胞重要标志物，具备多种功能，靶点成药针对CD3分子获批的抗体药物数量（主要为多抗）排名第二，仅次于PD-1CD3分子是T细胞膜上的重要生物标志物，包括四条蛋白质链（CD3γ,CD3δ,CD3ε和CD3ζ),其中两对异二聚体（CD3γε和CD3δε)是由CD3γ、CD3δ和CD3ε亚基的细胞外结构域组合而成的。异二聚体和T细胞受体共同形成不同靶点获批的抗体药物不同靶点获批的抗体药物CD3的结构数据来源：Pubmed，中信建投12机制特殊，CD3类抗体药物主要以多抗为主HER2、EGFR和CD20等，该机制设计的抗体主要通过CDC、ADCC等功能来对肿瘤细胞进行特异性杀伤，从而抑制肿瘤CD3通过借助T细胞来进行杀伤肿瘤，并非传统TAA。CD3类药物多以多抗形式存在素/颗粒酶等）来进行抑制肿瘤。CD3/TAA类抗体杀伤肿瘤的机制数据来源：数据来源：Pubmed，中信建投13不同的不同的TAA选择会让CD3类药物针对不同癌种CD3/TAA针对肿瘤类型肿瘤类型TAA适应症血液瘤CD19急性淋巴细胞白血病（B细胞、T细胞类）、B细胞非霍奇金淋巴瘤等CD20弥漫性大B细胞淋巴瘤,、非霍奇金淋巴瘤,、华氏巨球蛋白血症等BCMA多发性骨髓瘤GPRC5D多发性骨髓瘤实体瘤DLL3小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、前列腺癌等PSMA前列腺癌CLDN18.2胃癌、胰腺癌CLDN6卵巢癌、睾丸癌非小细胞肺癌,黑色素瘤,子宫内膜癌,宫颈癌,头颈癌,消化道癌乳腺癌、卵巢癌、胃癌数据来源：Pubmed，中信建投22CD3/CD20双抗：双靶点加速血液肿瘤治疗进展CDCD3/CD20双抗进展喜人，共3款产品成功获批上市靶向CD3/CD20，创新血液肿瘤治疗。CD20是一种位于B细胞表面的非糖基化跨膜磷蛋白，主要在前B细胞到成熟B细胞阶段表达，其广泛存在于正常B细胞以及B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞中。CD3/CD20双抗为当前竞争最为激烈的靶点组合之一，其同时靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原与免疫T细胞表面的CD3抗原，将T细胞募集至肿CD3/CD20作用机制（以Epcoritamab为例）目前共有3款CD3/CD20双抗获批上市。艾伯维的Epcoritamab获批用于治疗复发性/难治性(R/R)弥漫大B细胞淋巴瘤CD3/CD20作用机制（以Epcoritamab为例）数据来源：公司官网，中信建投数据来源：公司官网，中信建投16CD3/CD20双抗：双靶点加速血液瘤治疗进展EpcoritamabEpcoritamab具备良好竞争力Epcoritamab疗效与安全性俱佳。在已上市的四款CD3/CD3/CD20双抗上市产品数据对比研发机构获批临床数据艾伯维已上市Ⅲ期临床已上市Ⅲ期临床罗氏制药已上市已上市-已上市申请上市-资料来源：insight，中信建投证券CD3/CD20双抗：双靶点加速血液瘤治疗进展CD3/CD20药物进度整理泡性淋巴瘤,大B细胞淋巴瘤MosunetuzumabJS203II资料来源：insight，中信建投证券BlinatumomabBlinatumomab突破ALL治疗困局CD19靶点赋能血液肿瘤领域研发。CD19是一种95kDa的跨膜糖蛋白，作为免疫球蛋白超家族的各个阶段均有表达（除浆细胞外）。CD19高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B仅1款CD3/CD19双抗获批上市。目前上市的靶向CD19的双抗药物数量有限，安进的Blinatumomab是全球获批的首个也是唯一一个CD3/CD19双抗，其被FDA批准用于治疗成人和儿童R/RBCP-ALL患者以及成人和儿童第一次或第二次完全缓解后，微小残留病（MRD）大于或等于0.1%的BCP-ALL患者。在中国，Blinatumomab获批用于治疗成人和儿童R/RBCP-ALL。CD3/CD19作用机制数据来源：数据来源：InvivoGen，公司官网，中信建投19Blinatumomab销售逐年爬坡市场表现良好。CD3/CD19双抗Blinatumomab上市后全球销售额展现出持续增长态势，2021年至2023年销售额分别为Blinatumomab主要获批临床数据研发机构获批临床数据安进已上市已上市Blinatumomab对照组：化疗试验组vs对照组试验组vs对照组AE(grade≥3)：87%vs92%SAE：62%vs45%CRS(grade≥3)：3%vs0%已上市-BlinatumomabAE(grade≥3)：64%已上市已上市Ph+R/RBCP-ALLBlinatumomabmDOR：6.7months(3.6–12.-已上市已上市儿童R/RBCP-ALLBlinatumomabmDOR：6.0months(0.5–16.MRD(negative)：43.5%-02016-2023年Blinatumomab全球销售额（百万美元）422数据来源：FDA，insight，中信建投20CD3/CD19药物进度整理公司药物靶点美国最高进度中国最高进度已获批/最高进度适应症Amgen/AZBlinatumomabCD3/CD19前体B细胞淋巴细胞白血病,B细胞急性淋巴细胞白血病AZD0486CD3/CD19滤泡性淋巴瘤VNX-101CD3/CD19——B细胞急性淋巴细胞白血病默沙东/同润CN201CD3/CD19——前体B细胞淋巴细胞白血病百利天恒/CD3/CD19——弥漫性大B细胞淋巴瘤,中枢神经系统淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤,T/NK细胞淋巴瘤CLN-978CD3/CD19——B细胞非霍奇金淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,纵隔大B细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,高级别B细胞淋巴瘤资料来源：insight，中信建投证券21CD3/CD19双抗：自免适应症潜力显现CNCN201顺利出海，未来潜力值得期待MSD与同润生物就CN201达成高达13亿美元交易。2024年8月9日，默沙东（MS通过7亿美元的首付款和最高6亿美元的里程碑付款获得CN201的全球权益。CN201目前正处于1期和1b/2期临床试验的评估，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋相较Blinatumomab更具便捷性。CN201通过结构优化（增加了Fc段延长了药物的半衰期。Blinatumomab需24hBlinatumomab双抗结构CN201早期临床试验结果积极。CN201治疗成人R/RB-ALL的I期研究结果显示，在目标剂量达到20mg以上的剂量组，Blinatumomab双抗结构CN201双抗结构（E17)数据来源：数据来源：JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics，ASCO，公2官网，中信建投22多发性骨髓瘤发病率持续攀升多发性骨髓瘤发病率持续攀升多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，以骨髓中克隆性浆细胞增殖、血清和尿液中可检测出其分骨病临床表现为疼痛性溶骨性病变、椎体粉碎性骨折或长骨骨折。多发性骨髓瘤患者骨髓活检示大量浆细胞浸润发病趋势随着年龄增加而增高，多见于老年人。MM在全球每年有超过13.8万例新病例，且发病率逐年上升。根据FrostandSullivan估计，2023年中国MM的患病人数大约为15.3万人，新发病例数为2.32万人，预计中国MM的患病人数于多发性骨髓瘤患者骨髓活检示大量浆细胞浸润2022年多发性骨髓瘤发病率数据来源：BMJ，Nature，公司官网，中信建投NCCNNCCN指南推荐：免疫新药物进入首选方案24目前国内外指南仍将自体造血干细胞移植作为治疗首选，然而大多数MM患者药物（Ciltacabtageneautoleucel、Idecabtagenevicleucel）已被NCCN指南推荐用于早线/晚CD3/BCMA双抗（Elranatamab、Teclistamab）及CD3/GPRC5D双抗（Talquetama24NCCN指南推荐首选方案移植候选者Bortezomib/lenalidomide/dexamethasoneCarfilzomib/lenalidomide/dexamethasoneBortezomib/lenalidomide/dexamethasoneDaratumumab/lenalidomide/dexamethasoneBortezomib难治Lenalidomide难治Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasoneDaratumumab/carfilzomib/dexamethasoneDaratumumab/lenalidomide/dexamethasoneIsatuximab-irfc/carfilzomib/dexamethasoneCarfilzomib/pomalidomide/dexamethasone>1L(includinglenalidomideandaPI)Daratumumab/pomalidomide/dexamethasone>2L(includinglenalidomideandaPI)Isatuximab-irfc/pomalidomide/dexamethasoneDaratumumab/bortezomib/dexamethasoneDaratumumab/carfilzomib/dexamethasoneIsatuximab-irfc/carfilzomib/dexamethasonePomalidomide/bortezomib/dexamethasoneSelinexor/bortezomib/dexamethasoneCarfilzomib/pomalidomide/dexamethasoneElotuzumab/pomalidomide/dexamethasone>1L(includinglenalidomideandaPI)Daratumumab/pomalidomide/dexamethasone>2L(includinglenalidomideandaPI)Isatuximab-irfc/pomalidomide/dexamethasone>2L（includinganIMiDandaPIandwithdiseaseprogressionon/within60daysofcompletionoflasttherapy）Ixazomib/pomalidomide/dexamethasone>1L(includingIMiDandaPI,andrefractorytolenalidomide)Ciltacabtageneautoleucel>2L(includinganIMiD,ananti-CD38monoclonalantibodyandaPI)Idecabtagenevicleucel>3L(includingananti-CD38monoclonalantibody,aPI,CiltacabtageneautoleucelIdecabtagenevicleucelElranatamabTalquetamabTeclistamab数据来源：NCCN，中信建投24CD3/BCMA双抗：加速多发性骨髓瘤治疗突破BCMABCMA：多发性骨髓瘤治疗的理想靶点MM领域明星靶点：BCMA。B细胞成熟抗原（BCMA）又称TNFRSF17，主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，其转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。BCMA/CD3双特异性抗体通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞已有2款CD3/BCMA双抗获批上市。目前共有2款CD3/BCMA双抗上市产品，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，均被FDA批准用于治疗复发CD3/BCMA作用机制（Teclistamab为例）数据来源：数据来源：BloodAdv，中信建投2525CD3/BCMA双抗：加速多发性骨髓瘤治疗突破两款已上市两款已上市CD3/BCMA双抗疗效与安全性势（肩并肩比较其ORR为61.8%，CR为28.2%，而Elranatamab的ORR为57.7%，CR为25.8%。在安全性方面，CD3/BCMA双抗上市产品获批数据对比研发机构获批临床数据强生/Genmab已上市已上市试验组：TeclistamabCR：28.2%辉瑞已上市申请上市试验组：ElranatamaICANS：3.3%资料来源：insight，中信建投证券26CD3/BCMA双抗：加速多发性骨髓瘤治疗突破全球已上市2款药物。CD3/BCMA药物进度整理公司药物靶点美国最高进度中国最高进度已获批/最高进度适应症辉瑞CD3/BCMA批准上市多发性骨髓瘤强生特立妥单抗CD3/BCMA批准上市批准上市多发性骨髓瘤再生元/赛诺菲LinvoseltamabCD3/BCMA——多发性骨髓瘤艾伯维生物制药ABBV-383CD3/BCMA多发性骨髓瘤康诺亚CM336CD3/BCMA——上海岸迈生物CD3/BCMA——资料来源：insight，中信建投证券27CD3/GPRC5D双抗：独立于BCMA的MM治疗新靶点GPRCGPRC5D：继BCMA后MM领域又一潜力靶点在MM细胞表面特异性高表达。GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，其在MM细胞表面高表达，而正常组织表达有限独立于BCMA表达。GPRC5D在MM细胞中独立于BCMA特异性高表达，既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，使得GPRC5D成为继BCMA后又一极具潜力的MM治疗靶点。1款靶向GPRC5D双抗上市。目前全球已有1款CD3/GRPC5D双抗获批上市，即强生/Genmab的Talquetamab，被FDA批准用于治疗既往接受过至少四线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。CD3/BCMA作用机制（Teclistamab为例）数据来源：数据来源：Molecularcancertherapeutics，中信建投2828CD3/GPRC5D双抗：独立于BCMA的MM治疗新靶点全球已上市1款药物。CD3/GPRC5D药物进度整理公司药物靶点美国最高进度中国最高进度已获批/最高进度适应症强生制药TalquetamabCD3/GPRC5D批准上市罗氏制药ForimtamigCD3/GPRC5D南京维立志博CD3/GPRC5D——康诺亚CM380CD3/GPRC5D——资料来源：insight，中信建投证券29双抗vsCAR-T：不同策略下的多发性骨CD3/BCMACD3/BCMA＆CD3/GPRC5D双抗与BCMACAR-T疗法的竞争考量者即刻开始治疗，而BCMACAR-T疗法需要患者等待至少4周以制备完成且费用高昂。因此，CD3/BCMA双抗在临床便捷性和可及性方面更具优势。CD3/GPRC5DvsBCMACAR观。独立于BCMA在MM细胞中高表达的GPRC5D，可缓解BCMA逃逸介导的复发问题。据Talquetamab的Ⅰ/Ⅱ期临床CD3/BCMA＆CD3/GPRC5D双抗与BCMACAR-T疗法临床数据对比辉瑞已上市申请上市试验组：ElranatamaICANS：3.3%Talquetamab强生/GenmabGRPC5D已上市申请上市试验组1：试验组2：试验组1：试验组2：ICANS：6%autoleucel强生/传奇生物CAR-T已上市申请上市autoleucelsCR：82.5%mDOR：21.8monthsFataladversereactions：9%30资料来源：insight，中信建投证券30CD3/BCMA/GPRC5D三抗：三抗药物研发展现卓CDCD3/BCMA/GPRC5D三抗或将提升疗效及延缓耐药BCMA与GPRC5D靶标的表达异质性。MM细胞针对BCMA和GPRC5D的表达展现出明显的异质性特征，且单阳性肿瘤细胞占比较高。基于这一特性，BCMA/GPRC5D/CD3三抗理论上可同时靶向BCMA单阳性及GPRC5D单阳性MM细胞，从而实现有效杀伤，预期能实现较双抗更高的缓解率。据强生开展的Teclistamab与Talquetamab联合治疗CD3/BCMA/GPRC5D三抗在研产品进展为例）BCMA或GPRC5D）的丢失或下调。鉴于此，双靶向的三抗理论CD3/BCMA/GPRC5D三抗在研产品进展为例）CD3/BCMA/GPRC5D三抗作用机制（JNJ-药品公司适应症研发进度强生信达生物天广实先声药业SCR-8572先声药业临床前数据来源：数据来源：ASHblood，中信建投3133血液瘤和实体瘤的环境存在不同，实体瘤的TAA容易产生严重安全问题实体瘤中TAA更多在健康器官的组织上表达。实体CD3类药物实体瘤的靶向毒性数据来源：Pubmed，中信建投实体瘤中的微环境存在差异性，CD3类双抗药物可能达不到理想效果血液类肿瘤适合CD3类药物发挥作用。CD3类多抗药物需要借助T细胞发挥作用，而血液瘤中，肿瘤细胞周围被T细胞环数据来源：Pubmed，中信建投稀少的T细胞影响CD3类药物疗效实体瘤中的T细胞功能可能受到多重抑制，从而达不到理想作用T细胞在实体瘤中可能受到多重抑制。在实体瘤中，效应性T细胞可能受到来自肿瘤相关成纤维细胞、Treg细胞和MDSCs肿瘤T细胞可能会因为其他物质而功能受损数据来源：数据来源：Pubmed，中信建投35可通过不同方式来解决CD3实体瘤突破的三个问题4个方式可有望突破4个方式可有望突破CD3类多抗药物在实体瘤的安全性问题CD3多抗实体瘤安全性问题解决方式数据来源：Pubmed，中信建投4个方式有望改善T细胞在实体瘤组织中的浸润情况4个方式有望改善T细胞在实体瘤组织中的浸润情况对免疫抑制类细胞因子进行抑制，从而提升TILs数量。作用associatedfibroblasts(CAFs)，CD3类多抗T细胞浸润数量改善方式数据来源：数据来源：Pubmed，中信建投375个方式有望改善T细胞功能受损问题5个方式有望改善T细胞功能受损问题对免疫抑制类细胞因子进行抑制，从而改善T细胞功能受损。改善T细胞功能受损的方式数据来源：数据来源：Pubmed，中信建投3844CD3/DLL3双抗在后线SCLC中取得显著突破，适应症已获批Amgen的Tarlatamab（CD3/DLL3）在后线SCLC患者中展现优异疗效Tarlatamab设计为Singlechain，整体更亲和DLL3。Tarlatamab是一种偶联了IgGFc片段的双特异性T细胞接合剂Tarlatamab在三线ES-SCLC患者中展现优异突出数据来源：数据来源：Pubmed，中信建投4040非横向对比，Tarlatamab让后线患者中位生存时间达到前线水平SCLC类药物临床数据整理公司Amgen罗氏第一三公江苏豪森产品IfinatamabderuxtecanHS-20093靶点及类型CD3/DLL3双抗PD-L1B7H3ADCB7H3ADC临床编号NCT05060016NCT02763579NCT04145622NCT05276609患者群体≥3LES-SCLC1LES-SCLC≥3LES-SCLC2LES-SCLC人数994032125给药方式10mgQ2WPD-L1+化疗化疗4.8-16mg/kgORR40%60.2%64.4%52%57.1%70% 95.2%4.34.3NR（95%CI，4.4-NR）9.74.2NR（95%CI，3.1-NR）12.39.9——数据来源：Pubmed，中信建投414141非横向对比，Tarlatamab让后线患者中位生存时间达到前线水平Tarlatamab在ES-SCLC患者中的mDoR时间在40个月以上的患者有17人，占据响应患者的约50%。整体看，TarTarlatamab在ES-SCLC患者中的mDoR数据来源：Pubmed，中信建投424242非横向对比，Tarlatamab让后线患者中位生存时间达到前线水平Tarlatamab在ES-SCLC患者中的mPFS曲线在之后更为平缓TarlatamabTarlatamab在ES-SCLC患者中的mOS数据来源：Pubmed，中信建投数据来源：Pubmed，中信建投4343多项三期临床已启动，未来有望向多项三期临床已启动，未来有望向SCLC前线进发Tarlatamab关键SCLC3期临床整理登记号/代号样本量适应症核心纳排标准试验开始日期初始完成日期初试结束主要终点实验组对照组700SCLC2：患者从此前的一次化疗治疗后进展或复发3：未接受过IO治疗2023-05-31(实际)2027-08-01(预计)2027-08-approximately4yearsLurbinectedinTopotecanAmrubicin4001：LS-SCLC2：正在接受化疗和放疗且未进展2024-02-20(实际)2029-10-31(预计)2029-10-approximately6yearsPlacebo5501：ES-SCLC2：正在接受3-4个cycles化疗和PD-1联用，并且没有进展2024-06-12(预计)2027-09-122028-09-25(预计)approximately3years数据来源：Pubmed，中信建投444444JanuxJanux双抗取得初步良好疗效结果2024年2月26日，JanuxTherapeutiCD3/PSMA类双抗药物疗效对比数据来源：insight，中信建投454545CD3/CLDN18.2双抗：聚焦胃癌、胰腺癌治疗领域早期临床试验结果积极早期临床试验结果积极在胃癌、胰腺癌细胞中广泛表达。CLDN18.2（Claudin18.2）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗4646CD3/CLDN18.2双抗临床研发进展QLS31905NCT05278832QLS31905NCT05164458TEAE(interruption)：38.6%NCT05164458TEAE(interruption)：37.5%TEAE(discontinuation)：4.7%和铂医药/---数据来源：insight，中信建投46多款多款CD3/EGFR双抗进入临床阶段在非小细胞肺癌中呈现高突变率。EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，位于细胞膜上，属于酪氨酸激酶受体家族。EGFR在多种癌症中过表达或发生突变，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质母细胞瘤、结直肠癌CD3/EGFR双抗临床进展整理研发机构SMET12时迈药业肿瘤，罕见病肿瘤CD3/EGFRBi-ArmedActivatedT-CellUniversityofVirginia，美国国家癌症研究所，KarmanosCancerInstitute肿瘤，罕见病肿瘤安进制药，CytomXTherapeutics肿瘤无锡智康弘义生物科技有限公司肿瘤罗氏制药肿瘤，罕见病肿瘤，罕见病百利天恒，西雅图免疫肿瘤安进制药，百济神州肿瘤，罕见病东方百泰，精益泰翔批准临床肿瘤SAR446368赛诺菲，Amunix，VIRBiotechnology批准临床肿瘤数据来源：insight，中信建投474747多款多款CD3/EGFR双抗进入临床阶段在非小细胞肺癌中呈现高突变率。EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，位于细胞膜上，属于酪氨酸激酶受体家族。EGFR在多种癌症中过表达或发生突变，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质母细胞瘤、结直肠癌实体瘤临床结果初步展现。共计四款CD3/EGFR药物读出I/ICD3/EGFR双抗临床试验结果整理产品研发机构研发进度适应症已公开临床数据临床编号入组患者入组时间人数给药方式疗效数据CD3/EGFRBi-ArmedKarmanosCancerNCT026208657CD3/EGFRBi-Cellmonthsmonths胶质母细胞瘤，胶质瘤NCT03296696CD3/EGFRBi-ArmedAesculapBiologicsNCT03269526CD3/EGFRBi-CellmonthsCD3/EGFRBi-ArmedKarmanosCancerNCT01420874不可切除患者9CD3/EGFRBi-Cellmonths数据来源：insight，中信建投484848多款多款CD3/HER2双抗仍处于早期临床阶段高表达在乳腺癌中检出率15%~25%，肺癌中的检出率约2.5%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出共29款CD3/HER2双抗进入临床研究阶段。其中，11款产品步入临床I/II期阶段。CD3/HER2双抗临床进展整理药物名称研发机构全球最高状态全球适应症在研状态CD3/HER2Bi-armedactivatedTcell美国国家癌症研究所，KarmanosCancerInstitute临床II期:乳腺癌,去势抵抗性前列腺癌临床I期:卵巢上皮癌厄马索单抗BiotechBeteiligungsGmbH临床II期:HER2阳性乳腺癌HBM9302格兰马克有限公司，IchnosSciences，和铂医药临床I/II期:HER2阳性乳腺癌临床I期:实体瘤,胃癌UniversityofVirginia临床I/II期:乳腺癌临床I期:乳腺癌脑转移恩沐生物，博锐生物，博之锐生物临床I期:实体瘤山东步长制药股份有限公司临床I期:实体瘤,胆道癌,非小细胞肺癌,尿路上皮癌,HER2阳性乳腺癌,妇科肿瘤,胃癌临床前:乳腺癌赛诺菲，Amunix，VIRBiotechnology临床I期:肿瘤广州爱思迈生物医药科技有限公司临床I期:实体瘤,HER2阳性乳腺癌,胃癌SAR443216临床I期:实体瘤,胃癌临床前:HER2阳性乳腺癌石药集团，武汉友芝友49临床I期:实体瘤49芦莫妥单抗罗氏制药，基因泰克临床I期:实体瘤49数据来源：insight，中信建投49多款多款CD3/HER2双抗仍处于早期临床阶段高表达在乳腺癌中检出率15%~25%，肺癌中的检出率约2.5%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出产品已初步展现出一定临床试验效果,三项I/II期临床试验稳CD3/HER2双抗临床试验结果研究进度CD3/HER2Bi-armedcellKarmanosCancer所HER2/CD3癌NCT03406858-CD3/HER2Bi-armedactivatedTcell38.5%CD3/HER2Bi-armedcellNCT01022138CD3/HER2Bi-armedactivatedTER/PR+patientspatientschemoresistant)：zCD3/HER2Bi-armedcellKarmanosCancer所NCT00027807-CD3/HER2Bi-介素2，沙格司亭monthspts)：27.4months数据来源：insight，中信建投55自身免疫性疾病全球市场：千亿美元蓝海自身免疫性疾病全球市场：千亿美元蓝海自身免疫性疾病（AID，简称“自免”）指免疫系统错误地对自身机体发起攻击，致使自身抗体或/和致敏淋巴细胞损伤自身器官组织而引起的疾病。临床上主要分为两大类：系统性自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等以及器官特异性自身免疫性疾病（如1型糖尿病、多发性硬化、自身免疫性肝炎等）。千亿美元大市场。自身免疫疾病是继肿瘤和心血管疾病后的世界第三大慢性病。根据Frost&Sul自身免疫性疾病常见疾病类别数据来源：数据来源：ScienntificAnimations，中信建投52B细胞耗竭疗法：从血液瘤到自身免疫性疾病B细胞耗竭疗法：从血液瘤到自身免疫性疾病发病机制：在自身免疫性病理状态下，自身反应性T细胞与B细胞T细胞分化为包括Th1、Th2、Th17在内的多种细胞（Tfh）可辅助B细胞形成生发中心，通过产生自身抗体介导疾病的病理过程。此外，自身反应性B细胞也可作为抗原B细胞耗竭疗法：基于上述机制，耗竭B细胞可以有效抑制抗体的产生。B细胞耗竭疗法（BCDT）即利用抗体药物靶向结合B细胞表面抗原（如CD20、CD19通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用或补体依赖的细胞毒性作用介导B细胞裂B细胞耗竭疗法作用机制（CD20单抗为例）数据来源：数据来源：Nature，Journalofclinicalinvestigation，中信建投53免适应症中，对于CD19的探索略强于CD20。如默沙东和Cullinan均尝试探索CD19/CD3双抗在人体中，Long-lived浆细胞产生的抗体对自免疾病有着显著影响，而CD19在浆细胞中为阴性表达，CD20也属于低表达，因此针对CD19、CD20开发的双抗药物对于人体内浆细胞的影响还需要等待人体BCMA在浆细胞中表达。与CD19相反，BCMA在大部分B细胞中阴性，然而在浆细胞中阳性。最近一项研究显示，CD38主要在过渡B细胞和浆细胞中表达。CD38与BCMA类似，表达的B细胞相对比较少，但在其他类型免疫细胞中也表B细胞发育过程中的抗原表达数据来源：NatureMedicine，insight，Pubmed，中信建投CD3双抗：CD19表达比CD20更为广谱，自免适应CDCD19比CD20表达更广谱，在祖B细胞上也有表达refractoryrheumatoidarthritis”，安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在6个难治性类风湿关节炎（RA）患者的初步数据中显示出积极疗效。从数据上看符合此前预期，CD19/CD3类双抗可有效清除人体内的B细胞，从而降低致病性抗Blinatumomab有效清除B细胞数据来源：数据来源：NatureMedicine，insight，Pubmed，中信建投55CDCD3/BCMA不仅清除浆细胞，同时清除CD19+B细胞CD3/BCMA双抗在1名自免适应症中展现良好的B细胞清除以及抗体降低效果。在一项研究中，一名重度SLE患者在接受CD3/BCMA双抗使用后血清中IgG含量变化CD3/BCMA双抗使用后血清中IgG含量变化CD3/BCMA双抗对血清中B细胞的清除效果数据来源：数据来源：NatureMedicine，insight，Pubmed，中信建投56CD3类多抗药物自免适应症进度整理公司药物靶点适应症临床试验编号启动时间主要结果完成时间人数罗氏MosunetuzumabCD3/CD20SLENCT051553452022-01-112024-09-25RO7507062CD3/CD19SLENCT058359862023-12-182027-11-3070IGMBiosciencesImvotamabCD3/CD20SLENCT060415682023-08-152025-06-01NCT060874062023-09-132025-02-0124炎症性肌肉疾病NCT065246872024-07-012025-08-01CLN-978CD3/CD19SLE 岸迈生物EMB-06CD3/BCMA天胞疮 默沙东/同润CN201CD3/CD19 资料来源：insight，中信建投证券57TCE已经从血液瘤走向更多适应症。随着对CD3机制的理解成熟以及TAA的逐步探索，整体看TCE已经从血液瘤走向更大的实体瘤和自免适应症，尤其对于B细胞类自免适应症这一缺乏足够多优异疗法的疾病，TCE类药物有望展现更多潜在可国内公司布局TCE多样化。随着国内制药公司在TCE上研究的逐步成熟，相关逐步陆续进入临床试验阶段。各种产品布局MSD与同润生物就CN201达成高达13亿美元交易，产品向自免适应症进军。2024年8月9日，默沙东（MSD）宣布与同润生物达成协议，默沙东通过7亿美元的首付款和最高6亿美1期和1b/2期临床试验的评估，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞TCE平台海内外公司整体处于同一起跑线。尽管在血液瘤进度上有所落后，但是在大部分实体瘤以及自免适应症中，国内外公司整体处于同一起跑线。国内公司中，泽璟制药、信达生物、康诺亚、智翔金泰、先声药业登公司均在TCE平台上有资料来源：公司公告，ESMO，中信建投证券58国内公司在研临床中TCE类药物整理美国最高进度JS203II默沙东/同润CN201——前体B细胞淋巴细胞白血病百利天恒/CD3/CD19——弥漫性大B细胞淋巴瘤,中枢神经系统淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤,T/NK细胞淋巴瘤I康诺亚CM336CD3/BCMA——岸迈生物CD3/BCMA——多发性骨髓瘤、天胞疮信达生物——II天广实——I先声药业——I先声药业SCR-8572——II59资料来源：公司公告，Insight，中信建投证券5966IBI-389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物（TCR）中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的癌/胃食管结合部腺癌受试者的ORR值为30.8%，DCR值为73.1%，mPFS为3.5个月。同时，在18名CLDN18.2IBI3003（BCMA/GPRC5D/CD3）为