TSDLPA 0002-2024 群体药代动力学分析标准

ICS11.120CCSC10SDLPA团 体 标 准T/SDLPA0002—2024群体药代动力学分析标准Standardofpopulationpharmacokineticanalysis2024-05-31发布 2024-05-31实施山东省师协会 发布T/SDLPA0002T/SDLPA0002—2024II目 次前 言 II1概述 32目的 33适范围 34规性用35术及36缩37分数集创建 4析据集 4析据创方法 47.3变量 58数处理 5于量限据处理 5群的5失的59分软件 610体代力模立与6探性据7基模型 7协量8最模型 9模评价 911型10参 考 文 献 11T/SDLPA0002T/SDLPA0002—2024IIII前 言本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。本文件由山东大学临床药理研究所提出。本文件由山东省药师协会归口。T/SDLPA0002T/SDLPA0002—2024PAGEPAGE10群体药代动力学分析标准概述（Populationpharmacokinetic目的本文件仅适用群体药代动力学分析。（下列术语及定义适用于本文件。群体药代动力学（Populationpharmacokinetics，PopPK）：将经典的药代动力学模型与群体统计学模型结合，研究药物体内过程的群体规律、药代动力学参数的统计分布及其影响因素的科学。缩略语下列缩略语适用于本文件。BQL（Belowthequantizationlimit）CL清除率（Clearance）CWRES（Conditionalweightedresiduals）DV（）（Dependentvariable）FOCE-I有交互作用的一阶条件估算法（First-orderconditionalestimationwithinteractionmethod）GOF拟合优度图（Goodnessoffitplot）IIV（Inter-individualvariance）IPRED（Individualprediction）Ka（Absorptionrateconstant）NPDE（Normalisedpredictiondistributionerrors）OFV（Objectivefunctionvalue）pcVPC(PredictioncorrectedVPC)PK（Pharmacokinetics）PopPK（Populationpharmacokinetics）PRED（Populationprediction）QQplot（Quantile-quantileplot）RV（Residualvariance）TSLD（Timesincelastdose）V（Volumeofdistribution）VPC（Visualpredictivecheck）PopPKPopPK1PopPK）PopPK最终数据集。协变量/[0.5×(+)]（BelowquantitationBQLM3BQLsPK15%离群值的定义及处理方法需明确阐述，如可经条件权重残差（Conditionalweightedresidualerror，CWRES）判断，|CWRES|>6的可认为是离群值。离群值对模型的影响可以通过敏感性分析进行评估，即比较纳入和不纳入异常值的模型拟合的关键参数，如果关键参数典型值的改变大于15%，则认为离群值对模型建立有明显影响。如果离群值影响模型的稳健性，则在后续的建模过程中可不纳入异常值。所有剔除数据以及数据剔除的原因均应列出。浓度数据缺失不纳入模型分析。10%10%/10%，则缺失的协变量根据实际情况可采用其他或未知（other/unknown）/协变量不纳入模型群体药代动力学分析中常使用的软件包括 NONMEM (ICON plc.；/nonmem74/)、StrawberryPerl(AdamKennedy；/)、PerlspeakNONMEM(PsN)(UppsalaUniversity,PiranaCaS,n.;hp/p..oWDonoPn.h/RCNhw.rpo.og、Rstudio (RStudio PBC. ； /) 、 SAS 软 件 （ SAS Institute ；https:///en_us/home.html）等。将采用以下程序建立PopPK模型，建模流程见图1。（stodrondonalaonhntonhoOCE）OEM（xumklhoodo）ObeunonuOV2（useheolkhood，-2LL）。在这种统计中，纳入新协变量后OFV的变化值近似服从χ2分布，自由度为原模型增加或减少的参数数目。模型建立过程将采用以下标准进行模型选择和判断（包括但不限于）：（Goodnessoffitplot，GOF）；OFV（Inter-individualvariance，IIV）（Residualvariance，RV）PK10.1

探索性数据分析

图1 群体动建流示图（Timesincelastdose,TSLD）TSLDPK（OFVPKNONMEMPK（Clearance，CL）（Volumeofdistribution，V）、（Absorptionrateconstant，Ka）NONMEM“ADVAN2TRANS2”PK（Centralvolumeofdistribution，V2）（Peripheralvolumeof（Apparentclearancebetweencentralcompartmentandperipheralcompartment，Q）KaNONMEM“ADVAN4TRANS4”进行运算。如果最终的PKPK参数的个体间变异常采用指数模型进行描述： =𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒(𝜂𝜂𝑃𝑃𝑖𝑖)·······································································(1)Pi个体iˆ𝜂𝜂𝑃𝑃𝑖𝑖个体iη~NID(0,ω2)NONMEMΩ（OMEGA）对于残差变异，采用加和型、幂指数型以及混合型模型分别拟合： 𝐶𝑖𝑖𝑖=𝑖𝑖𝑖+𝜀𝑎𝑖𝑖𝑖𝑖 𝐶𝑖𝑖𝑖=𝑖𝑖𝑖1+𝜀𝑃𝑃𝑖𝑖𝑖𝑖

(2)(3) 𝐶𝑖𝑖𝑖=𝑖𝑖𝑖1+𝜀𝑃𝑃

𝑖𝑖𝑖𝑖

)+

································································(4)𝐶𝑖𝑖𝑖是第ij𝑖𝑖𝑖是第ij和𝜀𝜀𝑎𝑎𝑖𝑖𝑖𝑖分别是比例型和加和型残差，均服从正态分布:ε~NID(0,σ2)NONMEMσ（SIGMA）定义。在初始结构模型基础上分别比较不同残差变异性模型计算结果，取OFV和变异最小，同时诊断图较优的模型为最终统计学模型。PKPKPKPK参数有明显的影响，可以将该协变量直接加入到结构模型中。然后，采用向前添加法（Forwardinclusion）（Backwardelimination）（1（加入模型中考察OV下降大于38χ2P0.05）OFVOFV（χ2，可采用以下的线性模型、幂函数等模型评估连续变量对PK参数的影响： 𝜃𝜃∗=𝜃1+𝜃2×(𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝑒𝑒)·(5) 𝜃𝜃∗=𝜃1×(𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝑒𝑒)𝜃2·(6)𝜃𝜃∗是群体PK𝜃1𝜃2对于分类变量，可采用以下模型进行评估： 𝜃𝜃∗=𝜃1+𝜃2×(𝐹𝐹𝐶𝐹𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶)·(7) 𝜃𝜃∗=𝜃1×(1+𝜃2×𝐹𝐹𝐶𝐹𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶)·(8) 𝜃𝜃∗=𝜃1×𝜃2𝐹𝑎𝐹𝐹𝐹𝐹·(9)其中，以性别为例，“Factor”是判断受试者性别的指标，其值为0或1时表示该受试者为女性或者男性。在报告中列出最终模型的参数及最终模型表达式。GoonsofOVulpdehPPdonodPCPBoo）（Normalisedpredictiondistribution效性。GOF分别绘制基础模型，最终模型的诊断图形：（Dependentvariable，DV）（Populationprediction，PRED）值（Individualprediction，IPRED）（DVvsPRED&DVvsIPRED）；（ConditionalweightedPRED间（Timesincelastdose，TSLD）[CWRESvs.PRED&CWRESvsTIME（TSLD）]。VPC利用最终模型的参数，进行1000次模拟，获得预测的5%、50%和95%分位数的置信区间，当90%的观测值落入90%的预测置信区间，且呈均匀分布在平均值附近时表明模型较为理想。最终模型的稳定性是通过非参数自举法来评估，通过对原始数据有放回的采样1000次得到1000个新数据集，并计算每个数据集的模型参数，用非参数法统计方法计算bootstrap参数的中位数及第5和第95分位数。将自举过程的预估参数与最终模型的估计参数进行比较。PD100NPDENPDER（i）NPDE的分位数（Quantile-quantileplot，QQplot）；（ii）NPDE参 考 文 献U.S.FoodandDrugAdministration.GuidanceforIndustryPopulationPharmacokinetics.1999.EuropeanMedicinesAgency.Guidelineonreportingtheresultsofpopulationpharmacokineticanalyses.2007.国家食品药品监督管理总局.(2016年第113号).国家食品药品监督管理总局.药物临床试验的生物统计学指导原则(201693号).SchwartzGJ,HaycockGB,EdelmannCMJr,SpitzerA.Asimpleestimateofglomerularfiltrationrateinchildrenderivedfrombodylengthandplasmacreatinine[J].Pediatrics1976,58(2),259-263.BealSL.WaystoFitaPKModelwithSomeDataBelowtheQuantificationLimit[J].JournalofPharmacokinetics&Pharmacodynamics,2001,28(5):481-504.ByonW,FletcherCV,BrundageRC.Impactofcensoringdatabelowanarbitraryquantificationlimitonstructuralmodelmisspecification[J].JPharmacokinetPharmacodyn,2008,35(1):101-116.AhnJE,Karlss