药代动力学参数的计算问题

药代动力学参数的计算问题孙瑞元

2评价指标(权重的意义)

权重涉及曲线拟合的目标函数,

误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原则)

PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种.

1)相对误差平方和(RE)

RE=Σ(----)2=Σ[(C-Ce)2*1/C2]

W=1/C2

100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均为10%),

故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大.CC-Ce

2)绝对误差平方和(AE)

AE=Σ(C-Ce)2=Σ[(C-Ce)*1]2

W=1:反映C-T曲线的拟合情况.

100差1与1差1的重要性相同(绝对误差均为1),

故照顾高浓度点多,峰点较准确,T1/2误差较大.

3)权重取1/C

是折中办法,缺乏数学意义,较少用.

4)权重取1/SD

SD大则数据误差大,权重应较小,思路合理,

但一条曲线无法计算SD,故只用于于群体药代学.

注意:权重不同,所得参数也可能有差别.

因此同批资料应采用同一房室数及同一权重.

3数据处理中的问题

异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由

每条曲线中只能有一个点不用.

1)离群值:

同时间点的M±2.5SD之外者,可加(不用).

但该点在前后点之中间者,则应留用.

2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出.

允许说明理由,该点加括号,不用.

3)滞后现象:肠道吸收,缓释制剂崩解过慢.

”滞后时间(lagT)”是药代学参数之一.

严格地说,所有药物均有一定的滞后.

4)尾点反跳:

尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用

5)尾点测不出:尾点血浓低于最低限LLOQ时

不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均.

应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz

⑴Cnz≥LLOQ时用LLOQ为预期值

⑵Cnz<LLOQ时用Cez为预期值

缺尾点者,AUC的计算要用预期值之Cez点补上

6)各时的平均浓度及标准差:

应当每例算出参数,再求均数及标准差.

用平均浓度求参数,易畸变(平台假象),不妥.

推算点>低限取低限值推算点<低限取推算点不计该点不妥相当于取均数平台假象用均数出现平台假象离群值可不计未测出之点可测出之点最低检出限LLOQ滞后现象尾点反跳推算点

4房室模型

1)一级参数拟合数学模型所用的参数

①宏参数(MacroMath)

易算初值

静注及静滴非静注

一室K,ke,ke,G,ka

二室A,α,B,βA,α,B,β,G,ka,

三室A,α,B,β,G,γ一般不用三室

C=A*e-αt+B*e-βt(+G*e-γt)-G*e-kat

②微参数(MicroMath)k10k21k12k13k31ka

V难算初值

kak10k12k21k31k13V1V2V3

2)二级参数

由一级参数计算所得的参数

V,CL

(非静注时,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)

lagT

(非静注时,严格地说,总有滞后时间)

AUC(0-t),AUC(0-∞)

(根据方程由积分法算出)

RE,AE,R2,AIC,,t1/2α,t1/2β,t1/2γ,t1/2ka,

3)扩充的参数

AUC%(AUC(0-t)占AUC(0-∞)的百分比)

R:C/Ce(实测C与拟合C的相关系数)

C0i由于算法不同,常有一定差别.

5统计矩

1)传统参数注意勿与房室参数混淆.

Cmax,Tmax,AUC实测值,单纯梯形法simplextrapezoid

AUC(0-t)=Σ[(C2+C1)(t2-t1)/2]

AUC(0-∞)=AUC(0-t)+尾面积(Cn/λz)

MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)

2)扩充参数尾点异常时NOLIN对zeta(z)进行了校正.

现加符号z,以免与统计矩传统参数混淆.

z(zeta),Nz(终末速率常数,及其组合号)

Cnz,t1/2z(终末点血药浓度及其半衰期)

AUCz,AUCzi,AUCz%(用z计算的AUC及AUCz/AUCzi的%)

Vz,CLz(用z计算的表观容积及清除率)

LTs,kas(统计矩估算的lagT,ka)

C0s,Ns(统计矩估算零时血药浓度,及其组合号)

3)统计矩校正的zeta及Nz

zeta终末速率常数:NOLIN用最后5点目测估算

DAS用最后5点各种组合,即23,124,125,134,135,145,

234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.

在此15种组合中取相关系数最大者

终末端最佳组合号为Nz

终末端钭率为z(zeta)

终末端半衰期为t1/2z

推算的终末点浓度为Cnz

AUC的尾区面积为Cnz/z

4)lagTs,C0s及其组合号Ns

用前端2-4点估算Tlag或C0

x

5曲线下面积AUC的计算

1)统计矩

梯形法计算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs

加尾得AUCz(0-∞),(=AUCz(0-t)+Cnz/z)

2)房室法

AUC(0-t),AUCz(0-∞)用由方程用积分法计算.

AUC(0-t),AUCz(0-∞)

据NOLIN,用房室拟合浓度以

梯形法计算AUC

(0-t)

加λ尾得AUC

p(0-∞),(=AUC

p(0-t)+Cnp/λ)

AUC

根据NOLIN方式

用房室拟合浓度以梯形法计算AUC

(0-t)

加z尾得AUC

(0-∞),(=AUC

(0-t)+Cnp/zeta)曲线下面积AUC尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUC(0-t)AUCz(0-t)AUC(0-∞)AUCz(0-∞)Cmax,Tmax

统计矩法Cp,Tp房室法前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z6表观分布容积V的计算

1)有两种表达单位

以kg计算(2L/kg),以人计算(120L)

2)非静注者用V/F表示,静注也可用V/F(此时F=1)

F是未知的吸收率,D是进入机体的剂量

因V=D*F/AUC(0-∞)/β,故V/F=D/AUC(0-∞)/β

3)有三种计算方式

统计矩:V/F=D/(AUC(0-t)+Cn/β)

V/Fz

=D/(AUCz(0-t)+Cnz/z)

房室法:

V/F

=D/AUC(0-∞)/β,D/AUC(0-∞)/γ

7房室数判定问题

AIC(Akaike‘sinformationCriterion,赤池判据)

AIC=N*ln(WE)+2P

SBC(Schwarz_BayesianCriterion,施-贝氏判据)

SBC=N*ln(WE)+ln(N)*P

P是参数个数,N是点数,WE是加权误差平方和

AIC与房室数,时间点数有关.比较全面

SBC对实测点数更为重视.NONLIN己收载

1)判据小的房室为好.判据为负时越负越好

2)在F检验无统计意义时,取较少的房室数

3)各例房室数不同时,取多数的最佳房室数

8药代参数的剂量间线性关系

1)与剂量的关系

剂量间RSD(=SD/M*100)小于30%者基本无关

(1)基本无关者t1/2α,tmax,V1/F,lagT

(2)可能有关者t1/2β,MRT,CL/F

(3)肯定有关者AUC(0-tn),AUC(0-∞),Cmax

2)线性关系

参数对数值与剂量对数值呈直线正比增高

3)非线性关系

参数对数值与剂量对数值呈曲线正比增高

大剂量组增高特别大.提示该药有限速消除.

CL/F的RSD如大于30%,往往是非线性关系二药代计算中的特殊问题

1多次给药问题

1滞后时间Tlag不用C≤0计算,用C≤Cmin计算

2系数A,B,G应乘(1-e-λtau),tau是用药间隔时间

3AUCtau时间内的梯形法AUC是AUCi

4计算稳态时AUCss,平均浓度Cav,波动度DF

AUCss用给药间隔时间τ内的梯形法计算

Cav=AUCss/τDF=(Cmax-Cmin)/Cav

<Cmin时有lagT波动度DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCss平均浓度CavCmaxCminCav=AUCss/ττ<Cmin时有lagT2类似内源物的问题

1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长.

2.房室模型拟合,常为多室模型.

3.应取内源物进行24h的血浓检测,作为校正.

4.注意单纯用给药前血浓进行校正,是不妥的.

5.注意该药往往有多种代谢物质.

6.研究时应尽量多取检测点数.

7.校正后出现负值应予舍去.低于LLOQ者则应舍去

实测值校正值内源物

3缓释制剂的释放速率(Kr)问题

Krkake

常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,

其吸收和消除与普通制剂是一样的.

只因是缓释剂,释放一点吸收一点.开始药少,消除少,

血浓渐上升;血浓渐高,消除渐多,一面释放吸收,一面消除,达到平衡;以后,释放渐少,血浓才慢慢下降.

所以主导血浓的因素是释放速率.缓释制剂普通制剂缓释制剂普通制剂释放部位胃肠粘膜体液缓释制剂普通制剂尾点取拟合值实测值易出错Cmax,Tmax统计矩法3)统计矩校正的zeta及Nz

zeta终末速率常数:NOLIN用最后5点目测估算

DAS用最后5点各种组合,即23,124,125,134,135,145,

234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.先用第一峰作二室拟合曲线,计算ka,α,LT初值

再算ka2,α2,LT2,F2(第二峰参数与第一峰不同))

最后按下式进行全面非线性最小二乘方曲线拟合

C=---------e-α(t-LT)+-------e-β(t-LT)+-------e-ka(t-LT)

+----------e-α2(t-LT2)+-------e-β(t-LT2)+------e-ka2(t-LT2)2双峰的正规模型计算由药理专业确定模型

1)重复吸收(胆肠循环,胃肠循环)

2)多处吸收(胃,十二指肠,空肠,回肠,结肠)

3)其他(蛋白结合影响.应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz

⑴Cnz≥LLOQ时用LLOQ为预期值

⑵Cnz<LLOQ时用Cez为预期值

缺尾点者,AUC的计算要用预期值之Cez点补上

6)各时的平均浓度及标准差:

应当每例算出参数,再求均数及标准差.尾点取拟合值实测值易出错波动度DF=(Cmax-Cmin)/Cav药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长.V(ka-k)V(ka2-k)2类似内源物的问题

1.3)权重取1/C

是折中办法,缺乏数学意义,较少用.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长.4)尾点反跳:

尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用

5)尾点测不出:尾点血浓低于最低限LLOQ时

不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均.尾点取拟合值实测值易出错2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出.尾点取拟合值实测值易出错AUC(0-t),AUCz(0-∞)据NOLIN,用房室拟合浓度以

梯形法计算AUC(0-t)

加λ尾得AUCp(0-∞),(=AUCp(0-t)+Cnp/λ)

AUC根据NOLIN方式

用房室拟合浓度以梯形法计算AUC(0-t)

加z尾得AUC(0-∞),(=AUC(0-t)+Cnp/zeta)5SD之外者,可加(不用).1)离群值:

同时间点的M±2.尾点取拟合值实测值易出错注意:权重不同,所得参数也可能有差别.在此15种组合中取相关系数最大者

终末端最佳组合号为Nz

终末端钭率为z(zeta)

终末端半衰期为t1/2z

推算的终末点浓度为Cnz

AUC的尾区面积为Cnz/z

4)lagTs,C0s及其组合号Ns

用前端2-4点估算Tlag或C0尾点取拟合值实测值易出错AUCz(0-t)4)尾点反跳:

尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用

5)尾点测不出:尾点血浓低于最低限LLOQ时

不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均.

4双峰现象

1确认非数据波动

应有连续五点呈V字形,否则可能是实验误差.

各例峰时间基本相近.

2双峰的正规模型计算由药理专业确定模型

1)重复吸收(胆肠循环,胃肠循环)

2)多处吸收(胃,十二指肠,空肠,回肠,结肠)

3)其他(蛋白结合影响.皮肤用药...等)

3一房室模型的双峰简化计算

其消除速率理应不变.先由尾端算消除速率zeta(k).

先用第一峰作单峰一房室拟合曲线,计算ka,LT初值

再算ka2,LT2,F2初值(第二峰吸收参数与第一峰不同)

最后进行全面非线性最小二乘方曲线拟合

lagTka