第十一章-镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

第十一章镇静催眠药、

抗癫痫药及抗精神失常药知识目标

掌握镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药的类型与基本结构，典型药物的化学结构、理化性质及临床用途；理解巴比妥类、苯并二氮类药物的构效关系、结构改造目的和途径；了解巴比妥类药物合成的方法，了解国家特殊管理精神药品的结构特点；了解吩噻嗪类药物的构效关系及抗精神病药的发展和现状。能力目标

能应用巴比妥类、苯并二氮类、乙内酰脲类及吩噻嗪类药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、贮存保管及临床应用问题；学会用苯巴比妥类、苯并二氮类、乙内酰脲类及吩噻嗪类药物的理化性质进行药物的分析检验；会分析镇静催眠药结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系；镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药均作用于中枢神经系统并产生广泛的抑制作用。它们之间没有明确的界限，既有区别，又有内在的联系。药物分类

镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药

巴比妥类苯并二氮杂卓类氨基甲酸酯类其他类

吩噻嗪类其他类第一节镇静催眠药小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）

过量死亡（自杀）一、巴比妥类321456巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲（一）巴比妥类药物的一般制备方法

巴比妥类药物的制备，通常先在丙二酸二乙酯的2位上引入相应的取代基，再与脲或硫脲缩合成环，而不采取先成环再在5位上引入取代基的办法，因为丙二酸二乙酯2位次甲基上的氢原子比较活泼，易发生取代反应。

2一般以丙二酸二乙酯（苯巴比妥除外）为起始原料，在乙醇钠中与相应的卤烃反应，生成二烃基丙二酸二乙酯，最后在乙醇钠的催化下与脲或硫脲缩合，即可得到不同的巴比妥类药物。（二）巴比妥类药物的一般性质

物理性质：巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，熔点一般在96～205°C之间，加热后多能升华。干燥时在空气中稳定，通常情况下遇酸、碱、还原剂、氧化剂时，其主环不会破坏。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物有不适臭味。

化学性质：

1.弱酸性巴比妥类药物分子中含有内酰胺—CONHCO—结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显弱酸性。巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性盐类，如钠盐可供做注射剂用。注意：

巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱，其钠盐属于弱酸强碱盐。水溶液显较强碱性，pH值一般在10左右。钠盐水溶液很不稳定,吸收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀。因此，本类药物的钠盐水溶液，应避免与酸性药物配伍，还要避免与空气中的二氧化碳接触。

2.水解性巴比妥类药物分子中含有酰脲—CONHCONHCO—结构，极不稳定，易发生水解开环反应。

水解产物无生物活性，水解程度及产物与水解条件有关。其水溶液在pH低时较稳定，随着pH升高反应速度加快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置，一般水解生成酰脲化合物。

当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时，即发生水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。注意：

巴比妥类药物的钠盐极易水解，甚至在吸湿情况下也能引起分解，其水溶液显碱性，所以这类药物的钠盐注射剂通常做成粉针剂，临用前配制为宜。

3.重金属成盐反应

分子中含有—CONHCONHCO—结构，能与重金属盐反应形成有色或不溶性的配合物。此性质可供鉴别用。

（1）与硝酸银试液反应

巴比妥类药物与碳酸钠反应先形成钠盐，再与硝酸银反应生成一银盐沉淀，在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐。若与过量的硝酸银试液反应，则形成不溶性二银盐沉淀。

（2）与吡啶和硫酸铜反应：

巴比妥类药物与吡啶和硫酸酮试液反应，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥为绿色。此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥类药物。

（3）与硝酸汞试液反应：巴比妥类药物与硝酸汞试液反应，生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色胶状沉淀。（三）构效关系

巴比妥类药物的作用快慢、强弱与药物的解离常数pKa和脂水分配系数有关。

巴比妥类药物的药效与C5及其他位置上的取代基密切相关。

1.C5上两个氢原子必须都被取代，才具有镇静催眠作用。取代基可以是烷烃、卤烃、芳香烃或烯烃或两个之一为烯烃或芳烃。两个取代基的碳原子总数应在4～8之间为好，使脂水分配系数保持一定比值，呈现良好的催眠作用。碳原子总数为4时，开始出现镇静催眠作用；7～8时作用最强；而多于8个碳原子时，其作用降低，还可导致化合物产生惊厥作用。在C5上引入苯环的。

如:苯巴比妥，具有抗癫痫作用

2.C5上的取代基如果是芳香烃或脂肪烃，在人体内代谢较慢，作用时间相对较长。如果是不饱和烯烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。如：苯巴比妥作用时间为中时，司可巴比妥作用时间为短时

3.C2上的氧原子被硫原子取代，如硫喷妥钠，由于脂溶性强，易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的速度快。因此起效快，而作用时间较短。临床上多作为静脉麻醉药。

4.N1、N3亚胺上的氢原子同时被取代的产物，无催眠作用。仅有一个氢原子被甲基取代，可降低酸性，增加脂溶性，生成起效快，作用时间短的巴比妥类物。如己琐巴比妥，是临床应用的超短时催眠和静脉麻醉药。

（四）典型药物

苯巴比妥

Phenobarbital异戊巴比妥Amobarbital苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核

四、其他类（一）哌啶二酮类

C6H5NC2H5OOCH3HC2H5NOOH格鲁米特

贝美格

（二）喹唑酮类衍生物

CH3ORNNRCH3Cl__甲喹酮甲氯喹酮

第二节抗癫痫药

癫痫的发病机理尚不十分清楚。一般认为，与不同病因引起脑部灰质神经元群过度放电有关。

癫痫分为大发作、小发作和精神运动性发作三种类型。

抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其发作的药物。最早用于临床的抗癫痫病药是溴化钾，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上的羰基被亚甲基取代，得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有效。将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个，得乙内酰脲类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神运动性发作都有疗效。用—CH2—取代乙内酰脲分子中的-NH-得丁二酰亚胺类化合物乙琥胺，对癫痫小发作效果好。

苯妥英钠扑米酮苯妥英乙琥胺

苯二氮卓类中的地西泮、硝西泮，在临床上也作为抗癫痫病药使用。近年来还发现苯并氮杂卓类中的卡马西平，对其他药物难以控制的成年人精神运动性癫痫和癫痫大发作有效。脂肪酸类的丙戊酸钠和丙戊酰胺也都具有较好的抗癫痫效果。苯妥英钠PhenytoinSodium

化学学名为5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。

物理性质：

本品为白色结晶性粉末。无臭，味苦。微有吸湿性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚几乎不溶。

化学性质：本品的水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳析出苯妥因，使溶液变混浊。故苯妥英钠及水溶液均应密闭保存，临用时新鲜配制。

游离的苯妥英加氨试液，形成铵盐溶解，继续滴加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀。

本品水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨试液。

药理作用：本品具有抗癫痫和抗心律失常作用，是癫痫大发作的首选药。还可用于癫痫持续状态。对癫痫小发作无效。也用于治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些心律失常。

其他药物：卡马西平Carbamazepine

本品对癫痫精神运动性发作最有效。对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有疗效。还可以用于治疗外周神经痛。

第三节精神障碍治疗药

发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药一、抗精神病药（抗精神分裂症药）吩噻嗪类噻吨类丁酰苯类二苯丁基哌啶类

抗精神失常药是一类对精神疾病有治疗作用的药物。自上世纪50年代氯丙嗪用于治疗精神病以来，这类药物发展迅速。

本类药物属于，对精神活动具有选择性抑制作用。在不影响病人意识清醒的情况下，能消除躁狂不安、忧郁、焦虑、精神错乱等症状。多巴胺受体阻滞剂抗精神失常药物按化学结构分类，可分为吩噻嗪类和其他类。

一、抗精神失常药1、吩噻嗪类

氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类的代表药。上世纪50年代初，在研究抗组织胺药异丙嗪的构效关系时发现氯丙嗪，并用于临床。氯丙嗪的发现，开辟了精神病化学治疗的新领域。氯丙嗪虽然疗效肯定，但不良反应较多。吩噻嗪环12345678910构效关系①吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐②烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强

③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应②立体专属性：B区>C区>A区③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体与多巴胺受体结合：④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应典型药物盐酸氯丙嗪

化学学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵。

物理性质：

本品为白色或乳白色结晶性粉末。微臭，味极苦。有吸湿性。极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔点194~198℃。

化学性质

本品水溶液显酸性，2.5％水溶液的pH值为4～5。与碳酸钠、巴比妥类药物钠盐溶液相遇，可生成沉淀。因此，与碱性药物配伍时，应引起注意。

本品结构中的吩噻嗪母核性质不稳定，易被氧化变质。在空气或日光中放置，渐变为红色。在水溶液中加入抗氧剂，对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等，均可阻止变色。

本品水溶液遇氧化剂变色。如加硝酸后，可能形成醌式结构而显红色，同时生成瞬即消失的白色浑浊；放置，红色变深；加热，溶液迅速变为无色。可供鉴别。药理作用：

临床主要用于治疗精神分裂症和狂躁症。亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。还可用于治疗神经官能症的紧张、焦虑状态。

奋乃静Perphenazine体内代谢（红色为活性代谢物）稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应2、噻吨类抗精神病药药名RX氯普噻吨ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般cis>trans3、丁酰苯类抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多Trifluperidol