肺鳞状细胞癌的耐药机制

1/1肺鳞状细胞癌的耐药机制第一部分表皮生长因子受体(EGFR)突变 2第二部分间充质上皮转化(EMT) 4第三部分肿瘤微环境(TME)影响 6第四部分肿瘤抑制基因失活 10第五部分细胞凋亡通路异常 12第六部分表观遗传改变 15第七部分免疫逃逸 18第八部分代谢重编程 20

第一部分表皮生长因子受体(EGFR)突变关键词关键要点表皮生长因子受体(EGFR)突变

*酪氨酸激酶域(TKD)突变：

*最常见于肺鱗狀細胞癌，约占40-50%。

*导致EGFR持续激活，促进细胞增殖和存活。

*包括经典的L858R和T790M突变。

*外显子19缺失：

*约占肺鱗狀細胞癌EGFR突变的30-40%。

*导致EGFR的一部分外显子19缺失，产生截短激活的受体。

*对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。

后天获得性耐药机制

*T790M突变：

*是EGFR抑制剂最常见的后天获得性耐药机制。

*位于EGFR外显子20，阻碍TKIs与结合域结合。

*可通过第三代EGFRTKIs克服。

*MET扩增：

*约占EGFR抑制剂耐药患者的20%。

*导致细胞外基质受体MET产生过表达，激活下游通路，促进细胞生长和存活。

*可通过MET抑制剂联合EGFRTKIs治疗。

新兴靶向治疗策略

*Osimertinib(泰瑞沙)：

*第三种代EGFRTKI，对T790M突变阳性耐药患者有效。

*具有较高的穿透血脑屏障能力，可治疗中枢神经系统转移。

*Amivantamab(RYBVTEL)：

*双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET。

*适用于EGFR外显子19缺失或TKD突变并伴有MET扩增的耐药患者。

*Crizotinib(克唑替尼)：

*第二代ALK抑制剂，也具有抑制MET活性的活性。

*可用于治疗具有MET扩增的EGFR-突变耐药患者。表皮生长因子受体(EGFR)突变

表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体，在肺鳞状细胞癌的发展中起着至关重要的作用。EGFR突变是肺鳞状细胞癌中最常见的驱动基因突变，约占15%至30%。

#EGFR突变的类型

EGFR突变主要分为两大类：

*激活性突变：导致EGFR持续激活，促进细胞增殖和存活。最常见的激活性突变是外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变。

*耐药性突变：在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后获得的突变，导致对TKI耐药。最常见的耐药性突变是外显子T790M点突变。

#EGFR突变的机制

EGFR激活性突变通过以下机制促进肺鳞状细胞癌的发展：

*促进细胞增殖：通过激活下游信号通路，如MAPK和PI3K通路，促进细胞增殖。

*抑制细胞凋亡：通过抑制促凋亡蛋白的表达并激活抗凋亡蛋白，抑制细胞凋亡。

*促进血管生成：通过产生血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子，促进肿瘤血管生成。

#EGFR耐药机制

EGFR耐药性突变通过破坏EGFR抑制剂与EGFR分子的结合或激活EGFR下游信号通路绕过抑制剂的作用，导致对TKI耐药。最常见的外显子T790M耐药性突变通过以下机制发挥作用：

*构象变化：T790M突变导致EGFR分子构象发生变化，从而破坏EGFR抑制剂与EGFRATP结合袋的结合。

*旁路信号传递：T790M突变激活EGFR下游信号通路，如AKT和S6K通路，绕过EGFR抑制剂的作用。

#EGFR突变在肺鳞状细胞癌治疗中的意义

EGFR突变状态是肺鳞状细胞癌治疗决策的重要因素。EGFR阳性患者可以接受EGFRTKI治疗，如厄洛替尼和吉非替尼。对于获得T790M耐药性突变的患者，可以接受第三代EGFRTKI治疗，如奥希替尼和阿法替尼。

#结论

EGFR突变在肺鳞状细胞癌中起着至关重要的作用，是决定治疗决策的关键因素。通过了解EGFR突变的机制和耐药途径，可以开发出更有效的靶向治疗策略，改善肺鳞状细胞癌患者的预后。第二部分间充质上皮转化(EMT)关键词关键要点间充质上皮转化(EMT)

1.EMT是一个可逆的表型转换过程，肺鳞状细胞癌细胞通过这种过程获得间充质细胞样特征，从而提高迁移和侵袭能力。

2.TGF-β、Wnt、Hedgehog等信号通路在EMT过程中起重要作用，这些通路可以诱导上皮细胞表达间充质标记物，如Vimentin和N-钙黏蛋白。

3.EMT促进肺鳞状细胞癌的转移和耐药性，通过赋予癌细胞更强的侵袭性和耐药性，使它们能够逃避治疗。

EMT调节因子

间充质上皮转化(EMT)

间充质上皮转化(EMT)是一种细胞程序，肺鳞状细胞癌(LSCC)细胞通过该程序获得间充质的表型，包括形态改变、迁移能力增强和侵袭性增强。EMT在LSCC发生、转移和耐药中发挥至关重要的作用。

EMT的分子机制

EMT是由各种信号通路介导的，包括表皮生长因子受体(EGFR)通路、转化生长因子-β(TGF-β)通路和Wnt通路。这些通路激活EMT转录因子，如Snail、Slug和Twist，它们抑制上皮细胞标记物（如E-钙粘蛋白）的表达并诱导间充质细胞标记物（如N-钙粘蛋白）的表达。

上皮细胞标记物E-钙粘蛋白在维持上皮细胞间黏附中起关键作用。EMT过程中E-钙粘蛋白表达的丧失是EMT的标志，导致细胞间黏附力减弱，从而促进了肿瘤细胞的迁移和侵袭。

EMT与LSCC耐药

EMT与LSCC中多种治疗耐药有关，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。

化疗耐药：EMT诱导的细胞迁移和侵袭能力增强导致肿瘤细胞逃逸化疗药物。此外，EMT细胞表现出增加的药物外排和降低的药物摄取，这进一步降低了化疗药物的疗效。

靶向治疗耐药：EMT细胞可以对靶向治疗药物产生耐药，例如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。EMT诱导的表型改变，如细胞形态可塑性增强和信号通路的重新布线，使肿瘤细胞能够规避TKI的靶向作用。

免疫治疗耐药:EMT可以抑制LSCC细胞对免疫治疗的反应。EMT细胞表达免疫抑制分子，如PD-L1，可以抑制T细胞的抗肿瘤活性。此外，EMT诱导的细胞迁移和侵袭能力增强使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。

抑制EMT作为LSCC治疗的策略

由于EMT在LSCC耐药中的作用，针对EMT通路开发治疗策略具有潜在的治疗意义。这些策略包括：

抑制EMT转录因子:靶向EMT转录因子，如Snail、Slug和Twist，已被证明可以抑制EMT并恢复上皮细胞表型。

恢复E-钙粘蛋白表达:促进E-钙粘蛋白表达可以逆转EMT并抑制LSCC细胞的迁移和侵袭。

阻断EMT信号通路：靶向EMT信号通路，如EGFR通路和TGF-β通路，已被证明可以抑制EMT并增强LSCC细胞对治疗的敏感性。

结语

EMT在LSCC的发生、转移和耐药中发挥至关重要的作用。通过抑制EMT通路，可以恢复LSCC细胞的上皮表型，提高治疗敏感性，并为LSCC患者提供新的治疗策略。第三部分肿瘤微环境(TME)影响关键词关键要点TME中免疫细胞的影响

1.TME中的免疫细胞（如肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞）在耐药发展中起着至关重要的作用。

2.免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），可抑制免疫反应，促进耐药性。

3.免疫激活性细胞，如效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞，可介导肿瘤细胞的破坏，增强对治疗的反应。

TME中基质细胞的影响

1.癌相关成纤维细胞（CAFs）是TME的主要基质细胞，它们产生细胞因子和趋化因子，调节肿瘤微环境。

2.CAFs可分泌促癌因子，促进肿瘤生长、侵袭和耐药性。

3.血管内皮细胞和免疫细胞也能通过分泌因子和调节血管生成影响TME和耐药性。

TME中细胞外基质（ECM）的影响

1.ECM是TME的重要组成部分，它提供了结构支持并调节细胞行为。

2.ECM成分，如胶原蛋白、透明质酸和纤连蛋白，可影响肿瘤细胞的粘附、迁移和增殖。

3.ECM的改变，例如硬化和血管生成，可促进耐药性的发展。

TME中溶质代谢的影响

1.TME中的溶质代谢，如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸，在耐药发展中发挥着关键作用。

2.肿瘤细胞可通过代谢重编程以适应TME的代谢改变，促进其存活和耐药性。

3.靶向TME中的代谢途径为克服耐药性提供了新的治疗策略。

TME中表观遗传修饰的影响

1.表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达，可调节TME中基因的表达。

2.表观遗传改变可影响免疫细胞功能、肿瘤细胞行为和耐药性。

3.靶向表观遗传调控因子可能为克服耐药性提供新的途径。

TME与耐药性之间的反馈环

1.TME的变化可促进耐药性，而耐药性的产生又会反过来影响TME。

2.耐药细胞可释放因子，抑制免疫反应，促进TME的免疫抑制。

3.理解TME与耐药性之间的反馈环对于制定有效的耐药逆转策略至关重要。肿瘤微环境(TME)对肺鳞状细胞癌耐药性的影响

简介

肿瘤微环境(TME)是由肿瘤细胞及其周围细胞、分子和基质成分组成的复杂网络。TME已被证明在肺鳞状细胞癌(LSCC)的耐药性发展中发挥着至关重要的作用。

TME成分对耐药性的影响

免疫细胞：

*肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的丰度和激活状态与LSCC的耐药性有关。高水平的活化CD8+细胞毒性T细胞与更好的预后相关，而调节性T细胞(Tregs)的浸润与耐药性增加相关。

*巨噬细胞是TME的重要组成部分，它们可以具有促肿瘤和抗肿瘤作用。M2型促肿瘤巨噬细胞与LSCC中EGFR抑制剂的耐药性有关。

血管生成：

*血管生成是TME的一个关键特征，与LSCC的耐药性有关。高水平的血管生成与化疗和靶向治疗的耐药性增加相关。

*血管生成抑制剂(VGI)已被探索用于克服LSCC中的耐药性，并显示出一些有希望的结果。

细胞外基质(ECM)：

*ECM是TME的结构支架，它可以调节药物输送、细胞迁移和信号传导。ECM成分的变化，例如胶原蛋白和透明质酸的重新排列，与LSCC中的耐药性有关。

*ECM重塑酶，例如基质金属蛋白酶(MMPs)，在LSCC的耐药性发展中发挥作用。MMPs可以降解ECM，促进肿瘤细胞迁移和侵袭，并调节生长因子信号传导。

促癌细胞因子和生长因子：

*TME中的促癌细胞因子和生长因子，例如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白细胞介素-6(IL-6)，与LSCC的耐药性有关。

*这些细胞因子和生长因子可以通过激活信号通路促进肿瘤细胞存活、增殖和转移。靶向这些信号通路已被探索用于克服LSCC中的耐药性。

耐药机制

药物外排泵：

*TME中的药物外排泵，例如P-糖蛋白和MRP家族成员，可以将化疗药物从肿瘤细胞中外排，导致耐药性。

*抑制药物外排泵的药物已与LSCC中化疗敏感性的提高相结合。

目标改变：

*EGFR突变是LSCC中常见的耐药机制。TME可以通过选择EGFR无突变克隆或诱导EGFR突变的异质性来促进耐药性的发展。

*靶向TME中的信号通路，例如MAPK和PI3K通路，已被探索用于克服LSCC中的耐药性。

细胞凋亡抵抗：

*肿瘤细胞可以抵抗细胞凋亡，从而导致化疗和靶向治疗的耐药性。TME中的促凋亡和抗凋亡信号可以影响肿瘤细胞对治疗的敏感性。

*靶向TME中的细胞凋亡信号通路已被探索用于克服LSCC中的耐药性。

总结

TME在LSCC的耐药性发展中发挥着至关重要的作用，影响药物输送、细胞信号传导和免疫反应。理解TME的复杂性对于制定克服LSCC耐药性的合理治疗策略至关重要。第四部分肿瘤抑制基因失活关键词关键要点主题名称：P53抑癌基因失活

1.P53是肺鳞状细胞癌中最常失活的抑癌基因，约50%的患者发生失活。

2.P53失活导致细胞周期调控受损，允许癌细胞不受控制地增殖。

3.P53也能诱导凋亡和细胞衰老，其失活赋予癌细胞存活优势。

主题名称：CDK抑制剂失活

肿瘤抑制基因失活在肺鳞状细胞癌耐药中的机制

肺鳞状细胞癌(LSCC)的耐药是一个重大的临床挑战，导致患者预后不良。肿瘤抑制基因失活已被证明在LSCC耐药的发生中发挥着至关重要的作用。

#肿瘤抑制基因概述

肿瘤抑制基因是一类负责抑制细胞过度增殖和转化为癌细胞的基因。它们通过多种机制发挥作用，包括：

*细胞周期调控：抑制细胞周期蛋白，防止细胞不恰当地进入细胞周期。

*DNA修复：修复DNA损伤，防止突变的积累。

*凋亡诱导：触发细胞凋亡，消除受损细胞。

#肿瘤抑制基因失活在LSCC耐药中的机制

在LSCC中，肿瘤抑制基因的失活可以通过多种机制发生：

1.基因突变：

*TP53：TP53编码一种转录因子，在细胞周期调控、DNA修复和凋亡中发挥关键作用。TP53突变是LSCC中最常见的肿瘤抑制基因失活，导致其功能喪失，从而促进耐药。

*RB1：RB1编码一种肿瘤抑制蛋白，在细胞周期调控中发挥作用。RB1突变会导致其功能丧失，从而解除细胞周期检查点，促进肿瘤生长和耐药。

2.表观遗传修饰：

*DNA甲基化：DNA甲基化是一种表观遗传修饰，可以通过抑制基因转录来沉默基因。LSCC中肿瘤抑制基因的甲基化，例如CDKN2A和RASSF1A，会导致其表达失活，从而促进耐药。

*组蛋白修饰：组蛋白是DNA包装的蛋白质。组蛋白修饰，例如组蛋白乙酰化和甲基化，可以影响基因表达。LSCC中肿瘤抑制基因的组蛋白修饰与耐药的发生有关。

3.微小RNA(miRNA)调控：

*miRNA是小非编码RNA，可以抑制目标基因的表达。LSCC中肿瘤抑制基因的miRNA调控，例如miR-155对TP53的调控，会导致其表达下调，从而促进耐药。

4.蛋白质降解：

*泛素蛋白酶体途径：泛素蛋白酶体途径负责靶向蛋白质降解。LSCC中肿瘤抑制基因的泛素化和降解，例如p53和PTEN的降解，会导致其功能丧失，从而促进耐药。

*自噬：自噬是一种细胞内降解机制。LSCC中肿瘤抑制基因的自噬，例如Beclin-1的自噬，会导致其表达失活，从而促进耐药。

#临床意义

肿瘤抑制基因失活在LSCC耐药中的机制为靶向耐药性治疗提供了重要的见解。抑制肿瘤抑制基因失活或恢复肿瘤抑制基因功能的策略可能是克服LSCC耐药的潜在方法。这些策略包括：

*靶向TP53突变的药物

*DNA去甲基化剂

*组蛋白去乙酰化酶抑制剂

*miRNA抑制剂

*蛋白质降解抑制剂

未来，对肿瘤抑制基因失活在LSCC耐药中的分子机制的进一步研究将有助于开发新的治疗方法，提高患者的预后。第五部分细胞凋亡通路异常关键词关键要点主题名称：Bcl-2家族蛋白表达失衡

1.Bcl-2家族蛋白分为促凋亡蛋白（如Bim、Bak、Bax）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）。

2.肺鳞癌细胞中，抗凋亡蛋白表达上调或促凋亡蛋白表达下调，导致细胞对促凋亡信号不敏感，从而促进耐药。

主题名称：蛋白酶体通路异常

细胞凋亡通路异常

细胞凋亡是一类受控的细胞死亡过程，在维持组织稳态和抑制肿瘤发生中发挥至关重要的作用。肺鳞状细胞癌（LSCC）中细胞凋亡通路的异常是导致耐药性的关键机制之一。

外源性凋亡通路异常

外源性凋亡通路由胞外信号触发，涉及死亡受体（DR）的激活。LSCC中DR表达的失调会影响外源性凋亡的诱导。例如：

*Fas/FasL系统：Fas是一种死亡受体，其与配体FasL结合后触发凋亡。LSCC中Fas表达降低或FasL分泌不足会导致对Fas介导的凋亡信号不敏感。

*TRAIL受体：TRAIL是另一种死亡受体，在LSCC中表达降低。TRAIL受体表达下降与TRAIL介导的凋亡敏感性降低有关。

*DR5/TRAIL-R2受体：DR5是TRAIL受体家族成员，其表达在LSCC中也可能降低。DR5的失调会削弱TRAIL诱导的凋亡信号。

内源性凋亡通路异常

内源性凋亡通路是由细胞内应激信号触发的，涉及线粒体通透性转变(MPT)和细胞色素c释放。LSCC中内源性凋亡通路异常表现为：

*线粒体功能障碍：LSCC细胞的线粒体功能障碍，例如膜电位降低或呼吸缺陷，会导致MPT和细胞色素c释放受损。

*抗凋亡蛋白上调：抗凋亡Bcl-2家族成员，如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，在LSCC中過表达。这些蛋白抑制MPT和细胞色素c释放，从而抑制内源性凋亡。

*促凋亡蛋白下调：促凋亡Bcl-2家族成员，如Bax和Bak，在LSCC中表达降低。这些蛋白促进MPT和细胞色素c释放，因此其表达下降会减弱内源性凋亡信号。

caspase通路异常

caspase是执行凋亡的主要蛋白酶。LSCC中caspase通路的异常会阻碍凋亡级联反应：

*caspase-3和caspase-8活性降低：caspase-3和caspase-8是凋亡信号关键执行者，其活性降低会导致凋亡信号转导受损。

*caspase抑制剂表达上调：caspase抑制剂，如XIAP和cIAP，在LSCC中表達上调。这些蛋白直接抑制caspase活性，从而抑制凋亡。

影响细胞凋亡异常的分子机制

LSCC中细胞凋亡异常的分子机制涉及多个因素，包括：

*基因突变：TP53、KRAS和EGFR等基因突变会导致凋亡通路相关蛋白的表达改变或功能障碍。

*表观遗传异常：DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传改变可以调节凋亡相关基因的表达。

*微环境相互作用：肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子和细胞外基质成分可以影响细胞凋亡的诱导和执行。

结论

细胞凋亡通路异常是LSCC耐药性的重要机制。外源性和内源性凋亡通路以及caspase通路的失调共同导致凋亡信号转导受损，从而降低了肿瘤细胞对治疗的敏感性。了解这些异常的分子机制對於開發新的治療策略至關重要，這些策略通過恢復細胞凋亡通路來克服耐藥性。第六部分表观遗传改变关键词关键要点DNA甲基化异常

1.DNA甲基化修饰是一种表观遗传改变，涉及DNA分子中胞嘧啶碱基的甲基化。

2.在肺鳞状细胞癌中，异常的DNA甲基化模式已被广泛发现，特定基因的甲基化失调会影响其表达和功能。

3.甲基化异常可以通过抑制抑癌基因或激活促癌基因来促进癌细胞的增殖、侵袭和耐药性。

组蛋白修饰改变

1.组蛋白修饰，如乙酰化、甲基化和泛素化，可调节基因表达，影响染色质结构和转录活性。

2.在肺鳞状细胞癌中，组蛋白修饰异常与耐药机制有关，例如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的失调会导致抑癌基因表达下调。

3.表观遗传组蛋白阅读器识别特定的组蛋白修饰，并指导下游调控因子，影响耐药相关基因的表达。

非编码RNA

1.非编码RNA，包括microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)，在表观遗传调控中发挥重要作用。

2.异常表达的非编码RNA可通过调控耐药相关基因或影响信号通路来促进肺鳞状细胞癌的耐药性。

3.例如，特定miRNA的下调可以解除对耐药基因的抑制，从而增强癌细胞对治疗的抵抗力。

染色体重塑

1.染色体重塑是指染色体结构和组织的改变，包括染色体易位、扩增和缺失。

2.在肺鳞状细胞癌中，染色体重塑可导致耐药基因的激活或抑癌基因的失活。

3.染色体重塑还可以改变基因组区域的表观遗传景观，进一步影响基因表达和耐药性。

基因组不稳定性

1.基因组不稳定性是指基因组发生突变或重排的倾向。

2.在肺鳞状细胞癌中，基因组不稳定性会导致耐药相关基因的突变，从而激活促癌途径或绕过治疗靶点。

3.基因组不稳定性还可能导致表观遗传改变，通过选择性克隆和表观遗传漂移来促进耐药性的获得。

表观遗传疗法靶标

1.表观遗传改变在肺鳞状细胞癌耐药性中发挥着至关重要的作用，为表观遗传疗法提供了潜在靶标。

2.表观遗传靶向治疗包括HDAC抑制剂、DNA甲基化转移酶抑制剂和非编码RNA调控剂。

3.这些疗法旨在纠正表观遗传异常，恢复对耐药基因的抑制或激活抑癌基因，从而增强治疗反应。表观遗传改变在肺鳞状细胞癌耐药中的作用

表观遗传改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达，在肺鳞状细胞癌(LUSC)耐药的发生中起着至关重要的作用。这些变化可以调节基因表达，影响肿瘤细胞对化疗、靶向治疗和其他治疗方式的反应。

DNA甲基化

DNA甲基化是表观遗传调控的一种形式，涉及在CpG岛上的胞嘧啶残基上添加甲基。在LUSC中，基因启动子区域的甲基化通常与基因沉默相关，而基因编码区域的甲基化则与基因激活相关。

DNA甲基化可以影响LUSC耐药的发生。例如，RASSF1A基因的甲基化与顺铂耐药有关，而MGMT基因的甲基化与替莫唑胺耐药有关。此外，全球DNA甲基化模式的变化已被发现与LUSC细胞对吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药相关。

组蛋白修饰

组蛋白是染色体中DNA包装的蛋白质。它们的修饰，如乙酰化、甲基化和泛素化，可以影响基因表达。在LUSC中，组蛋白修饰与化疗耐药有关。

例如，组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)甲基化与多西他赛耐药相关，而组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)甲基化与表柔比星耐药相关。此外，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制已被证明可以克服LUSC细胞对TKI的耐药性。

非编码RNA

非编码RNA，如microRNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)，也是表观遗传调控的重要参与者。在LUSC中，miRNA表达模式的变化与化疗、TKI和免疫治疗耐药有关。

例如，miR-21的高表达与顺铂耐药有关，而miR-155的低表达与吉非替尼耐药有关。此外，lncRNAHOTAIR的高表达与LUSC细胞对厄洛替尼耐药相关。

表观遗传靶向治疗

表观遗传改变在LUSC耐药中的作用为开发基于表观遗传的靶向治疗提供了机会。这些疗法旨在逆转表观遗传改变，恢复对化疗、TKI或免疫治疗的敏感性。

例如，HDAC抑制剂已被证明可以提高LUSC细胞对多西他赛和顺铂的敏感性。此外，DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂已被发现可以增强LUSC细胞对吉非替尼的敏感性。

结论

表观遗传改变在LUSC耐药的发生中起着至关重要的作用。这些变化可以影响基因表达，从而调节肿瘤细胞对化疗、靶向治疗和其他治疗方式的反应。了解表观遗传改变在耐药中的作用对于开发新的治疗策略以克服LUSC患者的耐药至关重要。第七部分免疫逃逸关键词关键要点【免疫逃逸】

1.免疫逃逸指肺鳞状细胞癌（LSCC）细胞通过多种机制逃避免疫监视，从而促进肿瘤生长和转移。

2.LSCC细胞可以下调免疫检查点分子的表达，如PD-L1和CTLA-4，以防止T细胞识别和杀伤。

3.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞可在LSCC微环境中积累，抑制T细胞活性。

【免疫治疗耐药】

肺鳞状细胞癌的免疫逃逸机制

免疫逃逸是肺鳞状细胞癌(LSCC)获得化疗或靶向治疗耐药性的重要机制，其原理是肿瘤细胞逃避免疫系统的识别和杀伤。LSCC中的免疫逃逸机制主要涉及以下几个方面：

抗原呈递缺陷

肿瘤细胞可以通过丧失主要组织相容性复合物(MHC)分子来逃避抗原呈递，从而抑制免疫细胞对肿瘤抗原的识别和激活。LSCC中MHC-I分子表达缺陷与较差的预后相关。此外，肿瘤细胞还可以表达免疫抑制分子，如PD-L1和PD-L2，以抑制T细胞的抗原提呈。

免疫检查点抑制

免疫检查点分子，如PD-1、PD-L1、CTLA-4等，在调节免疫应答中起重要作用。在LSCC中，肿瘤细胞和浸润性免疫细胞可以表达高水平的免疫检查点分子，抑制T细胞的激活和抗肿瘤功能。免疫检查点抑制剂的应用通过阻断免疫检查点信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而改善LSCC患者的预后。

T细胞功能障碍

肿瘤微环境中高水平的细胞因子和代谢产物可以抑制T细胞的功能。LSCC中，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)产生的前列腺素E2(PGE2)和肿瘤生长因子β(TGF-β)抑制T细胞的增殖和细胞毒性。此外，肿瘤细胞还可以释放免疫抑制因子，如IL-10和IDO，直接抑制T细胞的功能。

调节性T细胞(Treg)抑制

Treg是一种抑制性免疫细胞，在维持免疫耐受中起重要作用。LSCC中肿瘤浸润性Treg数量的增加与较差的预后相关。Treg通过释放抑制性细胞因子IL-10和TGF-β，直接抑制效应T细胞的活性。此外，Treg还可以抑制抗原呈递细胞的功能，从而破坏抗肿瘤免疫应答。

免疫抑制细胞的浸润

除了Treg之外，其他免疫抑制细胞也在LSCC的免疫逃逸中发挥作用。髓系抑制细胞(MDSC)是一种未成熟骨髓细胞，在肿瘤微环境中积聚。MDSC具有免疫抑制功能，抑制T细胞激活和抗肿瘤效应。自然杀伤(NK)细胞是一种先天性免疫细胞，具有杀伤肿瘤细胞的能力。在LSCC中，NK细胞的活性受到肿瘤细胞释放的免疫抑制因子和免疫抑制细胞的抑制。

免疫编辑

免疫编辑是一个多阶段的过程，通过选择对免疫攻击耐受的肿瘤细胞株来促进肿瘤进展。免疫编辑涉及肿瘤抗原的丢失、免疫细胞的抑制和免疫抑制细胞的产生。在LSCC中，免疫编辑可能导致免疫逃逸和治疗耐药性的发生。

结论

免疫逃逸是LSCC获得化疗或靶向治疗耐药性的关键机制之一。LSCC中的免疫逃逸机制涉及抗原呈递缺陷、免疫检查点抑制、T细胞功能障碍、Treg抑制、免疫抑制细胞的浸润和免疫编辑等方面。了解这些免疫逃逸机制对于开发新的治疗策略以克服LSCC的治疗耐药性至关重要。免疫检查点抑制剂、抗Treg疗法和增强NK细胞功能的策略正在被探索，以改善LSCC患者的治疗效果。第八部分代谢重编程关键词关键要点糖酵解和氧化磷酸化

-糖酵解是肺鳞状细胞癌（LSCC）中主要能量代谢途径，即使在有氧条件下，癌细胞也倾向于进行糖酵解，称为“有氧酵解”。

-LSCC细胞中磷酸果糖激酶1（PFK1）和己糖激酶2（HK2）等关键糖酵解酶上调，促进糖酵解通量。

-氧化磷酸化在LSCC中受抑制，细胞线粒体功能缺陷，导致ATP产生减少。

谷氨酰胺代谢

-谷氨酰胺是LSCC