药物动力学进展介绍学习教案

第一节群体(qúntǐ)药代动力学 随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于临床治疗(zhìliáo)，成为优化个体化给药方案、治疗(zhìliáo)药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。第1页/共43页第一页，共44页。传统的临床(línchuánɡ)药动学方法多点采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血时间(shíjiān)超过3个半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）第2页/共43页第二页，共44页。一、基本概念所谓群体（population）是指根据(gēnjù)研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。第3页/共43页第三页，共44页。群体药代动力学(populationpharmacokinetics)

研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算(jìsuàn)某一病人的药代动力学参数。第4页/共43页第四页，共44页。群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人(bìngrén)的药代动力学参数和群体中存在的变异性。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。第5页/共43页第五页，共44页。定性变异指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病(jíbìng)状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixedeffects）。包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（randomeffects）。第6页/共43页第六页，共44页。非线性混合(hùnhé)效应模型

（nonlinearmixedeffectmodel）确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一(tǒngyī)考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。第7页/共43页第七页，共44页。在临床上只要在一个给药间隔(jiàngé)内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少量血样的稀疏数据（sparsedata）很难用经典方法进行药代动力学分析。第8页/共43页第八页，共44页。二、群体(qúntǐ)药代动力学在临床的应用优化个体化给药方案治疗药物监测特殊(tèshū)病人群体分析生物利用度研究药物相互作用研究新药的临床评价第9页/共43页第九页，共44页。（一）优化个体化给药方案(fāngàn)根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重(tǐzhòng)、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。第10页/共43页第十页，共44页。如此反馈修正，可快速，准确地获得个体(gètǐ)药代动力学参数，制定合理的个体(gètǐ)化给药方案。第11页/共43页第十一页，共44页。（二）治疗药物(yàowù)监测NONMEM法已用于治疗药物监测(jiāncè)并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。第12页/共43页第十二页，共44页。Grevel等考察134例成年肾移植病人(bìngrén)环孢素的群体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。第13页/共43页第十三页，共44页。（三）特殊病人群体(qúntǐ)分析特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订(xiūdìng)至关重要。NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。第14页/共43页第十四页，共44页。（四）生物(shēngwù)利用度研究生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂(zhìjì)间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。第15页/共43页第十五页，共44页。（五）药物(yàowù)相互作用研究在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究(yánjiū)这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究(yánjiū)。第16页/共43页第十六页，共44页。（六）新药(xīnyào)的临床评价在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2）受试人数(rénshù)较少；（3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。第17页/共43页第十七页，共44页。这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象,与Ⅲ、Ⅳ期中大量试验群体比较(bǐjiào)，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。第18页/共43页第十八页，共44页。因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临床(línchuánɡ)药代动力学评价。第19页/共43页第十九页，共44页。第20页/共43页第二十页，共44页。一、概述定义：一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定(yīdìng)数学关系的模型，简称生理学模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。

第二节生理(shēnglǐ)模型药物动力学

第21页/共43页第二十一页，共44页。生理学室具有(jùyǒu)明确的生理、生化意义模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合可预测动物的种属差异可按比例放大，用于不同种属的动物动物参数可过渡到人体，具有(jùyǒu)参考意义不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得生理药物动力学模型(móxíng)的特点第22页/共43页第二十二页，共44页。二、生理(shēnglǐ)药物动力学模型的建立（一）全身生理药物(yàowù)动力学模型第23页/共43页第二十三页，共44页。假定:1.动力学隔室由具体的器官或组织组成2.器官或组织内药物浓度是均匀分布的3.血流和组织中药物交换(jiāohuàn)瞬间即达平衡4.药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：X为进入体内(tǐnèi)的药物总量；CL为机体的总清除率第24页/共43页第二十四页，共44页。根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分(huàfēn)成一定的房室数再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理(shēnglǐ)药物动力学模型的建立第25页/共43页第二十五页，共44页。（二）组织和器官生理药物(yàowù)动力学模型单个具体房室(fánɡshì)中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：为药物(yàowù)进入组织的速度为药物离开组织的速度为药物在组织内被清除的速度第26页/共43页第二十六页，共44页。稳态时，组织中药量基本(jīběn)维持不变，则有：所以(suǒyǐ)：CL·Cin=QCin–QCoutQ为流经该组织的血流量Cin为药物进入组织的动脉血药浓度Cout为药物离开组织的静脉血药浓度CL为药物在该特定(tèdìng)组织中的表观清除率用清除率来表示:因为：第27页/共43页第二十七页，共44页。上式可进一步表示(biǎoshì)为：(E表示组织对药物(yàowù)的萃取率)CL·Cin=Q(Cin-Cout)=CLint·fCout(f为药物(yàowù)的游离分数，CLint为组织的内在清除率)考虑到游离药物浓度：根据上2式可得：第28页/共43页第二十八页，共44页。当组织(zǔzhī)的内在清除率很小时，即：Q>>CLint（机体(jītǐ)的表观清除率和内在清除率成正比）(机体的表观清除率趋近(qūjìn)于恒定值-血流量)上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系

当组织的内在清除率很大时，即：Q<<CLint第29页/共43页第二十九页，共44页。当已知药物游离分数f和某特定(tèdìng)组织的血流量Q时，可根据机体的表观清除率来计算该特定(tèdìng)组织的内在清除率：第30页/共43页第三十页，共44页。（三）生理(shēnglǐ)药物动力学模型方程假设：(1)药物的分布受到血流速率限制(2)各房室内的药物分布是均匀的(3)肾排泄和肝代谢服从一级速率过程(4)药物在组织血液(xuèyè)中的分配系数与时间无关则有：Qi和Ci为该室的血流量和流出血中的药物浓度，Qji和Cji为有血流流入i室的j室的血流量和从j室流出血中药物浓度Vi为第i个生理室的容积fi为第i室内(shìnèi)药物的游离分数，则代表第i室内各种可能存在的内在清除率。第31页/共43页第三十一页，共44页。这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度Kp表示组织/血液药物浓度分配系数(xìshù)（表观分配系数(xìshù)）若用组织(zǔzhī)浓度代替血药浓度设Kp＝C组/C血，则有——上式即为基本的生理药物动力学模型(móxíng)方程第32页/共43页第三十二页，共44页。可以建立(jiànlì)9个微分方程：…………….第33页/共43页第三十三页，共44页。（四）生理药物动力学模型(móxíng)参数1.生理解剖学参数(cānshù)血液灌注的流量Q组织、器官的容积V第34页/共43页第三十四页，共44页。2．生化学参数(cānshù)①药物(yàowù)的游离分数(f)②内在(nèizài)清除率(CLint)第35页/共43页第三十五页，共44页。③表观(biǎoɡuān)分配系数（Kp）无代谢(dàixiè)和排泄的组织：有代谢(dàixiè)或排泄的组织：根据稳态血药浓度数据计算Kp值

根据药物消除相数据计算Kp值无代谢和排泄的组织：有代谢或排泄的组织：第36页/共43页第三十六页，共44页。根据药物(yàowù)在血液和组织中的游离分数计算Kp值第37页/共43页第三十七页，共44页。三、生理药物动力学模型(móxíng)的应用建立(jiànlì)模型：房室数目的确定应恰当血流限速模型膜限速模型（一）研究(yánjiū)方法的应用和数据处理软件第38页/共43页第三十八页，共44页。2.收集参数生理模型参数:器官容积、血流速率等可从有关文献查得生化(shēnɡhuà)模型参数:表观分配系数（Kp）药物的游离分数（f）内在清除率（CLint）——需要通过实验求算3.方程求解选择合适的程序第39页/共43页第三十九页，共44页。（二）生理药物(yàowù)动力学模型的种间外推和种属内推1.生理(shēnglǐ)类比法假定：药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则可将人体的生理、生化参数代入在动物体内(tǐnèi)中建立的相应的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。第40页/共43页第四十页，共44页。2.体形变异法