体液免疫应答课件

第十三章

B淋巴细胞介导的体液免疫应答

微生物免疫教研室董海艳主要内容体液免疫的概念体液免疫应答的过程对TD-Ag的应答对TI-Ag的应答Ab产生的一般规律体液免疫应答的生物学效应体液免疫应答概念：

Ag进入机体后，诱导相应的抗原特异性B细胞活化、增殖、分化为浆细胞，产生特异性抗体进入体液，发挥免疫效应的过程。Ag浆BAbB1B2TI-AgTD-Ag第一节B细胞对TD抗原的应答go第二节B细胞对TI抗原的应答go

第三节体液免疫应答的一般规律go第四节B细胞介导的体液应答的效应什么是TD-Ag、TI-Ag？TD-Ag（Thymusdependentantigen）胸腺依赖性抗原:（蛋白质抗原）

------病原微生物，血细胞，血清蛋白等。TI-Ag（Thymusindependentantigen）胸腺非依赖性抗原（多糖抗原）------细菌脂多糖（TI-1Ag），荚膜多糖，

-------聚合鞭毛素（TI-2Ag）等。

1.据诱生抗体时是否需Th细胞的参与第一节B细胞对TD抗原的免疫应答

B细胞对Ag识别阶段

B细胞活化、增殖和分化阶段效应阶段一、B细胞对TD-Ag的识别BCR特异性识别天然Ag特点：多种天然Ag（蛋白质、核酸、多糖等）特异性识别直接识别，无需APC加工处理无MHC限制性二、B细胞活化、增殖、分化阶段1、B细胞活化条件：需要双信号

第一活化信号：BCR和CD19/21/81--------Ag

第二活化信号：CD40(B细胞)

--------CD40L（活化Th2）

CKs：Th2释放的CKs（IL-4等）辅助B活化增殖分化结合结合

BCR(Igα/β)与Ag特异性结合,启动第一信号Igα/β（CD79a/b）将信号转导至细胞内BCR交联→→

Igα/β胞质区的Btk激活→→ITAM磷酸化→→活化信号经过PKC/MAPK/钙调蛋白通路→→最终激活NFkB、NFAT等转录因子→→启动B细胞增殖活化相关基因表达共受体CD19/CD21/CD81增强作用加强转导信号，增强B细胞对Ag刺激的敏感性CD21识别（与BCR-Ag的结合）C3d，交联CD19→→募集Lyn、Fyn等信号分子。1.第一信号（抗原特异性信号）BCR共受体复合物(CD19/CD21/CD81)BCR交联B细胞活化的信号转导途径（了解）BCR交联活化酪氨酸激酶BtkIg/胞浆区ITAM磷酸化Syk等被募集并活化Ras活化途径PLC-γ活化途径钙调蛋白/PKC、相关基因转录NFAT等转录因子活化2.第二信号（共刺激信号）

B细胞活化Th细胞

CD40-------CD40L3、细胞因子诱导B细胞增殖活化的B细胞表达多种Ck受体，在活化的T细胞分泌的细胞因子（IL-4,5,21）作用下，大量增殖

结合NF-

BNF-

BNF-

B-PO4c-fosc-juncalcineurinPKCI-

BBcellsignaltransductionPPPPPI3-KC3dCD21CD19lynB细胞活化、增殖需要：双信号+CKBcellactivationrequires2signalsSignal3:IL-4无反应第1信号第2信号B细胞活化的双信号模型CD40CD40LTh没有Th细胞的帮助BBIL-2,IL-4,IL-5第1信号MHC-II/抗原肽/TCRCD4MHC-II类限制性MHC-II类限制性T、B细胞的相互作用B细胞作为APC------提呈Ag给T细胞Th------辅助B细胞活化：第二信号、CkT、B细胞经TCR和pMHC特异性结合后，形成免疫突触-----高效协助B细胞活化增殖①Th辅助B细胞活化提供B细胞活化的第二活化信号：活化Th表达CD40L-----B细胞的CD40(最重要)②Th分泌CKs促进B细胞活化：IL-4、5、21等，促进B细胞增殖分化4、T-B细胞的相互作用结合B细胞对TD抗原的免疫应答

B细胞对Ag识别阶段

B细胞活化、增殖和分化阶段效应阶段（二）B细胞的增殖和终末分化B细胞分化的Ag依赖期

Bcell增殖分化为浆细胞和Bm

过程：①

B细胞分裂增殖，形成生发中心

初始Bcell经HEV进入淋巴结→→在T、B细胞交界区→→已识别Ag的Bcell和同一Ag激活的Tcell相遇→→

Th辅助下活化→→进入淋巴小结，分裂、增殖形成生发中心

②分化为浆细胞，产生Ab③形成Bm(记忆性B细胞)TD-Ag刺激,Th辅助滤泡生发中心（初始）B淋巴细胞在生发中心的分化成熟经历：体细胞高频突变（阳性选择）Ig亲和力成熟Ig的类别转换体细胞高频突变概念：成熟B细胞（初始B）在外周免疫器官接受Ag刺激后，编辑V区CDR基因序列发生的碱基点突变，增加了Ab的多样性，导致BCR亲和力提高,即亲和力成熟。体细胞高频突变和Ig基因重排导致BCR和分泌的抗体的多样性。BBBBBBBB（V区）突变阳性选择BBBBB亲和力成熟阳性选择和亲和力成熟体细胞高频突变后，表达低亲和力的BCR的B细胞不结合FDC表面Ag发生凋亡；表达高亲和力BCR的B细胞，继续存活。-----阳性选择亲和力成熟概念：生发中心的B细胞经体细胞高频突变后，其中BCR亲和力提高的B细胞才能有效地结合Ag，并在Ag特异性Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体，此为抗体亲和力成熟。Ig类别转换（同种型转换）概念：B细胞在受Ag刺激后，先合成IgM，然后转为合成IgG等类别的抗体，即可变区相同，而Ig类别发生变化的过程。机制：B细胞增殖后的子代细胞Ig的C区基因重排，从连接Cu转换为连接Cɛ或Ca/Cɤ.

类别转换机制Ca2CeCg4Cg2Ca1Cg1Cg3CdCmCmCdCg3VDJSg3CmCdCg3VDJCg1Sg1Ca1Cg3VDJCa1Cg3VDJIgM变为IgG3VDJCa1

IgG3变为IgA1VDJCa1

IgM转为IgA1CriticalrolesofcytokinesinisotypeswitchofimmunoglobulinSomatichypermutationincentroblastsAffinitymaturationIsotypeswitchingdarkzonelightzonelightzonelowaffinityapoptosishighaffinityFDC:folliculardendriticcellCentrocyteCentroblast(activatedBcell)BcellsSelectionofhighaffinitycentrocytesbybindingtoAg-Ab

complexesonFDCslowaffinityPlasmablastPlasmacellMemorycellMacrophageMaturationtomemoryorplasmacellsAbs

GerminalCenter体细胞高频突变亲和力成熟类别转换三、效应阶段（抗体的效应）中和作用调理作用激活补体ADCC效应抗体的中和作用靶细胞中和病毒中和外毒素激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞调理吞噬作用ADCC（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity

）靶细胞Th

B7MHCII

TCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40L--CD40分泌细胞因子ThBBBTh

细胞活化、增殖B细胞扩增浆细胞BCR抗原TD抗原诱导体液免疫应答的过程Bm

CD28TD抗原诱导的体液免疫应答过程TD-AgBCR特异结合Ag(第1信号)CD40----CD40L(第2信号)B活化、增殖、分化浆细胞(第1信号)(第2信号)Th2IgM

(最早)IgG

、IgA

、IgE等识别阶段活化增殖分化效应阶段APC摄取、处理Th活化增殖分化IL-4、5、6（Ig类别转换）Bm第二节B细胞对TI抗原的免疫应答TI-1Ag：LPS等B细胞丝裂原

TI-2Ag：细菌荚膜多糖（高度重复表位）意义：

快速、有效清除病原体TI-Ag浆B1Ab

go

B细胞对TI-1Ag的应答TI-1Ag（B细胞丝裂原）激活信号：BCR结合Ag，LPS结合LPSR应答细胞：激活成熟和不成熟的B细胞，只产生低亲和力IgM，没有免疫记忆特点：高浓度TI-1Ag：诱导多克隆B细胞增殖分化低浓度TI-1Ag：诱导只激活Ag特异性B细胞克隆效应：无需Th辅助，应答发生较早----抗胞内感染激活信号：BCR结合高度重复表位(Ag),引起BCR交联应答细胞：B1为主，只激活成熟B1，产生IgM和IgG特点：Ag表位的密度适当在应答中起决定作用效应：Ab

调理作用-------抗胞外菌感染B细胞对TI-2Ag的应答LPS

LPS受体多效价抗原TI-1和

TI-2抗原

TI-1抗原

TI-2抗原

信号转导

信号转导B细胞表位组成第三节体液免疫应答产生抗体的一般规律

初次应答：

Ag初次刺激机体后产生的免疫应答。再次应答（回忆反应）：初次应答后，产生的记忆细胞再次接受相同的抗原刺激产生迅速、高效、持久的应答。初次应答潜伏期：Ag刺激-------Ab检出，数小时~数周对数期：血清Ab浓度指数增高平台期：血清Ab浓度维持稳定的较高水平；几天~几周下降期：Ab被降解，或与Ab结合后清除，浓度下降；持续几天~几周初次应答与再次应答的一般规律再次应答潜伏期短：一半血清Ab浓度增加快，平台期高：10倍以上Ab维持时间长：数月~数年诱发所需Ag剂量小Ab亲和力高，主要为IgG抗体产生的一般规律

初次应答

再次应答

诱导的Ag量较多较少

潜伏期长短抗体类型

以IgM为主以IgG为主

抗体亲和力低高平台期抗体水平低高体内维持时间短