医学课件肾病综合症6

肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）江苏省中西医结合医院肾内科谢圣芳肾病综合征～定义肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）是由多种肾脏病理损害所致的大量蛋白尿，病常伴有相应的低蛋白血症、水肿、高脂血症等一组临床表现。三高一低：①尿蛋白大于3.5g/d；②血浆白蛋白低于30g/l；③水肿；④血脂升高。（掌握）发病率20/10万，它不是一个独立疾病，不是最终诊断，应强调早期病因和病理诊断。本节只介绍原发肾病综合征。病因原发性NS：各种原发性肾小球疾病是构成肾病综合征的主要原因约占3/4。继发性NS：占1/4，如SLE、过敏性紫癜性肾炎、糖尿病肾病、肾淀粉样变性、乙肝相关性肾炎、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、妊高症、药物中毒等病因和分类分类儿童青少年中老年原发性微小病变型肾病系膜增生性肾小球肾炎膜性肾病系膜毛细血管性肾小球肾炎局灶性节段性肾小球硬化继发性过敏性紫癜系统性红斑狼疮糖尿病肾病乙肝病毒相关过敏性紫癜肾淀粉样变性系统性红斑狼疮乙肝病毒相关性肾小球肾炎骨髓瘤性肾病淋巴瘤或尸体肿瘤性病理生理一、大量蛋白尿当肾小球滤过膜的分子屏障和电荷屏障特别是电荷屏障受损时，肾小球滤过膜对血浆蛋白（对以白蛋白为主）的通透性增加，致原尿中蛋白含量增多，当超过远曲小管回吸收量时，形成大量蛋白尿。在此基础上，凡增加肾小球内压力及导致高灌注、高滤过的因素（如血压升高、高蛋白饮食或输注血浆蛋白）均可加重尿蛋白的排出病理生理二、血浆蛋白变化NS时大量白蛋白从尿中丢失，促进白蛋白在肝的代偿性合成和在肾小管分解的增加。当肝白蛋白合成增加不足以克服丢失和分解时，则出现低白蛋白血症，此外，因胃肠道粘膜水肿导致饮食减退、蛋白摄入不足、吸收不良或丢失也是原因。某些免疫球蛋白和补体成分、抗凝及纤溶因子、金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白也可减少，尤其是大量蛋白尿，肾小球病理损伤严重和非选择性蛋白尿是更显著，以产生感染、高凝、微量元素缺乏、内分泌紊乱和免疫功能低下。病理生理三、水肿NS时低白蛋白血症、血浆胶体渗透压下降，使水分从血管腔内进入组织间隙，是主要原因。研究表明，约50%患者的血容量正常或增加，血浆肾素水平正常或下降，提示某些原发于肾内的钠、水潴留因素在NS水肿发生机制中起重要作用。病理生理四、高脂血症高胆固醇和（或）高甘油三酯血症、血清中LDL、VLDL和脂蛋白（a）浓度增加，常与低白蛋白血症并存。其发生机制与肝合成脂蛋白增加和脂蛋白分解减弱有关。病理WHO的分类一、微小病变性肾病二、局灶性和（或）节段性病变三、弥漫性肾小球肾炎1.系膜增生性肾小球肾炎2.增殖性毛细血管内肾小球肾炎3.系膜毛细血管性肾小球肾炎（膜增I型、III型）4.致密沉积肾小球肾炎（膜增II型）DDD5.膜性肾病6.新月体样肾小球肾炎（毛细血管外）7.硬化性肾小球肾炎四、未分型的肾小球肾炎正常肾小球微小病变型肾病光镜下肾小球正常，近曲小管可见脂肪变性。免疫病理阴性。电镜下由广泛的肾小球脏层上皮细胞足突融合，是本病的特征性改变和主要诊断依据。MDS约占儿童原发性NS的80-90%，成人20-25%；男多于女，好发于儿童，老年人发病率呈增高趋势。微小病变型肾病微小病变型肾病系膜增生性肾小球肾炎光镜：系膜细胞和系膜基质弥漫增生，分为轻、中、重度。免疫病理：可分为IgA肾病（IgA沉积为主）和非IgA系膜增生性肾小球肾炎（IgG或IgM沉积为主），均伴有C3于系膜区、或系膜区及毛细血管壁呈颗粒状沉积。电镜：系膜区可见到电子致密物。系膜增生性肾小球肾炎光镜增殖性毛细血管内肾小球肾炎增殖性毛细血管内肾小球肾炎系膜毛细血管性肾小球肾炎光镜：系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，可插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，使毛细血管袢呈现“双轨征”。免疫病理：IgG和C3呈颗粒状于系膜区及毛细血管壁沉积。电镜：系膜区和内皮下可见电子致密物。系膜毛细血管性肾小球肾炎光镜膜性肾病光镜：肾小球弥漫病变，早期仅于基底膜上皮侧肩多数排列整齐的嗜复红小颗粒，进而有钉突形成，基底膜逐渐增厚免疫病理：IgG和C3呈细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积。电镜：早期可见基底膜上皮细胞侧有整齐排列的电子致密物，常伴有广泛足突融合。膜性肾病光镜膜性肾病~PASM 膜性肾病新月体样（毛细血管外）

肾小球肾炎硬化性肾小球肾炎局灶性和（或）节段性病变局灶性节段性肾小球硬化光镜：病变呈局灶、节段分布，主要表现为受累节段的硬化（系膜基质增多、毛细血管闭塞、球囊粘连等），相应的肾小管萎缩、肾间质纤维化免疫病理：IgM和C3在肾小球受累节段成团块状沉积。电镜：肾小球上皮细胞足突广泛融合。局灶增殖局灶性坏死影响少数肾小球（局灶）影响肾小球的部分小叶（节段）局灶性节段性肾小球硬化光镜局灶性节段性肾小球硬化光镜临床表现（掌握）蛋白尿血浆蛋白异常低蛋白血症其他血浆蛋白成分的变化高脂血症和脂尿钠、水潴留其他血尿血压并发症感染血栓、栓塞肾功能损伤其他并发症一、感染与蛋白质营养不良、免疫功能紊乱及应用糖皮质激素有关。常见的感染部位的顺序为呼吸道、泌尿道、皮肤。感染是NS的常见并发症，由于应用激素，其感染的临床征象常不明显，尽管目前已有多种抗生素可供选择，但治疗不及时或不彻底，感染是导致NS复发和疗效不佳的主要原因之一，甚至造成死亡，应予高度重视。并发症二、血栓、栓塞并发症由于血液浓缩（有效血容量减少）及高脂血症造成血液粘稠度增加；此外，因某些蛋白质从尿中丢失及肝代偿性合成增加，引起机体凝血、抗凝合纤溶系统失衡；加之NS时血小板亢进、应用利尿药和糖皮质激素等均进一步加重高凝状态。因此，NS容易发生血栓、栓塞并发症，其中以肾静脉血栓最为常见（发生率约10-50%，其中3/4病例因慢性形成，临床并无症状）；此外，肺血管血栓、栓塞、下肢静脉、下腔静脉、冠状血管血栓和脑血管血栓也不少见。血栓、栓塞并发症是直接影响NS治疗效果和预后的重要原因。并发症三、肾功能损伤NS患者可因有效血容量不足导致肾血流量下降，诱发肾前性氮质血症。经扩容、利尿后可得到恢复。少数病例可出现ARF，尤以MCD居多，发生多无明显诱因，表现为少尿甚或无尿，扩容利尿无效。肾活检病理检查显示肾小球病变轻微，肾间质弥漫重度水肿，肾小管可为正常、或部分细胞变性坏死，肾小管腔内有大量蛋白管型。该ARF的机制不明，推测与肾间质高度水肿压迫肾小管和大量管型堵塞肾小管有关，即上述变化形成肾小管腔内高压，引起肾小球滤过率骤然减少，又可诱发肾小管上皮细胞损伤、坏死，从而导致ARF。并发症四、蛋白质及脂肪代谢紊乱长期低蛋白血症可导致营养不良、小儿生长发育迟缓；免疫球蛋白减少造成机体免疫力下降，易致感染；金属结合蛋白丢失可使微量元素缺乏；内分泌素结合蛋白不足诱发内分泌紊乱；药物结合蛋白减少可能影响某些药物的药代动力学，影响药物疗效。高脂血症影响血液粘稠度，促进血栓、栓塞并发症的发生，还将增加心血管系统并发症，并可促进肾小球硬化和肾小管间质病变的发生，促进肾病变的慢性进展。实验室及其他检查24h尿蛋白定量大于3.5g尿常规：蛋白可见红细胞尿蛋白电泳选择性：白蛋白非选择性：大分子量蛋白：IgGC3等肝肾功能及血脂白蛋白下降（＜30g/L）、胆固醇、甘油三酯、VLDL、LDL升高，肾功能正常或下降纤溶系统：纤维蛋白原升高，纤维蛋白溶酶原和抗凝血酶III下降免疫球蛋白和补体：补体正常或下降免疫球蛋白下降尿FDP和C3升高经皮肾穿刺：明确诊断、指导治疗、判断预后诊断与鉴别诊断诊断包括１：确诊NS：①尿蛋白大于3.5g/d；②血浆白蛋白低于30g/l；③水肿；④血脂升高。其中①②是诊断的必备条件。（掌握）２：确认病因；必须首先出外继发性病因和遗传性疾病，才能诊断为原发性NS；最好能肾活检，做出病理诊断３：判断有无并发症。鉴别诊断一、过敏性紫癜肾炎好发于青少年，有典型的皮肤紫癜，可伴有关节痛、腹痛及黑便，多在皮疹出现后1-4W左右出现血尿和（或）蛋白尿，典型皮疹有助于鉴别。二、系统性红斑狼疮好发于青少年和中年女性，以多系统受损的临床表现和免疫学检查可检出多种自身抗体，一般不难鉴别。

三、乙型肝炎病毒相关性肾炎好发于儿童及青少年，以蛋白尿或NS为主要临床表现，常见的病理类型为膜性肾病，其次为系膜毛细血管性肾炎等。国内依据以下三点进行诊断①血清HBV抗原阳性②患肾小球肾炎，并可除外LN等继发性肾小球肾炎③肾活检切片中找到HBV抗原。四、糖尿病肾病好发于中老年，NS常见于病程10年以上的糖尿病患者，早期可发现尿微量白蛋白排除增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿、NS。糖尿病病史及特征性眼底改变有助于鉴别诊断。

五、肾淀粉样变性好发于中老年，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分。原发性淀粉样变性主要累及心、肾、消化道（包括舌）、皮肤和神经；继发性淀粉样变性常继发于慢性化脓性感染、结核、恶性肿瘤等疾病，主要累及肾、肝和脾等器官。肾受累时体积增大，常呈NS。肾淀粉样变性常需肾活检确诊。六、骨髓瘤性肾病好发于中老年，男性多见，患者可有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、学清单株免疫球蛋白增高、蛋白电泳有M蛋白及尿本周蛋白阳性，骨髓象显示将细胞异常增生，并有质的改变。累及肾小球时可出现NS。七、药物性膜性肾病：金制剂、非固醇类消炎药等，停药可缓解病情治疗（掌握）一、一般治疗二、对症治疗：利尿消肿、减轻蛋白尿三、抑制免疫与炎症反应：糖皮质激素、细胞毒药物等。四、其他：免疫增强剂、免疫球蛋白等。治疗一、一般治疗休息、注意饮食、限盐、限水优质蛋白肾功能异常限蛋白（低蛋白）二、对症治疗㈠利尿消肿⒈噻嗪类利尿药⒉潴钾利尿药⒊袢利尿剂⒋渗透性利尿药⒌提高血浆胶体渗透压对症治疗㈡减少尿蛋白血管紧张素转换酶抑制剂：如贝那普利

ARB：如缬沙坦剂量较常规量大才能发挥疗效长效CCB：氨氯地平治疗（三）防止并发症1.感染2.血栓及栓塞并发症3.急性肾衰竭4.蛋白质及脂肪代谢紊乱防止并发症~感染

一旦出现感染,应选用敏感、抗菌力强、无肾毒性的抗生素。严重者根据情况减少激素用量。防止并发症~血栓及栓塞并发症低分子肝素50-100AXaU/kg皮下注射1—2次/日潘生丁200—300mg/d，分次口服。阿司匹林拜阿司匹灵100mgqn尿激酶10-50万单位静滴华法林5—10mg，Qd×2天，第3天改为维持量（2—7.5mg/d）。用药期间，以凝血酶原时间（PT）作监测，以延长到正常值（12—13s）的2—2.5倍（25—30s）；或国际标准化比率(INR)2-3（国人以1.8-2.5为宜）。防止并发症~高脂血症

高脂血症的治疗原发病治疗（微小病变）控制饮食中脂质见效甚微

食用富含单不饱和和多不饱和脂酸蛋白质低的植物豆类饮食能使脂质水平下降25-30%，加鱼油并不提高效果药物治疗防止并发症~急性肾衰竭

治疗原发病；大剂量利尿剂；补充血浆制品，减轻肾间质水肿；碱化尿液减少管型形成；无效者行替代治疗。RAS抑制剂的肾脏保护机制血流动力学效应

改善肾小球内“三高”（高压、高灌注、高滤过）从血管阻力、血容量两方面有效降低系统高血压，系统血压降低即能间接改善肾小球内的“三高”扩张肾小球出、入小球动脉，且扩出>扩入，能直接使肾小球内的“三高”降低；非血流动力学效应

改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积，ARB可以阻断以下作用：血管紧张素II使肾小球滤过膜上的小孔变大血管紧张素II刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解FilteredProteins球内压出球小A扩张入球小动脉毛细血管袢肾小囊出球小动脉尿蛋白

ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）ARB应用于CKD有效控制血压，改善肾小球“三高”减少蛋白尿，延缓肾功能减退肾外脏器保护，减少心血管并发症副作用少，及耐受良好。ARB应用于CKD入球动脉舒张AT2受体兴奋入球动脉AT1受体被阻断出球动脉舒张出球动脉ACEI/ARB在肾功能不全患者中的应用估算GFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%>50%ACEI/ARB剂量调整不需不需减量停药建议监测GFR频率常规10～14天后复查，如仍在15%～30%值内，继续常规监测每5～7天复查直至恢复至30%以内

每5～7天复查直至恢复至15%以内评估GFR下降原因不需不需需要需要出现GFR下降后的处理及监测K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

治疗三、主要治疗—抑制免疫与炎症反应㈠糖皮质激素抑制炎症反应、免疫反应、醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用发挥利尿、消除尿蛋白的疗效。原则和方案①起始足量②缓慢减药③长期维持。注意副作用。机制：抑制单核巨噬细胞及T细胞，大剂量时可抑制B细胞糖皮质激素适应症1.微小病变疗效好，小儿反应好（有效率＞90%）而快（2w）；成人较慢（6-20周），80%有效。2.局灶节段硬化：效果不好，年轻患者往往加用细胞毒药物，延长用药时间，但疗效不确切3.膜性肾病部分缓慢进展、部分自然缓解、部分恶化，预后不一，一般进展较快的膜性肾病，同时加用烷化剂。4.系膜毛细血管性肾炎：一般不考虑单独用激素、-7-3.了解GCs的药代动力学特点

常用GCs药理学药动学比较GCs应用的一般原则（续-1）短效中效长效外用GC的疗程短程：1月左右中程：2-6月，付作用小，但停药复发率高长程：6月~数年，复发机会少GC的用法治疗阶段：强的松成人1mg/kg，儿童2mg/kg，>4周无效换一制剂，应用4~8周，个别应用12周减药阶段：1-2周减5mg，20mg/日时，每次减2.5mg维持阶段：维持最低有效量，6-12月

隔日疗法:

对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制作用差

疗效：每日分次服>每日顿服>隔日顿服副作用：隔日顿服>每日顿服>每日分次服冲击方法：1.甲基强的松龙0.5~1.0g/dx3天1周后重复，连续2-3次GC的副作用1.加重氮质血症及低白蛋白血症2.加重水肿和低钾血症3.诱发加重消化道出血4.加重高脂血症5.血栓形成感染骨质疏松加速肾小球硬化三、主要治疗—抑制免疫与炎症反应

㈡细胞毒药物机制对分化相的细胞作用最强，与DNA交联，抑制DNA复制，主要作用B淋巴细胞，使抗体水平下降⒈环磷酰胺⒉氮芥环磷酰胺(CTX)(1)口服：50mg，2/日或100mg/日(2)静注：200mg/隔日（少用)(3)静脉冲击疗法：1g，1/月；0.5，1/半月或者0.5-1.0/m2体表面积总量6~8g

副作用：WBC下降、脱发、肝功能损害、出血性膀胱炎、性腺损害

2.苯丁酸氮芥(瘤可宁)0.1-0.2mg/Kg.d。可出现骨髓抑制，胃肠道反应。疗效较差。

（三）钙调磷酸酶抑制剂环孢素A(CsA)

机制：选择性阻断辅助性T细胞的有关基因编码产生IL-2和表达IL-2受体，从而对细胞和体液免疫均有抑制作用。用药后血容量、肾血流量、肾小球滤过率均可下降三、主要治疗—抑制免疫与炎症反应环孢素A(CsA)适应症：GC无效或GC依赖的NS患者环孢素A(CsA)剂量：3.5-5mg/kg.d，分2次口服监测浓度：谷浓度125-175ng/ml，峰浓度400-600ng/ml

CsA治疗特发性NS有效率为75-90%

CsA治疗3个月无反应，应停药，用CsA前先用一个疗程的细胞毒药物治疗者，疗效较好CsA疗程因人而异4.CsA治疗的副作用(1)肾毒性：

急性肾毒性：入球A收缩，GFR↓，直接作用于肾小管细胞刷状缘，线粒体和溶酶体，急性肾毒性呈剂量依赖性

慢性肾毒性：与CsA相关的动脉病变，小管间质损害环孢素A(CsA)

(2)高血压：大多可用药物控制(3)恶性肿瘤：何杰金淋巴瘤、支气管瘤、肾及子宫颈癌(4)其它：

多毛、牙龈增生、胃肠功能紊乱、感觉异常、震颤和头痛等三、主要治疗—抑制免疫与炎症反应（三）钙调磷酸酶抑制剂FK506(他克莫司）剂量0.05-0.075mg/kg.d（初始)浓度监测5-10ng/ml缓解，足量3个月减1mg/d，继续使用3月后再减1mg/d根据缓解情况逐渐减量。注意血糖三、主要治疗—抑制免疫与炎症反应（四）霉酚酸酯(MMF)

机制MMF通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)导致淋巴细胞内鸟嘌呤核苷酸的耗尽，T、B细胞高度依赖该经典途径。绝大多数细胞尚可利用补救途径。霉酚酸酯(MMF)

适应症： IV