2024肥胖领域的研究回顾总结（全文）

2024肥胖领域的研究回顾总结(全文)究循证医学证据显示，肠促胰素类药物减轻体重达到15%~20%。体重的15%~20%,显著改善肥胖相关合并症。然而，体重反弹成为影响减重长日益突出。世界肥胖联盟发布的《2024年世界肥胖地图》显示，2020年全球已有42%的成人存在超重/肥胖问题，预计到2035年这一数值将高达54%[1]。《柳叶刀》发表的一项研究分析了来自190多个国家超过2.2亿人的体重和身高数据，结果显示1990至2022年全球成人肥胖患病率增加了3.5倍；全球儿童和青少年的肥胖率增长了4倍多(女童肥胖率从1.7%增长到6.9%;男童肥胖率从2.1%增长到9.3%)[2]。数(BMI)分类标准(BMI≥24kg/m2且<28kg/m2定义为超重，BMI≥28kg/m2定义为肥胖),至2019年我国成人超重的患病率为34.8%,成人肥胖的患病率为14.1%;而超重和肥胖在男性中比女性更普遍，超重男性占比41.1%,女性占比27.7%;肥胖男性占比18.2%,女性占比9.4%[3]。超重和肥胖比例在不同年龄段的男性和女性之间岁达到峰值(48.2%),女性则在65~69岁达到峰值(42%);男性的肥胖患病率在35~39岁达到峰值(21.3%),而女性则在70~74岁达到峰值(19.5%)[3]。我国超重肥胖患病率也逐步呈现低龄化趋势，中国居民营养调查显示，2019年我国6岁以下儿童超重和肥胖的患病率分别为6.8%和3.6%,6~17岁儿童和青少年中为11.1%和7.9%,而1992年我国6岁以下儿童超重和肥胖的患病率仅分别为2.3%和3.9%,6~17岁儿童和青少年中为1.6%和1.8%[4]。素导致的机体的能量摄入大于机体的能量消耗[5]。(一)能量消耗和饮食诱导的产热(DIT)三部分组成[6]。能量消耗减少对肥胖发组正常体重受试者[8,9,10],且人体的RMR与体重呈正相关[8,9,10]。此外，肥胖与较高的AEE绝对值有关[8,10],但与肥胖之间的关系至今尚无确切定论，有研究显示肥胖患者DIT较低(二)能量摄入相互作用模型[15]:(1)在外周，由肠道产生及迷走神经传递的促分泌细胞促食欲(食欲素、胃饥饿素)和厌食肽[YY肽(PYY)、胰高糖[16,17]。食物成瘾是指即使满足了能量需求，即使清楚由于不受在此过程中都发挥了重要作用[15]。早期生活习惯可能导致婴儿肠步加强[15,19]。高度可口和高热量的食物亦可以通过中枢(多乐饮食[20]。阿姆斯特丹大学医学中心一项随机对照试验，向30名健康体重个体(BMI≤25kg/m2)或30名肥胖个体(BMI≥30kg/m2)的胃部直接注射特定营养素(脂类或碳水化合物),同时通过功能性磁行12周节食后体重减轻10%的情况下，并不能恢复这些应答[21]。脂肪组织可由3种不同类型的脂肪细胞(白色、米色和棕色脂肪细胞),胞则可用于通过将脂质氧化与能量产生解耦来产生热量，这3种类型脂肪细胞的协同作用可确保啮齿动物的最佳代谢状态[22]。支持健康脂肪库的重塑，如增大脂肪细胞的体积及增加脂肪细胞的数量，容纳更多的甘油三酯并防止异位脂质沉积[23,24]。当机体能量持胞、B细胞、CD8+T细胞和T辅助1型细胞(Th1细胞)的增殖和募集，以及嗜酸性粒细胞、Treg细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2细胞)和I型应以及后续一系列的相关代谢健康问题[25,26]。胞浸润，可能具有一定抗肥胖诱导的炎症作用[27]。然而，持续的能量过剩也会引起棕色脂肪组织炎症因子(如肿瘤坏死因子a)的高表达，会下调解偶联蛋白1(UCP1)的表达导致棕色脂肪的产热下降[25,28,29]。因此，优化白色脂肪组织的扩张能力以及促进棕色/米色介19世纪末，然而许多曾经广泛应用的减肥药物因安全性问题被撤市。尽(一)GLP-1受体激动剂1.利拉鲁肽(注射制剂):一种GLP-1受体激动剂的日制剂，于2014年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于超重或肥胖患者的慢性体重管理，推荐使用剂量为每日3mg或最大耐受剂量。利拉鲁肽在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究SCALE系列研究显示：不合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经56周3mg利拉鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为8%(安慰剂组下降2.6%)[30];合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经56周1.8、3.0mg利拉鲁肽治疗后体重的平均降幅分别为4.7%、6.0%(安慰组下降2.0%)[31];在联合强化生活方式干预的基础之上，超重/肥胖患者(伴或不伴2型糖尿病)经56周3mg利拉鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为7.5%(安慰剂组下降4.0%)[32]。2.司美格鲁肽(注射制剂):一种GLP-1受体激动剂的周制剂，分别于2021重的平均下降幅度为14.9%(安慰剂组下降2.4%)[33];合并2的平均降幅分别为7%、9.6%(安慰组下降3.4%)[34];在联合经68周2.4mg司美格鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为16%(安慰剂组下降5.7%)[35]。司美格鲁肽在中国超重/肥胖患者中的Ⅲ期者经44周2.4mg司美格鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为12.1%(安慰剂组下降3.6%)[36]。司美格鲁肽在超重/肥胖患者中心血管肌梗死或非致死性卒中复合结局的风险较安慰剂对照组下降20%[37]。3.司美格鲁肽(口服制剂):一种口服肽类GLP-1受体激动剂日制剂，暂临床研究——OASIS研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经68周50mg口服司美格鲁肽治疗后体重的平均下降幅度为15.1%(安慰剂组下降2.4%)[38]。者经36周12、24、36、45mgorforglipron治疗后体重的平均下降幅度为9.4%、12.5%、13.5%、14.7%(安慰剂组下降2.0%)[39]。替尔泊肽(注射制剂):一种GIP/GLP-1受体激动剂周制剂，于2023年获美国FDA批准和2024年获我国国家药品监督管理局批准用于超重或不合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经72周5、10、15mg替尔泊肽治疗后体重的平均下降幅度分别为15.0%、19.5%、20.9%(安慰剂组下降3.1%)[40];合并2型糖尿病的超重/肥胖患者经72周10、15mg替尔泊肽治疗后体重的平均降幅分别为12.8%、14.7%(安慰组下降3.2%)[41];在强化生活方式干预后，超重/肥胖患者(伴或不伴2型糖尿病)经72周最大耐受剂量(10mg或15mg)替尔泊肽治疗后体重的平均下降幅度为18.4%(安慰剂组下降2.5%)[42]。替尔泊肽在中国超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究——SURMOUNT-CN研究显示：不合并2型糖尿病的中国超重/肥胖患者经52周10、15mg替尔泊肽治疗后体重的平均下降幅度分别为13.6%、17.5%(安慰剂组下降2.3%)[43]。替尔泊肽在超重/肥胖患者中心血管结局Ⅲ期临(三)GLP-1/胰高糖素(GCG)双受体激动剂1.玛仕度肽(注射制剂):一种GLP-1/GCG双受体激动剂周制剂，目前正在开发用于体重管理和治疗2型糖尿病。一项关于玛仕度肽用于中国超重/肥胖患者的Ⅱ期临床研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经24周3.0、4.5、6.0mg玛仕度肽治疗后体重的平均下降幅度为6.7%、10.4%、11.3%(安慰剂组下降1.0%)[44]。玛仕度肽在超重/2.survodutide(注射制剂):一种GLP-1/GCG双受体激动剂周制剂，目前正在开发用于体重管理和治疗2型糖尿病。一项关于survodutide用于超重/肥胖患者的Ⅱ期临床研究显示：不伴有2型糖尿病的超重/肥胖患者经46周0.6、2.4、3.6、4.8mgsurvodutide治疗后体重的平均下降幅度为6.2%、12.5%、13.2%、14.9%(安慰剂组下降2.8%)[45]。survodutide在超重/肥胖患者中的Ⅲ期临床研究正在进行中。者经48周1、4、8、12mgretatrutide治疗后体重的平均下降幅度为8.7%、17.1%、22.8%、24.2%(安慰剂组下降2.1%)[46]。剂预防糖尿病的作用，其后续的结局研究(DPPOS)评估以上3种干预试者在研究的第1年体重下降幅度最大，体重平均减轻7kg,能否实现2型糖尿病的缓解，随后的DiRECT-扩展研究评估了长达5年其中延长干预组(2年高强度饮食干预结束后转为低强度饮食干预)受试者的平均体重在第1年下降了12.1kg,此后体重逐渐上升，但在第5年式干预组在第1年体重减轻幅度最大，较基线平均下降8.6%,随着时间推移，体重较前有所增加，第10年的平均体重仅较基线下降6.0%[49]。多项研究结果证明，即便长期维持生活方式干预，仍会出现体重反弹的现象。限时饮食结合热卡限制能够显著减重[50],其反司美格鲁肽治疗后，受试者体重较基线下降10.6%,继续48周司美格鲁6.9%[51]。SURMOUNT-4研究是一项为期88周随机、双盲、者体重较基线下降20.9%,继续52周司美格鲁肽治疗体重可继续下降5.5%,如改用安慰剂的患者体重反弹，体重增加14%[52]。多项3.减重手术：瑞典肥胖受试者(SOS)研究是一项前瞻性、非随机干预试验，旨在评估减重手术在降低肥胖相关并发症风死亡率方面的长期疗效，研究显示胃旁路术者1年随访时体重平均减轻分别为38%、26%、21%,10年随访时体重平均减轻分别为25%、16.5%、13.2%[53]。2型糖尿病药物与共纳入STAMPEDE研究、TRIABETES研究、SLIMM-T2D研究和CROSSROADS研究，旨在评估代谢手术与药物/生活方式干预治疗在2疗3、7、12年平均体重下降幅度为22.7%、19.9%、19.3%[54,55]。(二)体重反弹的机制患者的减重变得更为困难[56]。 试验通过对半饥饿进食(约1500kcal/日)(1kcal=4.184kJ)和常规进食(约35