新生儿败血症诊疗进展

新生儿败血症诊疗进展根据发生时间，分：早发败血症（Early-onsetsepsis,EOS）发病时间在生后72h内，常与产前、产程中感染有关晚发败血症（Late-onsetsepsis,LOS）发病时间在出生72h后，常为医院感染或社区获得性感染一、新生儿败血症的危险因素1.EOS：Martius等研究显示：母亲：有流产史血WBC>15×109/L胎膜早破>18h体温>38℃产前用过抗生素绒毛膜羊膜炎子宫内膜炎新生儿：低Apgar评分低胎龄（足月儿发生率0.6%。<28w16.6%）颅内出血以色列新生儿协作网对VLBWIEOS危险因素研究发现：孕妇缺乏产前保健胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎经过产房复苏均与EOS有关而产前母亲使用皮质激素如胎膜早破和羊膜炎同时存在，其危险度是单独存在时的8倍LOS:常见于NICU中心静脉插管的新生儿，特别是出生体重（BW）<1000g、全肠道外营养、机械通气者独立危险因素：①母亲性病②胎盘早剥③BW<1500g④使用肠道外营养⑤经皮下留置导管⑥中心静脉插管⑦机械通气二、新生儿败血症的病原菌我国：葡萄球菌为主其次大肠埃希菌GBS少见随着抗生素的普遍应用：条件致病菌逐渐增加耐药菌株明显增多有多重耐药趋势二、新生儿败血症的病原菌但细菌培养不能很快出结果而产前母亲使用皮质激素对产ESBLs者可用添加增效剂的复方剂型，如头孢哌酮/舒巴坦等，或选用其他对ESBLs稳定的抗生素，如亚胺培南、美洛培南等，但不作为一线药。晚发败血症（Late-onsetsepsis,LOS）而产前母亲使用皮质激素子宫内膜炎PCT和TNF-α在诊断新生儿败血症时敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、诊断价值均高于CRP、IL-6、IL-8但1994年新生儿协作网的研究表明IVIG不能减少医院感染的发生率，对抗感染的益处仍不确定EOS：Martius等研究显示：二、新生儿败血症的病原菌如胎膜早破和羊膜炎同时存在，其危险度是单独存在时的8倍但：新生儿生后3d内波动范围较大，在EOS的诊断价值有限四、新生儿败血症的治疗晚发败血症（Late-onsetsepsis,LOS）胎膜早破>18h胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）主要见于早产儿，尤其是长期动/静脉置管者金葡菌：皮肤化脓性感染大肠埃希菌：产前或产时感染气管插管机械通气患儿以G-杆菌为主：铜绿、肺克、沙雷等。变迁随着使用的抗生素种类的变化，近十几年病原菌有很大变迁。在G+中CNS不断增加，国内报道占16.7%-69%金葡菌和大肠埃希菌构成比下降三、新生儿败血症早期诊断指标血培养是诊断败血症的金标准，但不能即刻出结果有些患儿用过抗生素不能作为早期诊断的指标。WBC计数、中性粒细胞分类、CRP升高均非败血症特有。1、降钙素原（PCT）是一种降钙素前体，糖蛋白，在肝脏中产生正常人血浆中测不到感染后：1-1000ug/L产生与急性相蛋白产生过程相似升高与细菌感染相关全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高病毒感染或细菌定植PCT正常或轻度升高特异度、敏感度、预测值均优于CRP、白介素6、和WBC计数1、降钙素原（PCT）新生儿生后第1天PCT可生理性增加，峰值在生后18-30h，42-48h恢复正常动物实验：注射内毒素后2h血浆中即可测到PCT，12h达峰值，可为正常值的100倍以上而CRP在感染后12h增高，峰值在20-72h感染控制后：PCT在2-3d降至正常CRP在3-7d才降至正常1、降钙素原（PCT）败血症休克患儿PCT显著增高，与器官衰竭的严重程度和病死率相关治疗24h后PCT水平下降提示预后较好全身细菌感染/败血症时血浆PCT升高早于体温、WBC计数及CRP等指标的变化被用作全身严重感染的一个重要的早期诊断和判断疗效的指标但：新生儿生后3d内波动范围较大，在EOS的诊断价值有限白介素（IL）和肿瘤坏死因子等细胞因子是全身感染的重要炎症介质IL-6在感染后60min内释放，败血症症状出现前2d即明显升高，可作为早期诊断指标土耳其学者研究发现：PCT和TNF-α在诊断新生儿败血症时敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、诊断价值均高于CRP、IL-6、IL-83.α间抑制蛋白（IaIp）与丝氨酸蛋白酶抑制剂相关，主要在肝脏合成在抗炎和感染调节中起重要作用成人败血症时其血浆水平与病死率成反比与胎龄、日龄无关新生儿败血症时明显降低抗生素治疗4-12h后逐渐增高血培养阳性组IaIp明显低于血培养阴性组当临界值定为177mg/L时，其敏感度为89.5%，特异度为99%，阳性预测值95%，阴性预测值98%可溶性细胞间黏附因子1（sICAM-1）通用引物16SrRNA基因PCR：印度学者证实，其在抗生素治疗前与血培养结果相比，其敏感度和特异度均在96%以上，可为败血症提供早期敏感的病原学诊断依据。有核红细胞数：生后早期有核红细胞数增加是对宫内直接暴露于炎性介质的反映，其释放与宫内炎症、脐血IL-6水平密切相关，与酸碱度、EPO、皮质醇水平无关，对EOS有诊断意义。四、新生儿败血症的治疗1.抗生素治疗：理想方法：根据血培养和药敏选用抗生素。但细菌培养不能很快出结果流调：我国新生儿败血症病原菌以葡萄球菌占第1位，其中以CNS为主。而CNS对青霉素、氨苄西林、苯唑西林、红霉素等普遍耐药，对头孢曲松、头孢唑林耐药率有增高趋势，虽对万古霉素高度敏感，但已有耐万古霉素的肠球菌检出CNS感染可首选邻氯西林，万古霉素应在有病原学依据的前提下应用耐甲氧西林的CNS（MRCNS）及耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染对多种抗生素耐药，对万古霉素敏感，对阿米卡星、庆大霉素、利福平、四环素、氧氟沙星部分敏感，但新生儿不用。仅万古霉素可作为MRCNS和MRSA感染的首选药物对不产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的革兰氏阴性杆菌感染可使用头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松等三代头孢菌素。仅万古霉素可作为MRCNS和MRSA感染的首选药物当胎龄<32周的新生儿出现中性粒细胞减少（<1.特异度、敏感度、预测值均优于CRP、白介素6、和WBC计数当胎龄<32周的新生儿出现中性粒细胞减少（<1.发病时间在出生72h后，常为医院感染或社区获得性感染胎膜早破>24h不伴羊膜炎或伴羊膜炎新生儿：低Apgar评分发病时间在生后72h内，常与产前、产程中感染有关7×109/L）或有出生后中性粒细胞减少的风险时，预防性给予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可预防感染气管插管机械通气患儿以G-杆菌为主：铜绿、肺克、沙雷等。通用引物16SrRNA基因PCR：印度学者证实，其在抗生素治疗前与血培养结果相比，其敏感度和特异度均在96%以上，可为败血症提供早期敏感的病原学诊断依据。大肠埃希菌：产前或产时感染对不产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的革兰氏阴性杆菌感染可使用头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松等三代头孢菌素。对产ESBLs者可用添加增效剂的复方剂型，如头孢哌酮/舒巴坦等，或选用其他对ESBLs稳定的抗生素，如亚胺培南、美洛培南等，但不作为一线药。IVIG：20世纪80年代有大量有效性的报道但1994年新生儿协作网的研究表明IVIG不能减少医院感染的发生率，对抗感染的益处仍不确定由于MRCNS是LOS的主要病原菌，从葡萄球菌抗体滴度高的供体血中提取免疫球蛋白（INH-A21）用于LOS的预防和治疗。对1983例BW500-1250g的早产儿进行多中心研究，发现给药组金葡菌败血症和念珠菌感染的机会减少，病死率降低，但差异无统计学意义严重感染的新生儿迅速消耗骨髓储存池内有限的骨髓集落刺激因子（BM-CSF），出现粒细胞减少。BM-CSF可升高中性粒细胞的绝对值，增强其趋化作用、吞噬作用和呼吸爆发反应当胎龄<32周的新生儿出现中性粒细胞减少（<1.7×109/L）或有出生后中性粒细胞减少的风险时，预防性给