抗肿瘤药物-烷化剂课件

抗肿瘤药物-烷化剂(三)破坏DNA的抗生素类为细胞周期非特异性药丝裂霉素(Mitomycin)药理作用：与DNA的双链交叉联结，↓DNA复制适应症：广谱乳癌(34.7％)、胃癌(26.9％)结、直肠癌(18.5％)、胰癌(20.8％)胆道癌（16.9％）、慢粒、恶性淋巴瘤抗肿瘤药物-烷化剂不良反应：除常见的毒性除外，还可引起下述毒性：1.心脏毒性：突发心衰2.漏出血管外可致坏死3.肝、肾毒性、间质性肺炎抗肿瘤药物-烷化剂博莱霉素(Bleomycin，平阳霉素)作用：使DNA单链断裂→DNA复制↓

抗肿瘤药物-烷化剂博莱霉素适应症1.鳞状上皮癌、食道(30-50％，首选)、头颈(20～55％)、阴茎、外阴、宫颈癌2.睾丸癌：与DDP及VLB合用可根治抗肿瘤药物-烷化剂博莱霉素不良反应：肺毒性严重：间质性肺炎或肺纤维化与剂量正相关＞70岁，14.5％；＜70岁，6～8％抗肿瘤药物-烷化剂三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物嵌入DNA碱基间，阻止RNA合成放线菌素D(Dactinomycin)机制：嵌入DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶→mRNA合成抗肿瘤药物-烷化剂适应症：1.绒癌：恶性葡萄胎：50-70％2.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好80％3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等抗肿瘤药物-烷化剂阿霉素（Doxorubicin，ADM)——为细胞周期非特异性药药理作用：嵌入DNA之间→与DNA结合成复合体→mRNA合成和DNA复制↓特点：抗瘤谱窄、疗效高抗肿瘤药物-烷化剂不良反应：消化道反应、骨髓抑制、脱发等适应症：恶性葡萄胎、绒癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤(30％)、何杰金氏病等柔红霉素(Daunorubicin)

小儿急淋(60％)、急粒骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性抗肿瘤药物-烷化剂烷化剂的作用机制烷化剂有三种不同的作用机制。这三种作用机制虽然不同，但是最终的结果是相同的，即DNA功能中断，细胞死亡。第一种作用机制：烷化剂（下图中粉红色星所示）将烃基（小的含碳化合物，图中用粉红色三角形表示）附着在DNA的碱基上。这一过程导致DNA被修复酶（enzymes）打成碎片，以便取代烷基化碱基（下面图解中的第三幅图）。烷基化碱基便可阻止DNA合成，阻止受损DNA的RNA转录（RNAtranscription）。第二种作用机制：烷化剂导致DNA受损是通过横桥的形成而达到的。横桥就是DNA内的原子之间的键（图中的粉红色键）。在这过程中，两个碱基被烷化剂连在一起，烷化剂有两个

DNA结合部位。横桥可以在DNA的一个分子里形成（如下图所示）或连结两个不同的DNA分子。这样的交联结构使得DNA不能被分离，合成和转录则不能完成。第三种作用机制：烷化剂诱导核苷酸（nucleotides）配对错误，导致突变发生。在正常的DNA双螺旋结构中，A总是与T配对，G总是与C配对。如下图所示，烷基化G碱基错误地(erroneously)与T配对。如果这样的错误配对不纠正，则可导致永久突变。抗肿瘤药物-烷化剂C-C是烷C=C是烯三键的是炔(打不出来.....)一个分子之中只要含有一个就算!抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂抗肿瘤药物-烷化剂卤族元素指周期系ⅦA族元素。包括氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、碘（I）、砹（At），简称卤素。它们在自然界都以典型的盐类存在，是成盐元素。卤族元素的单质都是双原子分子，它们的物理性质的改变都是很有规律的，随着分子量的增大，卤素分子间的色散力逐渐增强，颜色变深，它们的熔点、沸点、密度、原子体积也依次递增。卤素都有氧化性，氟单质的氧化性最强。卤族元素和金属元素构成大量无机盐，此外，在有机合成等领域也发挥着重要的作用。抗肿瘤药物-烷化剂CO（NH2）2，亦称脲。相当于碳酸的二酰氨。在人的蛋白质分解最终产物中占有相当大的比例。在普通膳食的情况下，每日尿中可排出25—30克，接近尿中总氮量的87％。一般来说，两栖类的成体、软骨鱼类和哺乳类具有相同的倾向。因在这些生物体中，尿素是在鸟氨酸循环中形成的，所以排出尿素的动物具有所必需的整个酶系统，在动物中欠缺其中任何一种酶便排出尿酸（鸟类）或氨（硬骨鱼类）。刀豆和大豆植物的种子中存在很多的脲酶，它可使尿素水解为二氧化碳和氨。尿素也是很重要的肥料。

尿素外观为白色晶体或粉末。是动物蛋白质代谢后的产物，通常用作植物的氮肥。

尿素是哺乳类动物排出体内含氮代谢物的形式。它在肝合成，其过程被称为尿素循环。

别名：碳酰二胺、碳酰胺、脲

分子式：CO(NH2)2，分子量

60．06，CO(NH2)2无色或白色针状或棒状结晶体，工业或农业品为白色略带微红色固体颗机无臭无味。密度1．335g/cm3。熔点132．7℃。溶于水、醇，不溶于乙醚、氯仿。呈微碱性。可与酸作用生成盐。有水解作用。在高温下可进行缩合反应，生成缩二脲、缩三脲和三聚氰酸。加热至160℃分解，产生氨气同时变为氰酸。因为在人尿中含有这种物质，所以取名尿素。尿素含氮(N)46％，是固体氮肥中含氮量最高的。

抗肿瘤药物-烷化剂亚氨基（-NH-)，氨基（-NH2)亚胺是羰基（醛羰基或酮羰基）上的氧原子被氮所取代後形成的一类有机化合物，通式是R2C＝NR′，其中R和R′可以是烃基或氢。氮原子还携带一个氢原子或另一些有机物残基。

亚胺一般都不稳定，往往难以分离得到。但碳-氮键与芳基相连的亚胺一般都比较稳定，通常称为席夫碱。亚胺的某些化学性质很像羰基化合物，经还原可以制得胺；亚胺水解时生成醛或酮，水解反应实际是醛、酮与胺缩合的逆反应。因此亚胺，尤其是席夫碱可以作为羰基保护基在合成中使用。

亚胺通常由氨或一级(伯)胺与醛、酮缩合制得。由氨所得的亚胺极不稳定，常在生成的同时发生聚合反应，例如氨与甲醛反应的产物是六亚甲基四胺。由一级(伯)胺与醛、酮缩合所得的亚胺相对稳定些，可用常规方法分离得到，但也都比较容易分解。芳香胺与醛、酮或一级(伯)胺与芳香醛、酮缩合的亚胺(即席夫碱)较稳定。亚胺可作合成氮芥的原料。亚胺有毒，对皮肤...抗肿瘤药物-烷化剂羰基

=C=O是羰基，羧基是羰基碳上连有一个-OH

(tangji)

由一个碳原子和一个氧原子组成的二价基团。“羰”字的字形取自碳和氧，读音是两者的谐音。羰基碳原子以sp2杂化，3个sp2杂化轨道在同一平面上，其中之一与氧原子形成σ键。碳原子外层未杂化的p轨道上的一个电子与氧原子p轨道上的一个电子形成π键(见图1，2)。由于氧的电负性大于碳，碳氧双键有一定极性(见图3，4)。

羰基比醇或醚中C——O键极性更大，是由于能动的π电子比C——O键的σ电子更容易向电负性的氧拉近。羰基是各种功能基团中的一部分。功能基和化合物的类型是由另一个原子或基因连到羰基上所决定的。如果连到羰基上的是氢，化合物就是醛，如果两个碳连到羰基上，化合物就是酮。羰基连到羟基上，就成了羧基，化合物就是羧酸等。羰基象碳碳双键一样，是个不饱和基团，它可进行加成反应，但不同于碳碳双键，羰基双键的电子把持十分不同的电负性原子，它们分配不均等，尤其是在流动的π-电子云更强烈地拉向的强度极化，致使加成羰基氧是不对称试剂亲核部分与缺电子的碳相连，它属于亲核加成。

醛基总是处在链的末端。由于醛基是由羰基和一个氢相连，醛类属羰基化合物，是具有较强极性的不饱和化合物，可发生亲核加成。醛类中以甲醛结构(见上图)最简单，性质最活泼抗肿瘤药物-烷化剂前者

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C=O

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后者

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C=O

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O-H

羧基可以看成一个羰基加一个羟基有机化学中，羰基化合物指的是一类含有羰基的化合物。根据环境的不同，羰基化合物可以指：醛和酮的合称抗肿瘤药物-烷化剂胺氨分子中的氢被烃基取代而生成的化合物。分类按照氢被取代的数目，依次分为一级胺（伯胺）RNH2、二级胺(仲胺)R2NH、三级胺(叔胺)R3N、四级铵盐（季铵盐）R4N+X-，例如甲胺CH3NH2、苯胺C6H5NH2、乙二胺H2NCH2CH2NH2、二异丙胺[（CH3）2CH]2NH、三乙醇胺(HOCH2CH2）3N、溴化四丁基铵（CH3CH2CH2CH2）4N+Br-。性质胺具有碱性，在气相条件下氨比任何一种甲胺的碱性都弱得多，但在溶液中其碱性与三甲胺相近，一甲胺和二甲胺的碱性较三甲胺约强10倍。低级的胺是气体或易挥发的液体，气味与氨相似，有的有鱼腥味；高级的胺为固体；芳香胺多为高沸点的液体或低熔点的固体，具有特殊的气味。胺与酸作用易成盐。在许多有机反应中，常把胺作为亲核试剂使用。其反应活性通常随碱性的强弱而异，取代基的大小对反应活性的影响较大，位阻较大的胺反应活性降低，例如二异丙基乙基胺已完全不能与卤代烷发生作用。此外，芳香胺的重氮化反应也是重要的有机反应之一。制法胺在自然界中分布很