糖尿病肾病诊断与治疗3

糖尿病肾病诊断与治疗目录糖尿病肾脏疾病（DKD）最新的诊断和治疗不同类型DKD患者的药物治疗机制和特点渴络欣适合治疗DKD人群方案及体会早期防治：控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、抗粘和改善循环，控制蛋白摄入中药治疗DKD渴络欣治疗DKD与其他中成药的区别与注意事项中国疾病预防控制中心CDC发起NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101.doi:10.1056/NEJMoa0908292.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.doi:10.1001/jama.2013.168118.JAMA.2017Jun27;317(24):2515-2523.doi:10.1001/jama.2017.7596.92,600,000113,900,000109,000,000148,000,000493,400,000388,000,000中国糖尿病和糖尿病前期的大流行不同的方法，同样的震惊糖尿病糖尿病前期2010年发布2013年发布2017年发布4

糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症之一糖尿病视网膜病变20-74岁人群失明的首要原因1糖尿病肾病

终末期肾病的首要原因12型糖尿病患者中会有40%发展为糖尿病肾病2心血管疾病1卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍1糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的主要原因11.NIDDK.NationalDiabetesStatisitcs20112.NEnglJMed2001;345:870-878美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%

数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄≥20岁的2型糖尿病患者，n=1462KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617CKD40%3期4/5期CKD64%中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103AngII导致肾脏纤维化生长因子:TGFß,PDGF,CTGF细胞因子:IL-6,TNFa化学因子:MCP-1,RANTES,OPN其他:PA1,MetalloproteinasesECM生成降解ECM聚积Proteinuria细胞增殖炎症炎症细胞激活和募集AngIl趋化作用炎症细胞化学因子

-MCP-1,RANTES粘附分子

-VCAM-1细胞因子,生长因子

肾脏纤维化肾脏细胞(系膜,小管上皮，间质成纤维)非血流动力学作用血管紧张素II受体拮抗剂的作用机制血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素

IIAT2受体AT1受体其它AT受体缓激肽失活多肽血管扩张减缓增生和疾病进展ACE抑制剂替代通路血管紧张素II受体拮抗剂??血管收缩血管平滑肌细胞增殖醛固酮分泌增加心肌细胞增殖交感神经活性增高血管舒张抗增殖增殖细胞凋亡AT1AT2血管紧张素

II

AT1

和AT2受体的作用肾素－血管紧张素系统转换通路循环

肾素抑制剂血管紧张素原肾素局部非肾素通路-t-PA-组织蛋白酶G-Tonin非ACE通路-胃促胰酶-CAGE-组织蛋白酶

G血管紧张素

I血管紧张素转换酶血管紧张素

II血管紧张素受体

所有受体阻滞剂

ACE抑制剂(glycated)“代谢记忆”的恶性循环A.Cerielloetal.JClinEndocrinolMetab,2009;94:410-5

“代谢记忆”:氧化应激的作用慢性肾脏病(CKD)的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过3个月:肾脏受损的标志(一个或更多)白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2

(GFR分期的3a期到5期)关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabeticnephropathy，DN

2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病Diabetickidneydisease，DKD

糖尿病肾小球病Diabeticglomerulopathy，DG

NationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S182糖尿病肾病DiabeticNephropathy,DN

糖尿病肾脏疾病Diabetic

KidneyDisease,DKD糖尿病合并非糖尿病肾损害（NDRD）

语言上的差别细微，临床上的问题繁多K/DOQI,2007“精确的命名是准确定义的第一步”

FarleySJ2014.01-2017.05郑大一附院肾脏内三科1490例肾活检病例中临床诊断为DKD的为81例按照精确命名规范诊断NDRD病理统计53例（占66%）NDRD病理分析如何解读尿白蛋白排泄的异常

只用白蛋白尿的排泄诊断DKD的局限在大多数情况下，仍然可使用临床指标诊断DKD尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD微量白蛋白尿患者可能存在显著的肾脏损害，也可能没有肾脏损害的病理学证据由于总人群的糖尿病患病率高，部分患者可能患有其他类型CKDCKD分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.Kidneyinter,Suppl.2013;3:1–150.其他病因引起的诊断线索KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154无视网膜病变GFR低或迅速降低蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征顽固性高血压ACEI/ARB治疗2-3月GFR下降>30%DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素LevevASetal:AnnInternMed2003,139:137-141危险因素定义实例易感因素对肾脏损害的易感性老年，CKD家族史，肾脏质量下降，低出生体重，美国少数民族，低收入开始因素直接引起肾脏损害DM，HT，自身免疫病，系统感染，泌尿系感染，尿路结石，药物毒性进展因素发病后，引起肾脏损害加重，肾功能下降加速大量蛋白尿，高血压，DM血糖控制不佳，吸烟ESRD使肾衰竭发病率、死亡率增加低透析量，临时血管通路，低血浆白蛋白，晚期进入DM:糖尿病HT：高血压CKD：慢性肾病ESRD：终末期肾病糖尿病：ESRD最常见的病因透析的首要原因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预测95%可信区间19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析患者数（千人）

糖尿病肾脏病分期分期肾小球滤过率尿微量白蛋白排泄率Ⅰ期：肾小球高滤过期升高正常(<20

μg/min)Ⅱ期：正常白蛋白尿期增高或正常正常(<20

μg/min)；应激后升高，休息后恢复Ⅲ期：早期糖尿病肾病期大致正常20～200

μg/minⅣ期：临床糖尿病肾病期下降（130~30

ml/min)大量白蛋白尿(>200μg/min)Ⅴ期：肾功能衰竭期进行性下降(<10

ml/min)减少，血肌酐升高传统Mogensen分期

分期GFRUAE血压主要病理改变I期

肾小球高滤过期↑正常正常肾小球肥大II期

正常白蛋白尿期↑或正常休息正常应激后↑多数正常肾小球系膜区增宽，GBM增厚III期

早期糖尿病肾病期大致正常持续↑尿蛋白(-)正常或↑上述病变加重IV期

临床糖尿病肾病期渐↓尿蛋白(+)→大量蛋白尿↑↑上述病变更重部分肾小球硬化V期

肾功能衰竭期

↓↓↓大量蛋白尿→逐渐↓↑↑肾小球硬化荒废注GFR：肾小球滤过率：UAE：尿白蛋白排泄率：GBM：肾小球基底膜DKD肾损害的临床与病理联系2012KDIGO指南：

推荐联合采用GFR和蛋白尿联合对CKD进行分期KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3:1-150.GFR分期蛋白尿分期

肾小球滤过率降低时能够使用的降糖药物

2.各产品说明书

中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015年更新版).糖尿病临床.2016年第32卷第6期:455-460

常规剂量减量半量¼量证据有限，谨慎使用*虽无需调整剂量，但用于重度肾功能损伤（CrCl=20~40mL/min）患者需要从最小剂量开始滴定；严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的患者在增加服用剂量时应谨慎（from：瑞格列奈中文说明书）PC-CN-100293，有效期至2018年4月26日目录糖尿病肾脏疾病（DKD）最新的诊断和治疗不同类型DKD的药物治疗机制和特点渴络欣适合治疗DKD人群方案及体会控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、抗粘和改善循环，控制蛋白摄入中药治疗DKD渴络欣治疗DKD与其他中成药的区别及注意事项ARB改善胰岛素抵抗的作用血流动力学作用：增加骨骼肌和胰腺组织的血流（缓激肽和抗ATⅡ作用)非血流动力学的作用：促进胰岛素信号传导(IR-IRS-PI3K)、增加胰岛素敏感性增加葡萄糖转运子-4的表达和活性增加脂联素的水平降低TNFa、IL-6等水平ARB激活PPARγPRIME：2型糖尿病肾病病程PRIME早期

晚期

终末期糖尿病肾病的自然病程IRMA2IDNT

微量白蛋白尿

临床蛋白尿ESRD

心血管患病率和死亡率预防保护IRMA2：

安博维

显著降低临床蛋白尿发生危险ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.0510152003612182224随访时间(月)患者比例(%)对照组安博维®

150mg安博维®

300mgRRR70%

P<0.0015.2%9.7%14.9%70%

IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍，进展至终末期肾病或死亡的危险达20％0025507512243648安博维®

300mg组（n=570）氨氯地平10mg组（n=567）随访时间（月）安慰剂组（n=569）VS安博维®20%p＝0.02*主要终点：血清肌酐升高达2倍、进入肾脏病变的终末期或死亡与氨氯地平相比，安博维®降低到达联合终点的危险性23%治疗时间:2.6年到达主要终点*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed(《新英格兰杂志》).2001;345:851-860.60IRMA2研究证明：安博维

能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变

IDNT研究证明:安博维

在糖尿病肾脏病变的晚期能延缓肾脏病变的进一步发展和死亡安博维

有独立于降压作用之外的肾脏保护作用安博维耐受性好,安博维治疗组不良事件发生率低于对照组ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.MarcA.Pohl,etal.JAmSocNephro.2005;l16:3027–3037.PRIME结论32临床启示:对于2型糖尿病合并高血压的患者，厄贝沙坦可显著降低血压和（微量）白蛋白尿，延缓肾脏病进展，适用于2型糖尿病所致肾病全过程的各个阶段

1,

对于2型糖尿病合并高血压的患者，应首选ARB或ACEI，单药治疗血压不能达标时，可在此基础上加用噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂，必要时还可继续加用其他药物2

对于血压正常的糖尿病患者伴（微量）白蛋白尿/蛋白尿，也应接受ARB或ACEI治疗2

在患者可耐受的情况下，应逐渐增加ARB或ACEI的剂量，使MAU降低至可能达到的最低水平2

MAU消失或减轻后，可继续原治疗方案，并于6个月后复查MAU21.IntJClinPract2004;58(3):268–2762.中华高血压杂志2012;20(5):423-428全球首个最大样本量的糖尿病肾病研究

复方α-酮酸（开同®）治疗糖尿病肾病研究-中国前瞻性、随机、对照、多中心临床研究研究对象200例确诊2型糖尿病者；使用口服降糖药和/或胰岛素控制血糖，空腹血糖不高于10mmol/L，糖化血红蛋白不高于8.5%；使用RAS系统阻断剂(ACEI或ARB)控制血压，血压不高于160/90mmHg；分组：研究组(n=100)：低蛋白饮食（DPI:0.6g/kg/day）+开同®对照组(n=100)：糖尿病饮食（DPI:0.8g/kg/day）样本量计算根据Hansen的研究结果，假设I型糖尿病肾病病人每年GFR下降的标准差为3.5mL/min/year，采用双侧T检验（α=0.05，β=0.1），每组66例病人可以检验出两组间每年GFR下降2.0mL/min/year的差异。考虑到脱落，计划入组200例。患者均已控制血糖；并应用ACEI/ARB控制血压两组患者均限制蛋白摄入用药时间长达1年CKD的进展—高滤过原理:限制蛋白质饮食&酮酸/氨基酸补充肾小球纤维化肾功能减退高蛋白摄入

肾血浆流量增加肾小球滤过率增加肾脏体积和重量增加肾单位丢失=

肾小球滤过率降低研究结论

2型糖尿病合并肾脏损害病人，在控制血压(使用ACEI/ARB)，血糖以及低蛋白饮食(0.8g/kg.d)的前提下加用开同®，此种治疗安全，有独立的降低蛋白尿的作用，延缓糖尿病肾病的进展,改善患者营养状态。羟苯磺酸钙明显降低蛋白排泄水平1995年一项由翁建平教授牵头的临床研究，纳入21例1型DKD患者（平均年龄60.1岁，平均病程7.3年，夜尿白蛋白排泄率＞20ug/min，排除其他病因所致的慢性肾病），使用羟苯磺酸钙（500mgTid）治疗3个月，评价治疗前后羟苯磺酸钙对DKD的治疗作用翁建平等.中华肾脏病杂志.1995;11(4):218-20.DKD=糖尿病肾脏病变P<0.001P<0.001P<0.001CHN/DOX/0417/0017validuntilApr2018舒洛地特舒络地特（伟素）的药理活性抗血栓血液流变学作用于抗凝、抗血小板聚集、促纤溶作用降低纤维蛋白原、调脂作用对血流的作用内皮保护修复和补充内皮糖萼抗炎症活性对血管壁的作用生理情况下糖萼的功能维持内皮细胞基本功能NO合成释放超氧化物歧化酶的功能内皮通透性分子大小屏障电荷屏障出凝血功能抑制血小板粘附凝血调节因子炎症抑制白细胞和炎症因子粘连糖萼内皮NieuwdorpCurrOpinLipidol2005;BeckerCardiovascRes2010血管通透性氧化还原状态出凝血状态白细胞和血小板粘附的屏障机械应力传导（NO释放）完整的糖萼糖萼的功能糖尿病患者舌下血管和视网膜血管的糖萼体积显著下降，提示全身血管糖萼受损糖萼体积随着糖萼的破坏，经毛细血管溢出率显著增加，提示全身血管选择透过性的丢失经毛细血管溢出率口服舒洛地特显著增加舌下血管和视网膜血管的内皮糖萼体积，同时恢复经毛细血管溢出率舒洛地特BroekhuizenLNandal.Diabetologia(2010)伟素重建内皮糖萼伟素治疗DKD总结疗效显著！特别表现在4粒/天组和8粒/天组疗效持续时间长！而ACI/ARB类药物的降低效果通常只能持续1-2个月。亚组分析：1型/2型糖尿病患者、微量/大量蛋白尿的疗效一致与ACEI/ARB作用机制不同，合用效果叠加！总结：糖尿病微血管病变（DMVC）发生早，患病率高，危害大糖尿病患者每年进行眼底和蛋白尿筛查可降低失明和终末期肾病发生率降糖降压调脂等基础治疗应贯穿糖尿病始终，但不能完全阻止DMVC发生发展，还需重视微血管剩留风险一旦诊断DMVC，尽早启动保护微血管治疗；羟苯磺酸钙（导升明®）：抑制氧化应激炎症并降低VEGF表达保护微血管，改善微循环改善DR眼底病变及延缓疾病进展，显著减轻DKD的蛋白尿，从而有利于控制

微血管剩留风险，谨眼肾行！DMVC=糖尿病微血管病变；VEGF=血管内皮生长因子CHN/DOX/0417/0017validuntilApr2018总结糖尿病肾病是严重威胁糖尿病患者预后的并发症肾脏局部RAS激活与DN进展有密切关系早期阻断肾内RAS可以抑制或延缓糖尿病性肾脏损害,减少ESRD的发生厄贝沙坦对2型糖尿病的肾病进展有保护作用，该保护作用独立于其降压作用之外循证医学已经证明ARB是预防和治疗2型糖尿病肾病的首选药物,其中安博维300mg对早期晚期均有明确证据,是SFDA批准治疗糖尿病肾病的唯一抗高血压药物目录糖尿病肾脏疾病（DKD）最新的诊断和治疗不同类型DKD的药物治疗机制和特点渴络欣适合治疗DKD人群方案及体会控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、抗粘和改善循环，控制蛋白摄入中药治疗DKD渴络欣治疗DKD与其他中成药的区别及注意事项糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4肾脏疾病进展的促进因素降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂改善循环，抗血粘，中药治疗停止吸烟、减肥、锻炼高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、

高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒控制血压HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2009;4:S92–S94糖尿病患者，GFR为50ml/min若收缩压为160mmHg平均每年GFR丢失约为12-14ml/min/yr大约4-5年后透析治疗若收缩压低于130mmHg平均每年GFR丢失约为2-5ml/min/yr10-20年内不需要透析治疗降压与肾脏保护的关系—降压治疗新观点血压能否达标是有无肾脏保护作用的关键，如能将血压控制达目标值（BP130/80mmHg）即能有效保护肾脏降压水平的一致可带来相似的肾保护系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下进一步降低血压可更多获益血压的下降比降压药物的种类更为重要特殊的药物对特殊的高血压有好处联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志5-10年40-50%持续性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年50%5-10年高灌注、高滤过期DM<5年运动后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年肾功能衰竭期(肾脏终点事件)DM>25年临床蛋白尿期糖尿病肾病

DM15-25年首次增加《糖尿病与中医药》章节中医药治疗DM已经有两千年的历史，近10余年来中医、中药在糖尿病的研究方面逐渐规范化、系统化，研究者分别针对糖尿病前期、糖尿病期以及糖尿病并发症开展了系列循证研究，获得了一些临床证据，为2型糖尿病的防治提供更多的选择。SCI发表中国原创论文随机、对照、双盲、多中心大样本临床