阿尔茨海默病(老年痴呆症)早期筛查

阿尔茨海默病早期筛查01020304阿尔茨海默症概述阿尔茨海默病的检测方法概述血液蛋白生物标志物检测治疗缓解措施

目录content阿尔茨海默症概述Part1∣1.1阿尔茨海默病概念AD的主要临床表现语言、记忆、解决问题等认知功能下降精神症状、行为障碍、日常生活能力逐渐下降等AD的发现在1906年由德国神经病理学家AloisAlzheimer最先描述的，是一种多发于中老年的中枢神经系统退化疾病，又被称为老年痴呆症什么是阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,简称AD）阿尔茨海默病的发病特点多发于中老年人群，发病率并随着年龄增加而升高；起病隐匿，如常把老年人的记忆力衰退作为衰老的自然结果；病程呈慢性进行性，其病理改变在临床症状前15-20年就已出现。Part1∣1.1阿尔茨海默病概念AD发病机制：至今AD的病因尚未阐明从目前研究来看，该病存在多种可能致病因素和研究假说遗传因素：目前已发现至少4种基因突变与AD有关21号染色体：淀粉样蛋白前体（APP）基因；14号染色体：早老素1基因；1号染色体：早老素2基因；19号染色体：载脂蛋白（apoE）基因前三者已被确认为家族性AD致病基因，apoE基因与散发型AD相关Part1∣1.2阿尔茨海默病发病机制与学说糖尿病、抑郁、吸烟患者较正常人群增高一倍的患病风险。高血压患者较正常人群患AD风险高3-4倍BarnesDEetal.,2012；RusanenMetal.,2011；StampferMJ,2006其他因素：文化程度低、吸烟、脑外伤、高血压、糖尿病、抑郁等原因可增加患病风险，但这些病理生理机制尚待进一步阐明AD发病机制：至今AD的病因尚未阐明从目前研究来看，该病存在多种可能致病因素和研究假说Part1∣1.2阿尔茨海默病发病机制与学说AD病理特征：大脑皮层和海马区出现大量β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成老年斑（senileplaques，SP），细胞内神经纤维缠结（neurofibrillarytangles,NFT），以及普遍性的神经元丢失。AD发病的主流学说：淀粉样蛋白（Aβ）级联假说：认为Aβ在脑中沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理改变过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联式放大效应。Aβ是AD病程中重要的生物标志物：人β-淀粉样蛋白（Aβ1-42）人β-淀粉样蛋白（Aβ1-40）

Part1∣1.2阿尔茨海默病发病机制与学说神经纤维缠结学说：过度磷酸化的Tau影响神经元骨架微管蛋白的稳定性，导致神经纤维缠结（NTFs）形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。

Tau蛋白也是AD病程中重要的生物标志物：总Tau蛋白(t-Tau)磷酸化Tau蛋白（p-Tau)AD发病的主流学说：Part1∣1.2阿尔茨海默病发病机制与学说2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(一)：痴呆及其分类诊断标准阿尔茨海默病的全球现状占痴呆病的50-70%，是痴呆病的最常见病因；据《2015年世界阿尔茨海默病报告》，2015年全世界痴呆患者超过0.46亿，预计每20年患病人数将翻一倍，到2030年将达到0.75亿人，2050年更将突破1.3亿人已成为危害老年人健康的第四大“杀手”，研究表明美国从1999年到2014年，AD的死亡率上升了54.5%Taylor

etal.,2017Part1∣1.3阿尔茨海默病的现状阿尔茨海默症与肿瘤、糖尿病比较情况到2030年，全球预计阿尔茨海默症患病人数将超过7000万人，治疗花费将高达2万亿美元

（图片来源：《自然》）治疗费用高，给社会及家庭造成严重经济负担Part1∣1.3阿尔茨海默病的现状患病率高：中国痴呆患病人数已经超过1000万，居于全球第一，且每年以30万以上的新发病例快速增长就诊率低：据官方统计，老年痴呆症患者中只有27%的人就诊

治疗花费高：2015年数据统计全球AD的治疗花费是肿瘤的3倍早期诊断准确率低：早期按量化检查表及影像技术检查，诊断符合率26.9%。到中后期，影像检查确诊率高，但此时神经元已发生不可逆变化，无法有效治疗。阿尔茨海默病的中国现状Part1∣1.3阿尔茨海默病的现状记忆力下降精神行为异常AD高风险人群AD已成为全球需优先解决的重大健康问题，但临床上尚无针对该病的有效治疗措施研究发现，在临床前AD期和轻度认知功能障碍期，神经元还没有大量凋亡，疾病进程在一定程度上是可逆的；近年多项AD的药物临床试验宣告失败，其主要原因之一可能为干预时机过晚。早期诊断、早期干预成为预防和延缓AD病程的关键！Part1∣1.4阿尔茨海默病的干预NortonS,etal.LancetNeurol.2014Aug;13(8):788-94AD全球一半以上的AD是可以干预的抑郁其它高血压肥胖、吸烟体力活动减少糖尿病可干预危险因素每种危险因素每减少10%，每年可降低8.3%AD患病率Part1∣1.4阿尔茨海默病的干预何时开始干预合适呢？在临床前AD期和轻度认知功能障碍期，神经元还没有大量凋亡，疾病进程在一定程度上是可逆的；美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）将AD发展划分为三个阶段临床前AD期：轻度认知功能障碍期痴呆期Part1∣1.4阿尔茨海默病的干预为什么要进行早期干预？绝大部分家庭对此病缺乏认识，不少患者出现就诊不及时，等出现严重临床症状才就诊时，治疗已较晚且治疗费用翻倍神经细胞无再生能力，损伤后不可逆转，AD晚期无有效治疗办法，而早期干预是缓解和延迟AD病程的有效途径，研究表明，如果能将AD的发病延迟5年，将可使AD的患者数目减少57%与正常老人相比，AD患者生活自理能力差，同时常伴有精神行为异常，给家庭和社会带来极大的精神负担，早期干预有助于提升老年人生活质量，减轻家庭精神压力越来越多的阿尔茨海默病患者在家中死亡，表明阿尔茨海默病需要更多的护理人员，增加了家庭的照料负担和经济负担，早期干预可减轻家庭和社会的看护和经济负担早筛查、早发现、早干预，减轻或延缓AD发病进程，提高老年生活质量，减轻家庭及社会负担Part1∣1.4阿尔茨海默病的干预阿尔茨海默病的检测方法方法1：量表检测法（MMSE）简单易行，国内外广泛使用，对于区别正常老人与痴呆患者有较高的敏感度和特异度存在主观性，对于识别正常老人和轻度认知功能障碍（MCI）患者、区别MCI和痴呆作用有限方法2：基因检测基因检测是对痴呆人群普遍性的基因突变筛选阳性率低，花费高但适用于有明确痴呆家族史的个体方法3：影像学检测（头颅CT扫描、头颅磁共振MRI检测）影像学主要是对脑部结构变化的检测，在AD早期脑部结构变化不明显CT分辨率低，对脑部细微结构很难准确显示MRI分辨率高，但AD早期脑部结构变化不明显，难判断；费用昂贵Part2∣阿尔茨海默病的检测方法方法4：脑脊液标志物检测脑脊液中Aβ和tau蛋白直接反映AD的病理特征腰椎穿刺采集，为侵式入、创伤较大、同时耗时长，成本高，很难短时间内进行多次取样，不利于追踪治疗效果脑脊液采集生物标志物检测法生物标志物指生物学过程或发病过程客观指标，用于评价疾病风险或预后，以及指导临床诊断或监测治疗干预效应。AD生物标志物的主要来源：脑脊液CSF、脑组织、尿液、血液Part2∣阿尔茨海默病的检测方法方法5：尿液标志物检测AD患者的神经纤维缠结中存在大量的AD7c-NTP（神经丝蛋白），脑脊液和尿液均能检测到AD7c-NTP，且升高与痴呆严重程度呈正相关易取样，但要求样本蛋白预纯化，同时费用较高尿液检测Part2∣阿尔茨海默病的检测方法有效诊断早期或临床前期的AD，并能确认AD的严重程度指导治疗高度可靠、非侵入性、易于检查、价格低廉具有高度灵敏度和特异性反映AD中枢神经系统病理生理的基本特点理想的AD生物标志物的特点2018版《中国痴呆与认知障碍诊治指南》Part2∣阿尔茨海默病的检测方法血液生物标志物检测检测方法血液由于易于获得和检测，是临床寻找早期AD诊断标志物的理想标本正常情况下，每天有约500ml的脑脊液CSF吸收入血，血液可以间接地反映中枢神经系统的改变多项研究发现，在AD早期血液中Aβ1-42升高，转变成痴呆后血液中Aβ1-42下降，同时Aβ1-42/

Aβ1-40比值下降；血液生物标志物Part3∣3.1关于血液生物标志物通过比较AD患者和正常老人血清中的Aβ1-42，结果显示，与对照组相比，AD患者血清中的Aβ1-42极显著减小（P＜0.01）潘名志等，2013Part3∣3.1关于血液生物标志物通过对AD患者与对照组血浆中的Aβ对比分析，研究表明血浆中的Aβ1-42用于区分AD患者和正常认知人群的敏感度可达96%Flandacaetal.,2016Part3∣3.1关于血液生物标志物2019年8月，医学顶级期刊《Neurology》刊登了圣路易斯华盛顿大学医学院的研究成果，通过以Aβ蛋白PET检测或脑脊液标本中的P-tau181/Aβ1-42作为参考标准，血液中Aβ1-42/Aβ1-40对AD识别的准确率达94%，表明血浆Aβ1-42/Aβ1-40可用于筛选阿尔茨海默病风险个体。Part3∣3.1关于血液生物标志物通过比较不同血液标志物准确性，表明Aβ1-42与Aβ1-42/Aβ1-40联合检测的准确率达90%Part3∣3.1关于血液生物标志物写入指南：2018版《中国痴呆与认知障碍诊治指南》中指出：血浆中的Aβ也是AD患者一个重要的体液指标，可用于辅助评估AD的进展和监测疗效Part3∣3.1关于血液生物标志物样本：人体外周血采集与保存：EDTA抗凝血浆2ml，冷冻保存检测方法：化学发光法标志物检测内容：Aβ1-42、Aβ1-40、Aβ1-42/Aβ1-40报告时间：2-3天血液蛋白生物标志物检测样本易获取、非侵入性、可重复性高、有利于追踪治疗效果，检测效率高Part3∣3.1关于血液生物标志物血液蛋白生物标志物检测理想生物学标志物应满足的标准反映Aβ蛋白的沉积敏感度、准确度高AD发生过程生物标志物最早发生变化的为Aβ非侵入性、样本易获取、易于检查、经济、重复性高反映AD中枢神经系统病理生理的基本特点具有高敏感度和特异性对早期AD诊断有效，能指导确认AD的严重程度高度可靠、非侵入性、易于检查、价格低廉2018版《中国痴呆与认知障碍诊治指南》Part3∣3.2血液蛋白生物标志物检测临床应用1.AD初步筛查有痴呆家族史，年龄≥35岁无痴呆家族史，年龄≥45岁，轻微认知障碍或功能障碍临床检测：对于首次就诊认知障碍病的患者进行血液生物标志物检测建议：每半年检测1次，连续检测3次，观察变化情况，同时结合就诊者的年龄、体征、其他基础病情等情况判断，若具有AD阳性风险，应同时结合其他检测方法，综合确定诊断结果。2.高风险人群筛查适用于临床45岁以上具高风险因素者筛查监控高风险因素患者是否存在AD早期病理改变有记忆力减退、言语不畅、注意力下降等痴呆早期症状的人群有脑卒中、脑梗死等脑血管损伤史的人群患有高血压、糖尿病、高血脂等人群Part3∣3.3临床应用血液蛋白生物标志物检测注意事项采样采样需用EDTA抗凝管，及时分离血浆，冷冻保存连续检测连续3次检测、监测变化情况，仅单次检测无法观察变化情况报告解读报告解读应结合就诊者的年龄、性别、体征、病史及其他指标综合考虑，避免报告单解读积极干预若经3次检测，并结合患者情况，具有AD阳性风险，可采取及时的缓解措施Part3∣3.4注意事项治疗缓解措施1、药物干预：目前没有有效的AD药物，常用的抗AD药物主要以改善症状为主，根据具体症状开药，如我国临床上应用较多的胆碱酯酶抑制剂，可以暂时改善患者的认知功能、改善患者的记忆；早期AD的缓解措施2、高风险因素控制：控制高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病、吸烟、酗酒、抑郁等AD发病的高风险因素，同时结合患者的慢性基础性疾病及并发症进行联合控制；3、认知功能干预：进行脑力活动项目，打牌、阅读、学习新知识等可以减少痴呆的发病风险；可在专业人员指导下，开展感官刺激、身体和智能锻炼、音乐疗法、环境疗法等。Part4∣缓解措施早期AD的缓解措施4、生活方式改善健康饮食：饱和脂肪酸、反式脂肪酸等的过多摄入会增加AD的发病风险，而主要摄入鱼类、水果蔬菜、较少食用红肉等被多个研究证实能够降低AD的发病风险；体育运动：体育锻炼可改善大脑的血液循环和氧供，从而使大脑组织可得到更多的营养来维护大脑功能，规律的体力活动可以降低痴呆和AD的发病风险，如散步、太极、健美操等；5、心理压力调节：慢性的心理压力是认知障碍和AD发病的危险因素，老年人要保持良好人际关系，积极参加有益社会活动，保持乐观情绪，避免不良精神刺激。Part4∣缓解措施阿尔茨海默病阿尔茨海默病可能致病因素全球现状干预时机痴呆占比高患病人数多死亡率高治疗费用高患病率：全球第一就诊率低：27%治疗费用高早期诊断