生物等效性原理及原则

生物等效性试验原理和原则1.

背景

美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。首先，美国国会授予美国药典（USP）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR320.21(a))。如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。如21CFR320.24所述，证明生物等效性的途径包括（1）药物活性成分和/或代谢产物在血液、血浆和/或尿液中的药代动力学（PK）参数；（2）药效动力学参数；（3）可比的临床试验；（4）体外研究。表5.1美国药品批准的数据要求申请类型FD&C505(b)(1)NDAFD&C505(b)(2)NDAFD&C505(j)ANDAPHS351(a)BLAPHS351(K)ABLA临床前研究需要需要/不需要不需要需要需要临床研究需要需要/不需要不需要需要与FDA商议CMC需要需要需要（药学等效）需要需要PK和PE需要需要需要需要非全身吸收的非溶解性药物（如用于口服、鼻腔、眼部、皮肤、直肠、阴道等）：在这些情况下，BE的概念是不适用的，应该采用比较性临床试验或PD研究来证明等效性。但是，这并不表明不需要药物浓度，以评估某些情况下非预期的局部吸收。FDA对于不同药品和剂型的BE试验，提供的不同的治疗分类（见表5.2）

3.

生物等效性试验概述提交NDA、ANDA或补充申请，要求必须提交体内BE和BA的数据，或者通过直接检测药品在体内的BA数据，或者提交能让FDA批准减免BA试验的证据。补充申请涉及生产场地或生产过程的变更，或者处方、剂量的变化，超出原先批准的范围，或在说明书中增加新的适应症。最后一种情况可能需要进行临床试验。在某些情况下，如果没有提交包含体内BA数据的证据，或允许BA豁免的证据，FDA也有可能批准NDA或上文中提到的补充申请：对于某些产品，体内的BA或BE是不言而喻的。FDA会豁免这些产品提交体内BA的数据或BE试验。可以基于其他申报数据，认为药品的体内BA或BE是不言而喻的。如果药品是只能通过注射给药的、不经肠道的溶液，或者是眼用、耳用的溶液，并且其中含有的活性成分与非活性成分药物浓度与已经批准的NDA或ANDA相同。如果药品是作为气体吸入给药的，比如可吸入的麻醉剂，并且含有与已批准的NDA、ANDA有相同的活性成分和剂量。如果药品是应用于皮肤的溶液剂、口服溶液剂、酏剂，糖浆，酊剂、用于雾化的溶液、鼻腔溶液或其他类似的溶液，含有与已批准的NDA、ANDA相同的活性成分、相同的浓度和相同的给药形式，并且不含有能显著影响药物活性成分或活性分子的全身吸收（或局部给药产品的局部吸收）的非活性物质和其他处方变更。表5.2

FDA治疗等效性评价代码名称定义FDA代码传统剂型且不存在生物等效性问题的药品药品代码为AA

的药品中包含的活性成分与剂型并不存在实际或潜在生物等效性问题、药品质量或标准问题。但是，所有口服剂型必须符合适当的体外生物等效性标准，以达到FDA

的接受标准并获得批准。AA满足所需生物等效性的要求被列为AB的产品一般提交了BE研究资料。尽管分销商和/或分包商的药品不包括在名单中，他们也会被看做是治疗等效的药品，如果文号持有人的产品被列为AB或他们是表中唯一的产品。多来源产品在BA而不是BE的基础上被评为AB的唯一例子，是某个创新药品是该药品成分下列出的唯一一个产品，并且已经完成了可接受的BA研究。

但是，这并不意味着该产品与在同一标题下的其他药品的治疗效果等效。

在成分标题下编码AB的药物仅在该标题下被认为于其他编码为AB的药物治疗等效AB用于雾化作用的溶液和药粉雾化产品治疗等效性的不确定性主要是由于药物输送系统的差异。在各种投放系统中上市使用的、用于烟雾化作用的溶液和药粉均被视为具有药物等效性和治疗等效性，并被编码为AN。那些仅在特定投放系统的药品或那些仅在特定投放系统包装的药品被编码为BN，除非它们达到适当的生物等效性标准。AN可注射的油性溶液可注射的（不经肠道的）油性溶液药品的吸收可根据作为介质的油的类型以及活性成分的浓度而持续发生变化。仅当溶液的活性成分、浓度及作为介质的油的类型全部一致时，可注射的油性溶液被视为药物等效药剂及治疗等效药剂。AO可注射的含水溶液需要注意的是，即使特定列表中的可注射（不经肠道的）药品可能被评定为具有治疗等效性，这些归属于通用类别（可注射、注射液）的药品中也可能存在重大差异。例如，一些具有治疗等效性的可注射药品被标示为不同的给药途径。另外，一些具有治疗等效性的药品可能使用不同的防腐剂或根本没有使用防腐剂。用于重制的干粉型可注射药品、浓缩型无菌稀释溶液或无菌注射溶液均为药物等效药剂。即使这些药物等效药剂被设计为优先产生相同浓度而非用于注射，且做了相似标示，它们也不会被评为相互具有治疗等效性(AP)。要与熟知的专业经验保持一致，处方医师、药剂师或个体给药者有责任熟悉该药品的标示，以确保该药品仅以标示上记载的给药途径进行开药。特定常用大剂量玻璃容器装静脉药品未包含在橙皮书中（例如，葡萄糖注射液5%、葡萄糖注射液10%、葡萄糖氯化钠注射液0.9%），缘于这些药品为非FDA

批准的市场销售药品且FDA

未在简化新药申请中公布此类治疗药品的市场销售条件。这些药品包装在塑料容器中时，FDA

法规需要批准申请而优于市场销售。此时批准取决于其他事项中关于该药品的特定塑料成分的已知安全信息。不管是玻璃包装或塑料包装，所有的大剂量治疗药品均需在相同标准下生产而成。因此，FDA

有理由认为具有药物等效性的大剂量治疗药品的包装容器不会影响到它们的治疗等效性。AP局部用药市场上有各种不同的用于皮肤病、眼部疾病、耳部疾病、肠胃疾病以及泌尿疾病的局部用药，包括药膏、凝胶、药水、药油、软膏、药泥、溶液、喷雾剂及栓剂。尽管不同的局部用药可能包含相同的活性成分和效力，但这些剂型并不被视为药物等效药剂。因此，它们也不会被视为治疗等效药剂。所有包含相同活性成分且局部剂型相同的溶液和DESI

药品均被视为治疗等效药剂，其中包括放弃体内生物等效性已获许可的药品以及通过化学和制造程序已充分证明其生物等效性的药品，它们均被编码为AT。具有生物等效性问题的药物等效局部用药（包括所有1962

年之后的非溶液类局部用药）存在充分的生物等效性数据时，它们被编码为AB，缺乏此类数据时，则被编码为BT。AT缓释制剂（胶囊、注射液、片剂）官方药典把缓释制剂定义为与常规剂型（如溶液剂或速释固体制剂）相比，缓释制剂至少能减少一半的给药频率。尽管此类药剂的生物利用度研究已经得以实施，它们仍可能存在生物利用度的差异，主要是因为那些开发具有相同活性成分的缓释药品的企业很少使用相同的配方研究。因此，FDA

认为同一规格且活性成分相同的缓释剂不具有治疗等效性，除非个体药品在比率及程度方面的等效性已通过充分的生物等效性研究得以明确证明。未提交生物等效性数据的缓释药品被编码为BC，而那些提交了此类数据的药品被编码为ABBC活性成分及剂型存在明确等效性问题的药品BD

代码代表具有已知生物等效性问题的活性成分的药品、以及未将充分研究数据提交给FDA

以证明其生物等效性的药品。而那些已经提交生物等效性研究数据的药品则被编码为ABBD延释口服药剂官方药典将延释剂型定义为服用后在一段时间内溶出，而不是立即溶出的药品。肠溶衣制品是延释剂型。包含相同活性成分的延释剂在吸收方面存在显著性差异。除非有明确记载，FDA

认为包含相同活性成分的不同延释剂存在潜在生物等效性问题，如果缺乏证明其生物等效性的体内研究，FDA

将此类药品编码为BE。如果充分的体内研究已证明特定延释剂的生物等效性，则此类药品被编码为AB。BE气溶喷雾器药物传输系统中的药品此代码代表那种仅作为某种特定的药物传输系统的一部分或配套药品而在市场销售的药物溶液或药粉。例如，该类型的不同药品可能会在药量及颗粒大小方面存在显著性差异。因此，FDA

认为同一规格且包含相同活性成分的不同计量的气溶药剂不具有治疗等效性，除非此类药品达到适当的生物等效性标准。BN活性成分及剂型存在潜在生物等效性问题的药品FDA

的生物等效性法规(21CFR320.33)包含标准和程序以确定特定剂型的特定活性成分是否会引起潜在生物等效性问题。FDA

的原则就是，即使未有明确数据证明其非等效性，只要活性成分达到这些标准即意味着此类药品存在潜在生物等效性问题。包含此类活性成分的药物等效药剂的口服药剂被编码为BP，而提供明确体内生物等效性数据的药品被编码为AB。包含悬浮在含水或含油介质中的活性成分的可注射悬浊液也被编码为BP。可注射悬浊液会引发生物等效性问题，原因在于悬浮活性成分或悬浊液配方在颗粒大小、多形结构方面的区别均可明显影响其释放率和吸收率。未有充分生物等效性证据时，FDA认为此类药品的药物等效药剂不具有生物等效性BP用于系统吸收的栓剂或灌肠剂那些旨在产生系统疗效（区别于用于个体疗效的栓剂）的栓剂或灌肠剂中的活性成分的吸收可因药品而明显不同。因此FDA

认为仅在提供了生物等效性的体内证据时，药物等效性系统栓剂或灌肠剂才具有生物等效性。提供了体内证据时，此类药品被编码为AB。未提供此类证据时，则此类药品被编码为BRBR缺乏清晰标准的药品如果FDA

发现某种特定剂型活性成分缺乏药物标准且妨碍到FDA

对药物等效性或治疗等效性作出评价时，包含该剂型活性成分的所有此类药品均被编码为BS。例如，该标准允许活性成分的多种药理有效成分，且其药物等效性处于讨论阶段，所有该剂型活性成分的药品被编码为BSBS存在生物等效性问题的局部用药该代码主要代表1962

年之后的皮肤病、眼部疾病、耳部疾病、肠胃疾病及泌尿疾病的局部用药，包括药膏、软膏、凝胶、药水、药泥、喷雾剂以及未作为系统药物吸收的坐药。局部用药被评价为具有不错的临床效果，但它与其他药物等效药剂不具有生物等效性或者缺乏足够的生物等效性证据，此类药品被编码为BTBT未有充分数据证明其治疗等效性的药品代码BX

代表特定药品，根据现行规则，FDA

审查的数据不足以确定其治疗等效性。在这些情况下，药品被假定为不具有治疗等效性，直到FDA确定有充分信息对其治疗等效性进行全面评价BX

针对以下口服固体制剂，FDA也豁免了提交体内BA评价或内体BE试验的要求，例如这种药物针对至少一个适应症被药物有效性研究实施计划（DESI）证明有效，或与DESI中产品相同、相关或相似（IRS）。除非FDA对这种药品进行了评估，包括被列入橙皮书中治疗等效的药物，或存在潜在BE问题的药物。这也意味着FDA认为应对这类产品进行体内BE研究（DESI药物为缺乏实质性证据证明其有效性的药物）。对于某些特定药品，BA的测量或BE的证据可以用体外的方法获得，以代替体内数据。如果药品可以满足下列条件之一，FDA将同意豁免药品的体内生物等效性。该药品与已被FDA批准的同一生产商生产的其他产品有相同的剂型，活性成分和非活性成分的比例相似，但药物剂量不同，且满足以下条件：另一产品已经进行过BA的检测，两种药物通过了经FDA批准的体外实验，并且申请人提交证据显示两种药物制剂的活性成分、非活性成分的比例是相似的（延迟释放或缓释产品除外）该药品，根据申请中提交的科学证据，符合与体内数据相关的体外实验要求。该药品采用了新的处方，除了颜色、香味、防腐剂等不会影响BA行为的因素，新处方中其他方面与同一生产商生产的已经获得批准的药品完全相同，且已获批的产品经过了BA试验，两个产品的体外实验符合FDA的要求。出于良好的理由，如果经过评估，豁免BA或BE与保护公共健康的目的可以兼容，FDA也可能批准豁免。对于完整的NDA，出于保护公共健康的需要，FDA可能推迟提交体内BA研究的要求。如果FDA有充分的理由认为产品与参比制剂存在任何影响BA或BE的差异，FDA可能要求提供体内的BA或BE数据。4.

如何证明生物等效性？一系列治疗、PK和物理化学因素已经被综合组织起来区分哪些产品需要通过体内试验来证明BE（表3

）。大量的药物被归入这一类（表5.4）。所有固体口服剂型的所有肠溶包衣和控释剂型都需要体内BA试验。一般认为如果观察到BA中有超过25％的批内或批间差异，需要体内的试验来进行批次的质量确认。生产过程中的任何变化，包括产品处方或剂量的变化，超出NDA或ANDA中所建议的变化以及说明书中增加新适应症或新给药剂量的变化也需要体内BA试验。表5.3

FDA要求进行BE确认的条件来自疗效的的证据临床试验对患者进行对照观察该药物表现出低的治疗比率该药需要仔细的剂量滴定生物等效性会产生不良的预防或治疗效果PK因素证明该药物分子从消化道局部位点吸收吸收不好受首过效应影响需要快速溶解和吸收方可有效在胃肠道的特定部分是不稳定的在治疗范围内或附近受剂量依赖性动力学影响物理化学因素证明该药在水或胃液中具有低溶解度从一种或多种剂型缓慢溶解粒度和/或表面积影响BA表现出某些物理结构特征会影响BA，例如多晶型或溶剂化物制剂中辅料与活性成分的比例很高具有可能受到亲水性或疏水性辅料和润滑剂存在/不存在影响的BA

表5.4具有潜在BE问题的药物乙酰唑胺乙酰洋地黄甙Alseroxylon氨茶碱氨基水杨酸苄氟噻嗪苯噻嗪倍他米松双香豆素苯丁酸氮芥甲氨二氮氯丙嗪氯噻嗪醋酸可的松蛇根平定地塞米松双氯非那胺己二烯雌酚己烯雌酚二羟丙茶碱乙炔雌二醇乙琥胺乙苯妥英依索唑胺氟氢可的松羟哌氟丙嗪氟泼尼龙肼苯哒嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪丙米嗪异丙肾上腺素三碘甲状腺氨酸甲萘醌美芬妥英醋酸甲唑胺甲氯噻嗪甲泼尼龙甲睾酮呋喃妥因胆茶碱对氨基水杨酸甲乙双酮羟哌氯丙嗪苯乙酰脲苯琥胺苯基氨基水杨酸酯苯妥英钠维生素K1多噻嗪泼尼松龙去氧苯巴比妥羧苯磺胺普鲁卡因胺丙氯拉嗪丙嗪异丙嗪丙基硫氧嘧啶乙胺嘧啶Quinethiazide奎尼丁蛇根木利血那明利血平柳氮磺胺吡啶阿地砜钠螺内酯磺胺嘧啶磺胺二甲氧嘧啶磺胺甲基嘧啶磺胺苯吡唑磺胺索嘧啶Sulfasoxazole茶碱硫利达嗪甲苯磺丁脲曲安奈德三氯噻嗪三乙基三聚氰胺三氟拉嗪三氟丙嗪异丁嗪三甲双酮乌拉莫司汀华法林编者注：（Alseroxylon，Quinethiazide，Sulfasoxazole这三个药物没找到恰当的中文翻译，请知道的同行留言告知谢谢）药物的药物治疗性质在有关其BA的规定中起重要作用。表现出窄治疗窗（NTI）的药物，即，在半数致死剂量（LD50）和半数有效剂量（ED50）值（或小于血