8.文飞产品培训幻灯（2012年-基础篇2）

文飞2012年培训

产品篇刘树荣2011-11-30正常睡眠正常睡眠正常睡眠非快速眼动时相1期占4-5%2期占45-55%3期占4-6%4期占12-15%快速眼动时相占20-25%占75-80%正常成人每晚需要7-8小时睡眠4正常睡眠时相5正常睡眠时相正常人一夜睡眠中，NREM/REM睡眠交替出现，有4-6个NREM/REM睡眠。6不同睡眠时相的生理作用非快速眼动（NREM）睡眠的作用促进生长、促进体力恢复快速眼动（REM）睡眠的作用有益于幼儿神经系统发育成熟促进学习和记忆促进精力恢复失眠的诊断及治疗2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告

数据放大到全国人口(>=15岁)英国49.721.17436%美国234.934.412*56%*德国70.586.44133%意大利50.017.53230%西班牙34.531.88223%法国49.498.35734%日本109.221.88823%*basedonthe2005dataoftheUSCensusBureau**过去12个月中出现睡眠问题的人口比例失眠发病率:成年人在过去的12个月内有失眠症状总计57%上海62%北京60%广州68%南京49%天津44%杭州62%（包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症）基数:所有受访者总计:2657

2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。10中国失眠定义2004年制订了中国失眠定义、诊断及药物治疗共识（草案）

失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。11失眠形式(1)睡眠潜伏期延长:入睡时间超过30min(2)睡眠维持障碍:夜间觉醒次数≥2次或凌晨早醒(3)睡眠质量下降:睡眠浅、多梦(4)总睡眠时间缩短:通常少于6h(5)日间残留效应(diurnalresidualeffects):次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等失眠的分类

根据病程分类：急性失眠：病程小于4周；亚急性失眠：病程大于4周小于6月；慢性失眠：病程大于6月。依据严重程度分类：轻度失眠：偶尔发生，对生活质量影响小；中度失眠：每晚发生，中度影响生活质量，伴有一定的症状（易激惹、焦虑、疲乏等）；重度失眠：每晚发生，中度或严重影响生活质量，临床症状表现突出（易激惹、焦虑、疲乏等）。13失眠的原因Physiologicalcauses生理性原因Physicalcauses躯体性原因Psychologicalcauses

心理性原因Pharmacologicalcauses

药物性原因

Psychiatriccauses

精神性原因共病性失眠占80-90%原发性失眠15%精神疾病50%其它疾病,药物等25%其它睡眠相关疾病10%各种失眠的发生比率NationalInstitutesofHealthStateoftheScienceConferenceStatement.Sleep.2005;28:1049-1057.Alzheimer’s病Parkinson’s病精神疾病脑卒中关节炎前列腺疾病心脏病反流性疾病消化性溃疡呼吸疾病

高血压睡眠呼吸暂停不安腿综合征REM行为异常肾脏病糖尿病免疫性疾病

伴随失眠的疾病夜尿症1.HolbrookAMetal.CanMedAssocJ.2000;162:216-220;2.LippmannSetal.SouthMedJ.2001;94:866-873;3.FryJM.In:RowlandLP,ed.Merritt’sNeurology.10thed.2000:839-846.4.KatzDA,McHorneyCA.ArchInternMed.1998;158:1099-1107.睡眠状况对身心健康的冲击严重的睡眠剥夺可能导致:高血压血糖控制受影响增加感染发炎机率导致脑功能变化2024/8/28PSG检查18失眠的治疗目标缓解症状（缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒次数，延长总睡眠时间）保持正常睡眠结构提高患者的生活质量19失眠的治疗策略药物治疗睡眠卫生教育物理治疗心理治疗20药物治疗原则长期、顽固性失眠应在专科医生指导下用药。目前常用苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药物。美国睡眠障碍联合会曾推荐非苯二氮类催眠药物可作为原发性失眠的首选药物“按需用药”和“间断性用药”原则,即根据患者白天的工作情况和夜间的睡眠需求,“按需使用”短半衰期镇静催眠类药物,强调症状稳定后不主张每天使用,而改为间断性或非连续性使用,但目前尚无成熟的间断治疗模式Theidealhypnoticdrug2010.9吸收快快速诱导睡眠睡眠结构正常无残留效应药物选择性强过量安全无失眠反跳无依赖无耐受无共济失调无药物/酒精相互作用无记忆受损无呼吸抑制日间工作正常JournalofPsychopharmacology2010..9理想的安眠药22药物治疗

镇静催眠药的发展史经历了4个阶段1850-1900年：溴化物、水合氯醛1900-1960年：巴比妥类1960-1980年：苯二氮卓类1980-2009年：非苯二氮卓类（佐匹克隆、唑吡坦、扎莱普隆、右佐匹克隆）巴比妥类：在20世纪初使用。主要特征包括：有效，但不诱导生理性睡眠；产生耐受性和依赖性；过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚；目前不用。苯二氮卓类：在20世纪60年代开始使用。苯二氮卓类与GABA-BZ受体亚型结合时无选择性，故除了催眠作用外，苯二氮卓类还有抗焦虑、肌松、及抗惊厥作用。1、认知-记忆功能损害

可能直接与药物和GABA-BZ受体的亲和性有关。如三唑仑增加了受体的亲和性，也极大地增加了诱导健忘症的可能性。顺行性遗忘，或给药后无法存储新的记忆也可能部分由于药物的镇静作用所致。意识混乱可发生于老年患者2、复发

苯二氮卓类药物停药后通常会导致失眠再发不良反应3、反弹性失眠

停药后的主观和客观睡眠（与治疗前的基线水平相比）及白天表现的恶化可持续几天，以短效和中效药易于发生。睡眠的恶化期可旷日持久。尽管反弹性失眠可由苯二氮卓类药物短期治疗发展而来，但主要还是由长期治疗所致。可通过间断性使用催眠药和逐渐减量使反弹性失眠达到最小化4、突然撤药时的戒断症状

长期使用苯二氮卓类，突然撤药可增加焦虑、易激惹、坐立不安、发抖的风险不良反应5、药物依赖的风险

这些药物的依赖性风险通常较低。失眠患者通常不会自我增加给药的频度和剂量。然而，药物依赖性可发生在长期使用尤其是先前有相似或相关药物依赖史的患者6、耐受性的发生

患者对这些药通常会迅速发生耐受性。经过几周的使用，患者的睡眠持续时间和睡眠质量会开始恶化，可能返回到基线水平。长期使用，需要逐渐加量才可达到相似的疗效不良反应7、药物过量

苯二氮卓类药物过量相对比较安全。单独服用过量的苯二氮卓类药物的致死性较低，但是若同时服用如酒和其他CNS抑制剂则风险增加8、安全问题

长期使用苯二氮卓类药物可增加车祸的风险。使用这些药物的患者在开车或者从事要求警觉性高的工作时必须谨慎不良反应9、精神运动损害

精神运动损害的持续时间（如错误增加、反应时间减慢）与药物剂量和半衰期有关10、呼吸抑制抑制和阻塞性睡眠呼吸暂停恶化11、跌倒增加

老年患者的跌倒的频率可能增加不良反应2024/8/28常用苯二氮卓类药物

药名

英文药名半衰期(h)

常用剂量(mg/d)

地西泮

diazepam

20-50

5-15

劳拉西泮lorazepam10-20

1-6

阿普唑仑alprazolam

12-19

0.8-2.4

奥沙西泮oxazepam

5-10

30-90

氯硝西泮clonazepam

20-402-8

艾司唑仑estazolam

10-24

2-6硝西泮nitrazepam

20-31

5-10

氟西泮flurazepam

47-100

15-30

咪达唑仑midazolam

1.5-2.5

7.5-15

非苯二氮卓类药物选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体

1受体：催眠作用

2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用

3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关产品介绍33通用名称：右佐匹克隆片商品名称：文飞英文名称：EszopicloneTablets曾用名：DexzopicloneTablets

34小鼠体外受体结合实验表明，消旋佐匹克隆对于苯二氮卓受体具有立体选择性。右旋佐匹克隆对苯二氮卓受体的亲和力为左旋佐匹克隆的50倍。与佐匹克隆比较（一）35对大鼠进行实验评价佐匹克隆及其衍生物的抗焦虑作用消旋佐匹克隆抗焦虑作用的剂量与产生行为损伤的剂量相近。右佐匹克隆5mg/Kg即可产生抗焦虑作用，而10mg/Kg才影响大鼠的运动协调能力。可见，服用右佐匹克隆可在产生抗焦虑作用的同时不影响运动协调能力。与佐匹克隆比较（二）36国外研究显示：大鼠服用消旋佐匹克隆及右佐匹克隆比较其急性毒性，结果表明右佐匹克隆的毒性显著低于消旋佐匹克隆。国内研究显示：军事医学科学院毒物药物研究所进行的消旋佐匹克隆与右佐匹克隆急毒比较实验结果显示：

小鼠灌胃，消旋佐匹克隆毒性明显大于右佐匹克隆。文飞与佐匹克隆比较（三）372001年天士力集团开始研发右佐匹克隆。2003年向国家食品药品监督管理局提出新药申请。FDA已于2004年12月批准了Sepracor公司开发的右佐匹克隆，其商品名为LUNESTA™上市。2007年12月我公司获SFDA批准，成为国内第一个具右旋佐匹克隆新药证书企业，新药证书为化学药二类（2007版新标准一类新药）。研发历程38分子机构化学名称：(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[（4-甲基哌嗪-1-基）羰氧基]5，6-二氢吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮分子式：C17H17ClN6O3分子量：388.81

环吡咯酮类镇静催眠药3939国内文献资料右佐匹克隆4040国内文献资料4141国内文献资料右佐匹克隆6个月多中心、随机、双盲试验6个月开放试验43SleepLatency入睡时间缩短入睡时间44WASO觉醒时间减少觉醒时间45TotalSleepTime总睡眠时间增加总睡眠时间46Sternberg短期记忆搜索任务（STM）受试者被要求记住一组随机的2，4，或者6个以1.2秒/字的速度依次显示的数字（词集设置）。在最后一个数字之后会响起一种听觉的信号，然后紧跟着出现一组12个单探针数字。受试者要通过两个鼠标按钮中的一个来准确及时地指出每一个探针数字是否包含或者不在以前的刺激设置中。探针数字的出现率由受试者的反应率来表示。用两组此类试验所检测的反应观测指标为平均正确反应时间（sm）。STM的特性对影响精神的复合物包括苯二氮卓类是敏感的（Subhan和Hindmarch，1984；Hindmarch等，1991）。47数字符号替换测验（DSST）给予受试者几排空白方格，上面随机标有数字（1-9），然后在90秒内把这些数字用一种印刷在一页纸顶端的无意义索引符号替代。测试的反应是正确替代的次数。48驾驶相关技能（刹车反应时间）

BRT通过驾驶一种自动双控汽车行驶在一段环形1.5km道路上进行。在评估中，要求受试者保持30里/小时的巡游速度（大约为50km/h），汽车发动机罩上红灯来刺激汽车前方车轮上的制动灯。在研究期间制动灯随机地被点亮安装的，然后要求受试者通过踩刹车板尽可能快地来熄灭制动灯。刺激的显示和BRT的记录由电脑来控制，灯亮和制动之间的间隔计时精确到毫秒。每项测试包括反应时间的25项评估内容，并且计算出所有的平均值。BRT对精神类药物是非常敏感的，并且所提供的数据与实验室的精神运动性行为测量一致（Hindmarch等，1983）。49连续跟踪实验（CTT）本项任务要求受试者用一个游标保持校中一个在视觉显示器屏上出现的移动目标（作为一种不规则的正玄波），同时要对周围随机出现的刺激做出反应。示踪反应是测量目标中心和像素中游标之间的平均差异，每秒钟进行5次。对周围刺激反应的平均反应时间测量精确到毫秒（ms）。已证实CTT对影响精神活动的药物非常敏感（Subhan等，1986；Hindmarch等，2002）。50短期记忆搜索任务数字符号替换实验安全性研究51刹车反应时间连续跟踪实验安全性研究52Tmax大约1hT1/2大约6h血浆蛋白结合率低，为52%-59%.健康成人连续服用本品不蓄积，在1-6mg，分布与剂量呈线性关系。53本品应个体化给药。成年人：入睡困难2mg，睡眠维持障碍3mg老年患者：入睡困难1mg。睡眠维持障碍2mg。用法用量54对本品及其成分过敏者失代偿的呼吸功能不全患者重症肌无力患者重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁忌55如高脂肪饮食后立刻服用右佐匹克隆有可能会引起药物吸收缓慢，导致右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用降低（见药代动力学）。注意事项56

与其他催眠药物一样，右佐匹克隆有中枢抑制作用。由于快速起效，右佐匹克隆应仅在上床准备睡觉前服用或已经上床但睡眠困难时服用。服用镇静/催眠药物有可能产生短期记忆损伤、幻觉、协调障碍、眩晕和头晕眼花。注意事项57

大剂量使用右佐匹克隆上市前临床试验是有限的。右佐匹克隆的临床试验中报道了一例使用36mg超剂量右佐匹克隆的患者完全康复。使用消旋佐匹克隆超剂量340mg的患者也完全康复（相当于右佐匹克隆最大推荐剂量的56倍）。药物过量58主要不良反应为口苦和头晕，同时有可能出现与消旋体佐匹克隆相似的不良反应，如瞌睡、乏力、恶心和呕吐、失眠等轻度的消化系统和中枢神经系统不良反应，