《二甲双胍临床应用专家共识》解读

《二甲双胍临床应用专家共识》

解读陈玉华龙岗区人民医院-内分泌科主要内容共识制订的背景共识重点内容解读多数国际指南推荐二甲双胍是2型糖尿病治疗的唯一一线药物AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.2013中国2型糖尿病防治指南

二甲双胍为一线首选用药

二甲双胍为

一线首选取消二/三线的备选路径如血糖控制不达标(AIC≥7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类/胰高血糖素样肽1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015然而临床医生、患者存在对二甲双胍使用的误区因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势因担心二甲双胍损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机在二甲双胍的基础上如何选择二线降糖药物？……为指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍，组织内分泌专家和药学专家共同制订此共识定稿会审稿会启动会作者：母义明、纪立农、宁

光、李光伟、单忠艳、李

焱、孙子林、李延兵、赵家军、王卫庆、朱大龙、洪天配、童南伟、周智广、邹大进、刘

超、李

强、郭立新、彭永德、陈璐璐、肖新华、余学锋、王佑民、姬秋和、李启富、李春霖、时立新、李益明、石勇铨、赵志刚、杨婉花、纪立伟、赵荣生、吴久鸿共识共参考106篇国内外著作、指南及研究重点参考了很多来自中国人群的研究共识于2014年8月同时发表于

《中国糖尿病杂志》与《药品评价》主要内容共识制订的背景共识重点内容解读共识中的主要推荐意见推荐级别：A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利。二甲双胍的临床地位共识中的推荐意见推荐级别如果无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗T2DM的首选药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中A国内外所有指南推荐

二甲双胍作为T2DM患者首选与全程用药CDS2010中国指南IDF2012指南ADA-EASD2012共同声明AACE2013指南二甲双胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首选用药？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍不仅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首选用药，也适用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且疗效和不良反应与患者的BMI无关。

A日本T2DM患者回顾性研究：

二甲双胍强效降糖不受BMI影响，同时调节体重肥胖患者(n=105)非肥胖患者(n=108)一项回顾性研究，213例T2DM患者根据体重指数分为肥胖组(BMI≥25kg/m2)和非肥胖组(BMI<25kg/m2)，接受二甲双胍治疗，观察长期治疗对患者血糖控制及体重的影响ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83与基线(0个月)相比：*P<0.05；**P<0.01；与肥胖组相比：$P<0.01澳大利亚T2DM患者回顾性研究：二甲双胍对肥胖和非肥胖患者的血糖控制无差异HbA1c（%）持续时间（年）BMI＜30kg/m2（n=136）BMI≥30kg/m2（n=258）二甲双胍单药治疗期间，肥胖组与非肥胖组的平均HbA1c水平无统计学差异OngCR,etal.DiabetesCare,2006,29(11):2361-2364.P=0.7中国新诊断2型糖尿病患者的前瞻性研究：

二甲双胍降低HbA1c1.8%，疗效不受BMI影响基线至16周的校正后的HbA1c变化(LOCF)(%)正常体重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)基线HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58方差分析显示，三组间HbA1c降幅没有统计学差，P=0.664Ji

L,etal.PLoS

One.

2013;

8(2):e57222.二甲双胍的最佳剂量是多少？使用时应如何调整剂量？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000mg/d)，以使患者血糖达标并得到长期良好控制AGarber剂量效应研究：

二甲双胍最佳降糖效果出现于2000mg/日HbA1cFPGGarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.终点时与安慰剂相比△HbA1c的平均差异(%)*****二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的△HbA1c=+1.2%(n=79)*P＜0.001终点时与安慰剂相比△FPG的平均差异(mg/dL)***

***

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二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的△FPG=-8(n=79)*P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性GLU/2014/SL05V1ValiduntilMar.2015剂量在1000-2000mg/日时

因消化系统紊乱停药率相近（<5%）GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为500mg/d时，无消化系统紊乱发生，应用剂量在1000-2000mg/d范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到2500mg/d时，消化系统紊乱发生率继续增加。GLU/2014/SL05V1ValiduntilMar.2015ADOPT研究：二甲双胍2000mg/d单药治疗可在约4年内维持血糖达标（HbA1c7%以下）在新诊断的2型糖尿病患者中，二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在45个月内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下KahnSE,etal.NEnglJMed,2006,355(23):2427-2443.HbA1c=7.0%二甲双胍的剂量调整原则为

“小剂量起始，逐渐加量”开始时服用500mg/d或小于1000mg/d；1~2周后加量至1000mg/d；继续1~2周加量1次，最佳剂量为2000mg/d(1000mgbid)如果发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量根据患者状况个体化治疗，每日总剂量1500~2550mg，分2~3次服用也可采用简化的剂量方案：起始500mgbid，如无明显胃肠道不良反应，2周后可增加至1000mgbid。二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-681.二甲双胍单药及联合治疗的疗效如何？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍具有可靠的降糖疗效，可使HbA1c下降1%~2%(去除安慰剂效应后)A二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用，单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖药后可进一步获得明显的血糖改善A二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加B2013年中国2型糖尿病防治指南（去安慰剂效应后）降低HbA1c体重改变低血糖二甲双胍1.0-1.5%降低无磺脲类1.0-1.5%增加有TZD1.0-1.5%增加无格列奈类0.5-1.5%增加有GLP-1受体激动剂0.8%降低无DPP-4抑制剂0.4-0.9%中性无α-葡萄糖苷酶抑制剂0.5%降低无2013中国2型糖尿病防治指南.二甲双胍是最强效的口服降糖药针对病理生理机制互补的药物联合更佳HbA1c纠正胰岛素抵抗改善胰岛素分泌缺陷磺脲类:胰腺

格列奈类：胰腺

DPP-4抑制剂：胰腺

GLP-1类似物：胰腺胃肠道脑二甲双胍:

噻唑烷二酮类：其他：不针对病理生理机制

α-葡萄糖苷酶抑制剂消化道肌肉肝脏脂肪脂肪肝脏肌肉胰腺小肠对磺脲血糖控制不佳的患者，

联合二甲双胍显著降低HbA1c达1.7%MeanChangesinHbA1c（%）RalphA,etal.NewEnglandJournalofMedicine.1995;333:541-549.随机、双盲、对照研究，单用磺脲类血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲联合二甲双胍治疗，与格列本脲单药治疗比较，29周后观察HbA1c的变化情况基线HbA1c8.5%8.8%二甲双胍联合米格列奈：更好控制空腹和餐后血糖，提高达标率，而不良事件的发生率无显著性差异ChoYM,etal.JDiabetesInvestig.2010;1(4):143-148.研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，在单用二甲双胍后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，评估加用米格列奈的疗效与安全性。研究共纳入138名30-70岁的2型糖尿病患者，这些患者单用二甲双胍后血糖仍控制不佳（HbA1c7.5-11%）。研究包括8周导入期和16周治疗期，导入期前4周患者接受二甲双胍500mgbid治疗，后4周接受二甲双胍500mgtid治疗，然后随机分为两组，70名患者加用米格列奈10mgtid、68名加用安慰剂治疗16周。主要终点为HbA1c较基线的变化。米格列奈+二甲双胍

(n=67)二甲双胍+安慰剂(n=66)P<0.0001-3.76-0.84P<0.05P<0.05-0.77-0.05而二组不良事件的发生率无显著差异二甲双胍联用米格列奈

较瑞格列奈控制餐后血糖更佳*与0周相比，P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05金晖，孙子林，等.第三军医大学学报2013,35(3):260-263.一项临床研究，90名新诊断2型糖尿病患者随机接受米格列奈+二甲双胍或瑞格列奈+二甲双胍治疗12周，米格列奈较瑞格列奈更显著降低餐后血糖。西格列汀100mgq.d.(n=50)二甲双胍500mgb.i.d.(n=64)二甲双胍1000mgb.i.d.(n=87)西格列汀50mg+二甲双胍500mgb.i.d.(n=96)西格列汀50mg+二甲双胍1000mgb.i.d.(n=105)HbA1c(%)时间(周)一项104周研究表明：二甲双胍2000mg/d联合西格列汀治疗长期维持HbA1c<7%一项54周基础治疗期+50周延长治疗期的多中心、随机、双盲、析因研究，纳入517例调节饮食和运动但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5-11％)，随机分为6组，评估西格列汀和二甲双胍起始联合治疗和单药治疗104周后的疗效和安全性Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):442-51.THANKYOUSUCCESS2024/8/2829可编辑睡前胰岛素+二甲双胍组体重无明显变化，而其他组的体重均有所增加睡前胰岛素+二甲双胍组与其他组相比，HbA1c降幅最大睡前胰岛素+二甲双胍组比每日2次胰岛素治疗组所需要的胰岛素剂量更少二甲双胍联合NPH胰岛素治疗与其他以胰岛素为基础治疗在糖尿病患者中的疗效比较二甲双胍与胰岛素联合：HbA1c降幅大，减少胰岛素用量，减少体重增加Yki-JarvinenH,etal.AnnInternMed,1999,130(5):389-396.二甲双胍基础上加用其他药物

改善血糖控制的临床证据十分充足药物中国人群证据亚洲人群证据中国、亚洲之外人群证据MET+SU类2317MET+格列奈类1-5MET+TZD类1-13MET+胰岛素1-10MET+α糖苷酶抑制剂1-2MET+DPP-4抑制剂5329MET+GLP-1受体激动剂2-15MET+SGLT2抑制剂3-10MET+SU+其他降糖药3-15Pubmed初步检索二甲双胍控制不佳加用其他药物文献；主要检索词metforminAND(inadequateORpoorORuncontrolledORunstableORinsufficient)

一线药物二线药物三线药物四线药物二甲双胍单药治疗的证据全部降糖药合用的证据胰岛素合用的证据部分口服药，胰岛素，GLP-1受体激动剂合用的证据如何看待二甲双胍的肝肾安全性及乳酸酸中毒问题？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。肝功能受损会限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用二甲双胍B二甲双胍不损伤肾脏。通过估算肾小球滤过率(eGFR)水平调整二甲双胍用药：

eGFR≥60ml/(min•1.73m2)可安全使用，

eGFR在45~60ml/(min•1.73m2)之间减量使用，eGFR<45ml/(min•1.73m2)停用。B目前尚无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。掌握好禁忌症，eGFR<45ml/(min•1.73m2)和低氧血症患者应避免使用二甲双胍。二甲双胍长期应用不增加乳酸酸中毒风险。B二甲双胍不会导致肾脏损害RachmaniR,etal.EurJInternMed.2002;13:428–433.393名使用二甲双胍并伴有至少1项传统意义上二甲双胍禁忌证的2型糖尿病患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，一组停止使用。观察4年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异。继续使用组有降低血清肌酐和尿蛋白的趋势。停用组肌酐：163±7μmol/L继续用组肌酐：161±9μmol/L...FrequencyofrenalImpairment(%)一项来自德国研究显示：

在有危险因素的患者应用二甲双胍未见乳酸酸中毒发生HolsteinA,StumvollM.Diabetologia.2005Dec;48(12):2454-9.德国一项研究纳入308例糖尿病患者，其中74%具有二甲双胍禁忌证，包括轻度肾损害(肌酐水平<200μmol/L)19%、心力衰竭(25%)、冠心病(51%)等。所有患者均接受二甲双胍治疗。在随访的3.5年间，无1例患者出现乳酸酸中毒。Table2Adherencetometformincontraindicationsasshownbypopulation-basedstudiesandretrospectivesamplesAuthors/

TimeperiodNumber

ofPatients

Country/RegionFrequencyofallcontraindicationsandrisks(%)Frequencyofliverdisorders(%)Frequencyofheartfailure(%)FrequencyofCHDincludingmyocardialinfarction(%)NumberofCasesoflacticacidosisSulkinetal.

[10]3monthsHolsteinetal.[11]3.5years89308EnglandSouthamptonGermanyLippe547421921.3225225100COSMIC研究：

二甲双胍治疗未观察到乳酸酸中毒发生COSMIC研究：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异CryerDR,etal.DiabetesCare.2005;28(3):539-43.二甲双胍（n=7,227)其他降糖药（n=1,505)p全因死亡率所有患者（n=7,227)1.1(0.9-1.4)1.3(0.8-2.0)0.596年龄＜65岁的患者（n=5,645）0.4(0.3-0.7)0.7(0.3-1.5)0.21年龄≥65岁的患者(n=3,084）2.4(1.8-3.1)2.1(1.1-3.7)0.878乳酸酸中毒相关死亡率所有患者（n=7,227)0(0.00-0.05)0(0.00-0.24)—全因住院率所有患者（n=7,227)0.4(0.3-0.7)10.4(8.9-12.1)0.229年龄＜65岁的患者（n=5,645）7.3(6.6-8.1)7.4(5.8-9.3)0.945年龄≥65岁的患者(n=3,084）13.3(12.0-14.7)15.5(12.6-18.7)0.178乳酸酸中毒相关住院率所有患者（n=7,227)0(0.00-0.05)0(0.00-0.24)—其他代谢性疾病相关的住院率所有患者（n=7,227)0.9(0.5-1.6)0.9(0.5-1.6)1.000

Authors’Conclusions

“没有来自前瞻性对照研究或观察性队列研究的证据表明，二甲双胍治疗与其他降糖治疗相比，会增加乳酸酸中毒的发生率。”Cochrane协作组权威综述2010年荟萃分析SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev,2010,4:CD002967.各国指南关于二甲双胍在不同肾功能时的使用推荐指南推荐2013中国糖尿病防治指南1血肌酐水平男性>1.5mg/dL,女性>1.4mg/dL或肾小球滤过率(eGFR)<45ml/min/1.73m2时禁用2013IDF老年糖尿病管理指南2在eGFR30-45ml/min/1.73m2的老年患者，减少二甲双胍剂量是安全的避免在eGFR<30ml/min/1.73m2患者中应用2013年加拿大糖尿病学会指南3eGFR30-60ml/min/1.73m2患者应慎用或减量eGFR<30ml/min/1.73m2患者应禁用2012ADA-EASD立场声明4美国禁用标准：血肌酐水平男性>1.5mg/dL,女性>1.4mg/dL仍在争论禁用阈值是否过严，轻中度肾功能不全使用二甲双胍可能获益大于风险中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.Managingolderpeoplewithtype2diabetes.Globalguideline.2013.CanadianJDiabetes.2013,37(sup1):s1-196.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.针对65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？共识中的推荐意见推荐级别老年患者的一线首选用药对二甲双胍使用没有年龄限制；需要定期监测肾功能B中国老年糖尿病诊疗措施专家共识（2013年版）

二甲双胍为一线首选用药中华内科杂志2014;53(3):243二甲双胍2013IDF老年糖尿病管理指南：

二甲双胍为一线首选用药2013年IDF老年糖尿病指南把二甲双胍作为一线首选用药对二甲双胍的使用没有具体年龄限制老年患者需要定期监测肾功能

如果eGFR在30-45ml/min/1.73m2，二甲双胍需减量eGFR<30ml/min/1.73m2，二甲双胍禁用

2013年版IDF老年糖尿病管理指南二甲双胍是否具有心血管保护作用？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍具有明确的心血管保护作用二甲双胍的治疗可减少新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生的风险A二甲双胍的大血管保护作用

得到众多大型临床研究的充分证实RojasLB,GomesMB.DiabetolMetabSyndr.2013;5(1):6.StudyDesignDurationKeyfindingsUKPDS33Prospective10yrSignificantreductioninall-causemortality,diabetesrelatedmortality,andanyend-pointrelatedtodiabetes.Sgambatoetal.Retrospective3yrTrendtowardsreductioninanginasymptoms(p=0.051).Significantlowerre-infarctionrates.Johnsonetal.Retrospective9yrReductionofall-causemortalityandofcardiovascularmortalityKaoetal.Prospective2yrSignificantriskreductionforanyclinicalevent,myocardialinfarctionandall-causemortalityJadhavetal.Prospective8weeksImprovedmaximalSTdepression,Dukescore,andchestpainincidenceKooyetal.Prospective4,3yrReductionoftheriskofdevelopingmacrovasculardisease1998年UKPDS34证明二甲双胍具有明确心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素二甲双胍-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，P<0.05相对事件危险性改变(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.43UKPDS：二甲双胍治疗组心肌梗死下降39%，全因死亡下降36%2008年UKPDS试验后10年随访再次明确：二甲双胍强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应32%39%36%任何糖尿病相关终点心肌梗死全因死亡21%33%27%P=0.0023P=0.010P=0.011P=0.01P=0.005P=0.0021997年2007年中位试验后随访8.8年：复合终点的相对风险下降幅度HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-89.44UKPDS10年随访：二甲双胍对心血管并发症与存活率的改善长期保持REACH注册研究：二甲双胍比其他降糖药治疗组全因死亡相对风险下降24%RousselR,etal.ArchInternMed.2010;170(21):1892-9.*经性别、年龄、用药倾向和其他影响因素校正后9.83(8.40–11.23)6.33(5.24–7.41)P<0.001累积死亡率(%)24%HR*：0.76(0.65–0.89)其它降糖药治疗组(n=12156）二甲双胍治疗组(n=7397)随访时间(月)二甲双胍与较低的全因死亡率相关，HR,0.76;95%CI,0.65-0.89;P<0.001二甲双胍与较低的心血管死亡率相关，HR,0.79;95%CI,0.65-0.96;P=0.02一项评估二甲双胍对伴动脉粥样硬化的糖尿病患者死亡率影响的研究HOME研究：胰岛素+二甲双胍vs.胰岛素+安慰剂治疗4.3年，大血管事件相对风险降低近40%无终点事件发生患者比率(%)5060708090100治疗时间（年）12345主要终点事件次要终点事件：大血管事件HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02HR:0.92(0.72-1.18)

P=0.33胰岛素+二甲双胍组胰岛素+安慰剂组用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管事件纳入390例胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素治疗组和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗4.3年，平均糖尿病病程分别为14年和12年，尽量保持两组血糖控制水平相当KooyA,etal.

ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.中国SPREAD研究：二甲双胍和格列吡嗪对T2DM伴冠状动脉疾病患者心血管结局的影响HongJ,etal.DiabetesCare.2013;36(5):1304-11.HongJ,etal.DiabetesCare.2013;36(5):1304-11.心血管事件复合终点