【腹部】胃肠道间质瘤的临床病理影像学表现课件

胃腸道間質瘤

（臨床、病理、影像學表現）一、概念1962年Stout

胃的奇異型平滑肌瘤。1969年WHO將其歸為上皮樣平滑肌瘤。1983年Mazur和Clark提出的GIST概念以來，GIST受到廣泛關注，對其研究逐步深入，概念也在不斷完善和清晰。1998年Hirota和研究小組發現GIST細胞表面有獨特的種酪氨酸激酶生長因數受體c-kit（CD117),為建立GIST的診斷的“金標準”提供依據。有研究者提出胃腸道間葉性腫瘤可以分為真正的平滑肌瘤、神經鞘瘤及GIST，而GIST是一種表達CD34和CD117的原始間葉細胞性腫瘤。CD117更具有特異性。目前普遍將胃腸道起源於間葉組織，細胞呈梭形或上皮樣，CD117免疫組化陽性的腫瘤定義為GIST。關於“CD117”：即KIT，是一種具有酪氨酸激酶成分的幹細胞生長因數跨膜受體，正常情況下見於造血幹細胞、生殖細胞、肥大細胞和黑色素細胞等，也可見於正常成人胃腸道肌神經從Cajal間質細胞（interstitialcellofCajal,ICC)。關於“CD34”:

一種造血祖細胞抗原，見於正常或腫瘤性內皮細胞，也可見於部分纖維細胞及相關腫瘤。二、GIST的組織學發生胃腸道間質瘤的概念提出後,其組織發生或分化一直存在爭議,上個世紀曾提出了胃腸道間質瘤向平滑肌分化,向神經分化,雙向分化及未分化的觀點這種觀點把平滑肌源性腫瘤和神經源性腫瘤也包含在胃腸道間質瘤內。近幾年研究結果表明胃腸道間質瘤特異性表達CD117和CD34,超微結構以豐富的線粒體、粗面內質網、胞質指突狀突起等為特徵,偶爾可觀察到緻密核心顆粒,免疫表型與超微結構與胃腸壁Cajal間質細胞(ICC)一致,提示胃腸道間質瘤可能是起源於幼稚間充質細胞向ICC分化的腫瘤,部分病例可局灶表達肌源性或神經源性標記,但不是其主要特徵,但這些特徵也體現出其來源於原始多能幹細胞,並有多向分化潛能。隨著資料的積累和認識的深入,可能在不久的將來,胃腸道間質瘤的發生與分化更加明確.關於“ICC”：Cajal細胞（IntestinalcellofCajal,ICC），它不屬於神經細胞卻與神經功能密切相關，以西班牙解剖學家SantiagoRamonyCajal的名字而命名。該細胞呈網狀結構分佈於胃腸道的肌層之間，是胃腸道慢波活動（基本電節律）的起搏點，類似於心臟的竇房結區的起搏細胞，調節內臟的運動，參與胃腸道的運動性疾病（如巨結腸病變和胃腸道動力障礙）和胃腸道腫瘤的發病機制。該細胞是胃腸道中唯一表達c-KIT和CD34的細胞，而胃腸道間質瘤也同時表達上述表型。所以Kindblom等建議採用胃腸道起搏細胞腫瘤（gastrointestinalpacemakercelltumor，GIPACT)三、GIST發病機制KIT基因的表達可以使原始間葉細胞向ICC分化，而在部分GIST中存在KIT原癌基因的活性突變，該突變大多數發生在4號染色體的11編碼序列，少部分位於9或13編碼序列。KIT原癌基因的突變及隨之發生的KIT酪氨酸激酶的啟動是GIST發病的中心環節，這種突變既可以作用於調節KIT激酶活性的調節區，也可以作用於酶本身，酶活性的改變導致異常細胞的無限增值而形成腫瘤。少部分GIST雖然KIT染色陽性，但無明顯的KIT基因突變，其原因可能是部分KIT突變採用常規方法不易發現，同時，KIT激酶也可被非突變性機制啟動。不發生KIT基因突變的GIST可存在另外一種基因突變，該基因編碼表達另外一種酪氨酸激酶受體即血小板源性生長因數受體（PDGFR).四、GIST的病理學表現大體病理表現組織學表現免疫組織化學分子生物學（一）大體病理表現GIST可發生於食管至肛門的整個胃腸道，也可發生於網膜、腸系膜或後腹膜。中空胃腸道的GIST最常累及固有肌層，由於GIST多累及外部肌層，固腫瘤有外向性生長趨勢。腫瘤的一部分通常可向黏膜面生長，半數病例可出現黏膜潰瘍GIST小者可僅數毫米，大者可以超過30CM腫塊多呈球形，也可呈分葉狀，一般境界清楚，可壓迫臨近組織，無真正的包膜。切開後表面呈粉紅色、棕褐色或灰白色，由於腫瘤供血往往不能滿足腫瘤的生長需求，故經常出現局灶性出血、囊變或壞死，尤其是較大病變者。大量出血或壞死可形成空腔，後者與胃腸道相通。少數病變腸道可出現階段性動脈瘤樣擴張。空腸切片顯微照片患者，男，82歲，消化道出血（固有肌層的壁內GIST瘤）患者，男、70歲、臨床表現為解黑大便。術中照片空腸約6cm的帶蒂GIST瘤漿膜面患者、男、67歲，臨床表現為解黑大便。手術切除和剖開圖片顯示4.0cm大的突向管腔內的GIST瘤，其內有出血。腫瘤表面黏膜有潰瘍形成。患者、男、66歲。臨床表現為體重減輕。照片顯示兩半切開的回腸GIST瘤，約18cm大，中央空腔內有出血。

（二）組織學表現梭形細胞型上皮樣細胞型混合型70%-80%的胃部病變為梭形細胞型。餘者為上皮樣型。後者以往的文獻資料認為是平滑肌母細胞瘤或者上皮樣平滑肌肉瘤。小腸GIST多為梭形細胞型，常含有細胞外膠原纏結纖維。大多數位於直腸肛門、結腸或食管的GIST為梭形細胞型，但也可為上皮樣型。部分腫瘤可同時具有梭形細胞和上皮樣成分。梭形細胞型GIST由雪茄狀細胞組成，細胞核呈長形，細胞漿嗜酸性或鹼性。上皮樣細胞型由圓形或多角狀細胞組成，細胞核位於中央。固定後可出現核周暈輪或細胞漿空泡樣改變，細胞核向周邊移位，細胞漿呈空泡花明顯時可使細胞呈印戒環狀改變。梭型細胞形GIST瘤的顯微照片（X40，H-E染色）顯示細胞核拉長，呈均勻一致的雪茄樣細胞上皮樣細胞型的GIST瘤（X40，H-E染色）顯示圓形細胞，細胞核位於中央（X40，H-E染色）顯示GIST瘤由於細胞質內明顯空泡化，細胞核移位到周邊，使細胞呈印戒樣改變。

GIST細胞可以形成不同的結構模式：成束的網狀結構，類似平滑肌腫瘤。呈柵欄狀，類似神經鞘瘤。明顯的富血管化。偶爾GIST瘤由均勻一致的小圓細胞組成，呈巢狀，類似神經內分泌腫瘤。腫瘤的基質可出現廣泛的血管周圍或基質透明樣變，黏液樣變或出血。細胞交錯呈束狀模式梭形細胞型GIST瘤的顯微照片（X10，H-E染色）細胞核呈柵欄狀模式梭形細胞型GIST瘤顯微照片（X10，H-E染色）腫瘤內有大血管間隙梭形細胞型GIST瘤顯微照片（X10，H-E染色）（X10，H-E染色）圖片顯示梭形細胞型GIST瘤，其內血管周圍透明樣變小腸GIST瘤的顯微圖片（X80，H-E染色）顯示嗜曙紅的的skeinoid纖維（箭）（三）、免疫組織化學C-kit蛋白（CD117）：CD34:一種115kD的糖基化糖蛋白,是骨髓造血前體細胞抗原。Nestin：是一種新近認識的中間絲蛋白,表達於未分化細胞,如骨骼肌前體細胞、神經幹細胞以及這些細胞來源的腫瘤。Tsujimura等通過免疫組化、Westernblot和Northenblot證實18例GIST中nestin均表達強陽性,平滑肌瘤、神經鞘瘤陰性,從而提出nestin亦可作為GIST診斷和鑒別診斷的可靠指標。SMA：平滑肌肌動蛋白。Desmin：在GIST中陽性表達者小於10%,且其陽性表達通常較弱,僅為灶性分佈甚至是個別細胞表達,其特異性較SMA強,但敏感性不如SMA。S-100：Vimentin

多數上皮樣細胞Vimentin呈陽性反應,提示其來源於間葉腫瘤。Actin各種肌源性或神經源性免疫標記如SMA、Desmin、NSE及S-100等表達均很低，僅30-40%表達SMA，Desmin和S-100表達均<5%。而幹細胞的特徵性表達則很高，如CD34在70%-80%的GIST中呈陽性表達，c-KIT在GIST細胞中的陽性率達85%-94%，也就是說幾乎所有的GIST均有c-KIT表達。因此認為c-KIT是GIST的特徵性標記物，比CD34更具特異性，如果將二者聯合檢測，並聯系病理形態學即可確診GISTKIT免疫反應。GIST瘤顯微圖片（X20，KIT[CD117]染色）顯示腫瘤細胞的細胞漿染成棕色，表明有免疫反應性。（四）、GIST的分子生物學50%-80%惡性GIST有c-kit基因突變，主要集中在第11外顯子，偶有9、13外顯子突變的。已有少數報導提示有c-kit基因突變的預後差。比較基因組發現GIST較頻繁丟失14、15、22號染色體長臂，提示與某些抑癌基因丟失有關。五、臨床特點（一）發病率（二）發病部位（三）臨床表現（四）良性和惡性（五）治療（一）發病率：GIST是最常見的胃腸道間葉性腫瘤（80%），但遠少於上皮性腫瘤和淋巴瘤。僅占全部胃腸道腫瘤的1%-3%。每年發病率為2/10萬

大多數50歲以後發病，50-70歲為發病高峰，40以下較罕見。男女性別差異不大。有報導部分具有家族性，發病年齡較低，可20-30歲發病。Ⅰ型神經纖維瘤病病人GIST的發病率較高，典型的表現為小腸多發性病變，多見於近段小腸。發生KIT基因突變的GIST的發病率較高且多為惡性。（二）發病部位：GIST不同於真正的平滑肌瘤和平滑肌肉瘤，在整個胃腸道中三者發病率各不相同，其中GIST最為常見，可發生自食管至肛門的整個胃腸道，包括闌尾甚至Meckel憩室內，也可發生於網膜、腸系膜和後腹膜。胃、小腸、結腸及直腸肛門區的間葉性腫瘤幾乎均為GIST，平滑肌瘤和平滑肌肉瘤較為罕見。但是發生於結腸黏膜肌層的間葉性腫瘤並不是GIST，這種病變多以息肉的形式出現，肌動蛋白和肌間蛋白陽性而CD117陰性，一般認為事真正的平滑肌瘤食管的間葉性腫瘤約75%是平滑肌瘤，25%為GIST。根據影像學資料的統計：胃（60%-70%)＞小腸（20%-30%）＞直腸肛門（10%以下）。（三）臨床表現：因腫瘤的大小和部位而異。較小的病變可以無任何症狀，僅在影像學檢查或手術中偶然發現。最常見的表現是由於黏膜潰瘍導致的胃腸道出血，可表現為嘔血、黑便或便血，也可隱形失血導致貧血性表現也有學者認為腹痛和腹脹事最常見的表現。其他表現如噁心、嘔吐、體質下降或腸梗阻。肛門直腸區腫塊指診時可觸及腫塊。食管病變可引起吞咽梗阻。較少出現咳嗽、出血。（四）GIST良、惡性判斷惡性潛在惡性良性有絲分裂腫瘤大小腫瘤部位三個關鍵參數：惡性的指征為:

術中發現播散和轉移;

肌層、粘膜或周圍組織浸潤;脈管浸潤或瘤栓形成;

腫瘤性壞死;

核分裂大於等於10個/50HPF

瘤細胞圍繞血管呈簇狀排列細胞密集且明顯異型

具有的指征越多,診斷惡性越可靠,惡性程度也越高,復發和轉移的概率越大,間隔時間越短,術後需積極治療。交界性或潛在惡性的指征為:

腫瘤與周圍組織粘連腫瘤體積大於等於5cm細胞豐富核分裂5~9個/50HPF周緣無完整包膜

具有其中一項或多項特徵者可能為潛在惡性腫瘤,其生物學行為較難判斷,但復發和轉移的概率很低,因此術後需密切隨訪.良性指征腫瘤體積小於2cm,境界清楚,細胞不豐富,核分裂象不易找見，往往在其他腫瘤或疾患治療中偶爾發現者,則為良性。危險程度（根據腫瘤大小和核分裂像）極低度危險：直徑＜

2cm，核分裂像＜

5個/50HPF低度危險：直徑2~5cm，核分裂＜

5個/50HPF中度危險：直徑＜

5cm，核分裂6~10個/50HPF

直徑5~10cm，核分裂＜

5個/50HPF高度危險：直徑＞

5cm，核分裂＞

5個/50HPF

直徑＞

10cm

核分裂＞

10個/50HPF但是……GIST中惡性10%-30%潛在惡性占70%-90%潛在惡性隨著時間的推移轉變成惡性沒有GIST是真正良性的，低度惡性和高度惡性更為確切低風險或可能良性的GIST瘤的顯微圖片，顯示表現溫和的腫瘤細胞，其內沒有核分裂活動中度風險或低度惡性的GIST瘤的顯圖片（X40，H-E染色）顯示較高的核/細胞漿比率高風險或高度惡性的GIST瘤的顯微圖片（X40，H-E染色）顯示細胞質增加核/細胞漿比率高，有絲分裂活躍（箭）（五）治療手術治療主要治療手段良性GIST行局部切除，消化道重建但是，沒有這正意義的良性不能確定的惡性潛能術後嚴密隨訪手術治療原則無瘤操作，整塊切除徹底切除肉眼腫瘤和周圍2cm周圍正常組織——根治性切除北大醫院報導惡性直腸間質瘤局部切除術後復發率為100%，根治切除術後復發率為50%不作聯合臟器切除不作淋巴結清掃術後復發轉移應爭取行根治性再次手術在Sloan-Kettering紀念癌症中心，200例GIST患者中，83%的患者（80/93例）可行根治性切除，術後5年生存率為54%輔助放療輔助性放療收效甚微，只對胃或直腸GIST手術切緣陽性者進行放療姑息性放療有時用於轉移灶的止痛性照射Crosby等對10例轉移的小腸GIST進行放療，6例通過放療得到了局部控制輔助化療常規化療的效果差化療藥物的單藥有效率都<10%Mayo醫院報告,DTIC+MMC+ADM+PDD化療，同時用集落刺激因數支持，客觀有效率達67%

有遠處或腹膜轉移者，輔助化療可能無益腹腔灌注化療腹膜有復發轉移進行腹腔灌注化療化療藥物可選用阿黴素和順鉑Eilber等單藥腹腔灌注54例，共進行4-6個療程;腹膜復發率(48%)明顯降低（70-90%），生存期由8個月延長到21個月

介入治療GIST是富血管腫瘤，肝轉移瘤進行肝動脈栓塞術或肝動脈栓塞化療術(TACE)

液化碘油、明膠海綿、聚乙烯乙醇顆粒混勻後栓塞肝動脈，之後灌注順鉑、阿黴素、絲裂黴素或長春瑞濱，效果明顯優於全身化療。

常規治療小結治療模式主要依賴於手術術後難免復發，85%化療有效率5%放療有效率<5%腹腔灌注化療和TACE效果也不盡人意生物靶向治療----GIST治療的革命分子基礎c-kit基因突變導致了KIT酪氨酸激酶的活化，是GIST形成進展關鍵步驟。抑制酪氨酸激酶活化，GIST治療的革命性格列衛——口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

腫瘤治療進入了分子靶向的時代，具有劃時代的意義。格列衛（GleevecorGlivec）甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），針對慢性粒細胞白血病(CML)的分子起因設計。首先由Joensuu等2001年報道格列衛治療GIST療效突出。2002年2月1日被FDA批准增加GIST適應症。格列衛——GIST治療革命86%的GIST患者有kit基因突變，該基因的突變不僅與預後有關，而且與格列衛治療效果也有關格列衛這一靶向藥物可以阻斷c-kit基因產物—抑制酪氨酸激酶活化，給GIST的治療帶來了革命性的變化，成為公認的GIST一線治療藥物六、GIST的影像學表現X線X線平片對GIST的診斷和評價價值極為有限食管病變在胸片上可以表現為中後縱隔腫塊。腹部平片可以顯示軟組織塊影，也可以顯示胃泡變形或腸袢移位分離，偶可見腸管擴張積氣。腫瘤壞死時偶可見病變內積氣鈣化少見。鋇餐或灌腸檢查GIST典型的表現為粘膜下腫瘤的特點，並可提示其外向性生長，病變境界清楚，邊緣光滑，表面偶可不規則。與起源於黏膜的腺癌不同，GIST一般無黏膜破壞，但是半數可見黏膜潰瘍。切線位觀察腫塊邊緣與胃腸道壁成直角或鈍角。正面觀腫塊發生潰瘍時可顯示靶征或牛眼征。腫瘤壞死形成的空腔與胃腸道交通時可見鋇劑進入其中，有時空腔可以很大。部分病變可以完全位於腔外，此時鋇餐或灌腸檢查可以完全正常或僅可見局部外壓性改變。食管GIST胃GIST胃GIST小腸GIST小腸GIST小腸GISTMRI

MRI的組織對比好，具有多平面成像功能，使其對病變的定位和診斷更有效。但隨著MSCT的普及，MRI的優勢不再明顯，其應用也不及CT廣泛。

GIST的MRI表現多樣，壞死和出血的程度在很大程度上影響其信號特點。T1WI上腫塊實質部分多與肌肉信號相當，呈低信號，T2WI上多呈高信號。腫瘤壞死腔內所含氣及腫瘤鈣化呈無信號。腫瘤內出血時間不同信號混雜。胃GISTUS

超聲檢查對發現和評價GIST僅有中等程度的敏感性，病變多數表現為複雜囊實性腫塊，腸氣和聲影可湮沒部分腸管和腸系膜。

US對於引導細針穿刺活檢較為理想，對標本進行免疫組織化學染色後可在術前作出診斷。但是由於存在腹腔洩露或腫瘤種植轉移的危險，故抽吸或活檢應選擇性運用或儘量避免！CT(MSCT)首選！（一）胃發病率：全部胃腫瘤的2%-3%發病部位：大多數位於胃體，胃竇部最少見病變大小：小至1cm以下，大者超過25cm典型CT表現為起源於胃壁的不均勻性強化的外向型腫塊，小的病變可以均勻強化。大多數病變主體位於胃外或可見胃外生長,可向肝胃韌帶,脾胃韌帶、小網膜囊或腹腔內蔓延。許多病變位於胃外，CT有時難以確定其胃壁起源，腫瘤也可經蒂與胃壁相連，仔細觀察局部胃壁增後，有助於確定腫塊起源於胃壁。腔內病變，有時呈息肉狀，但是比較少見。鈣化，少見，斑點狀鈣化或廣泛鈣化。半數可見黏膜潰瘍。較大病變可出血或壞死，大量出血或壞死後可形成較大的空腔或空洞，後者可與胃交通，其中可含液體、氣體或口服造影劑，甚至出現氣—液平面。2年後患者，女，42歲

患者，男，54歲。胃GIST.顯示腫塊內新月狀壞死！胃GIST的鑒別診斷平滑肌源性腫瘤：罕見。單發性神經內分泌性腫瘤（類癌）：胃竇，較小，中心潰瘍。神經鞘瘤：邊清，密度均勻，壁內胃癌：黏膜改變，局部淋巴結腫大。淋巴瘤：胃壁增厚明顯（彌漫、節段、局部），常伴有腹腔內大塊狀或結節狀淋巴結腫大。（二）小腸GIST占全部小腸腫瘤的20%。可發生小腸全段，1/3的病變位於十二指腸，空腸病變較回腸多。腫瘤通常較大，惡性程度一般較高。部分GIST可表現為壁內腫塊或腔內息肉，但病變主體一般位於腔外。甚至可僅表現為漿膜外腫塊。絕大多數病變為偏心性，無腸壁向心性環狀受累。部分病例可見腸管呈動脈瘤樣擴張，這與腫瘤內空腔和腸管融合及腸肌神經從受損有關。關於腸梗阻。報導較少，有學者認為腸梗阻不是GIST的特點。黏膜潰瘍，新月形壞死（Toricelli-Bernouilli征），腔內也可見氣體、口服造影劑或液平面。並可見瘺管或竇道形成。強化方式和胃部病變相似，大多數為周邊不均勻性強化。Toricelli-Bernouilli征回腸GIST患者，女，59歲GIST伴胃十二指腸梗阻患者，女，45歲小腸GIST伴腸套疊瓦特腹壺GISTDigestiveandLiverDisease37(2005)275–277患者，女，55歲，小腸GIST鑒別診斷（包括原發性或轉移性）腺癌：最常見的惡性腫瘤，典型的表現為近段小腸的環狀病變，腸管向心性受累，局部淋巴結受累和腸系膜浸潤以及腸梗阻。淋巴瘤：（腔內大型腫塊、潰瘍、空腔、臨近系膜蔓延和動脈瘤樣擴張，與GIST相似）但淋巴瘤多以腸壁明顯增厚為特點，此時淋巴結腫大的存在傾向於淋巴瘤的診斷。原發於腸系膜繼發性累及小腸的腫瘤也應包括在鑒別診斷中：腸系膜纖維瘤病、炎性假瘤、淋巴瘤、硬化性腸系膜炎和轉移性病變。(三）肛門直腸10%以下。惡性。直徑在2cm以下的低有絲分裂病變也有70%以上出現侵襲性行為。可侵及坐骨直腸窩、前列腺或陰道。偏心腔內腫塊。導致直腸壁局限性膨脹，境界清晰，密度不均勻，中心可見陳舊性出血或囊腔形成，黏膜面不規則或可見黏膜潰瘍。患者，男，39歲患者，男，68歲，進行性裏急後重患者，男，86歲。直腸出血及嚴重貧血患者，男，48歲。排便時燒灼樣疼痛患者，男，74歲。坐骨直腸窩可觸及腫塊患者，女，66歲，直腸GISTT2WICE

直腸肛門區GIST主要應與該部位其他上皮性和非上皮性腫瘤以及發生於臨近結構的腫瘤相鑒別。直腸腺癌淋巴瘤（四）結腸較其他部位少見。但其他部位的轉移性病變常累及結腸的外側面。跨壁性腫瘤，累及腔內和漿膜外。邊緣光滑或呈多小葉狀。中心可有出血、壞死、囊變。可有鈣化。少數病變呈環形生長，局部腸管可呈動脈瘤樣擴張。患者，女，62歲。腹痛鑒別診斷：腺癌淋巴瘤轉移性黑色素瘤平滑肌肉瘤惡性纖維組織細胞瘤纖維肉瘤脂肪肉瘤（五）食管占食管間葉性腫瘤的25%。中位數發病年齡63歲。惡性。腫塊常較大。食管遠三分之一。食管GIST的診斷應充分考慮到病變的大小和生長方式，小型病變更可能是真正的平滑肌瘤，大型病變應與晚期食管癌，黑色素瘤，淋巴瘤或平滑肌肉瘤等鑒別。患者，男，40歲（六）腸系膜和網膜可發生於腸系膜和網膜的任何部分，包括網膜、結腸系膜、小腸系膜和後腹膜。腫塊較大，中位大小可達16.5cm。呈境界清晰的多小葉狀，內含出血、壞死或囊變形成的低密度區，腫瘤囊性成分可為主要表現，實質性外周部分可強化。鑒別診斷：平滑肌肉瘤間皮瘤惡性纖維組織細胞瘤纖維肉瘤脂肪肉瘤韌帶樣纖維瘤原發性胃腸道GIST可以發生腸系膜或網膜轉移（七）GIST的轉移

肝臟和腹膜是GIST的常見轉移部位。肝臟轉移最常見。轉移灶可大可小。邊緣光滑。CT掃描呈低密度，也可呈等密度。T1WI呈等或低信號，T2WI呈高信號。囊性轉移灶少見（一般見於分子靶向治療後）。富血管性病灶。動脈晚期強化明顯，廓清較迅速，因此單純靜脈期掃描可遺漏病變由於病變血管化程度不一樣，常見同一病人出現不同強化方式的病灶。轉移灶內壞死常見，但是出血罕見，後者可導致T1WI上信號增高。患者、女、59歲。胃GIST肝轉移患者，男，67歲，胃GIST肝轉移腸系膜和網膜轉移多見復發性病變，可能與手術中腫瘤內容物外溢有關。但也可見在診斷時就出現