USP467有机挥发性杂质残留溶剂的限制

第页USP（467）有机挥发性杂质—残留溶剂的限制基于药典的要求，残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物，它用于生产药物赋形剂，或药品制备过程中，通过规范的生产技术，不能将残留溶剂完全除去，在合成原料药或生产赋形剂过程中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观，如晶型、纯度和溶解度。因此，有机溶剂是合成过程的关键因素。本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂，也不是溶剂化合物。然而，在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。因为残留溶剂不能提供药物功效，因此应去除所有的残留溶剂，更进一步的可能以符合产品规范，GMP或者基本质量要求。原料药中残留溶剂的含量级别不能高于安全数据支持的残留溶剂级别。已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用，除非有特别的证明它的使用是合理的（一类溶剂）。一些有较弱毒性的溶剂（二类）应限制使用，以保护病人出现潜在的不利影响。低毒性溶剂清单不完整，其他可能使用的溶剂，以权威组织机构的批准为准，将会在清单中依次列入。原料药，赋形剂和药品中残留溶剂的测试，应当在生产或者纯化过程中进行，它在生产或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。虽然生产商会选择性地测试药品，会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留溶剂水平，如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平，不用进行再测试。如果高于规定的水平，应进行检测，以确定是否降低制备过程相关溶剂的量，使之在可接受量范围内。如果一种残留溶剂在药品生产中出现，也应当进行检测。一类一类残留溶剂（表1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用，因为这些溶剂是不可接受的毒性物质，且对环境有不良影响。但是，如果使用一类溶剂，应根据表1限定它们的量，除非有独立专文支持。表1中的三氯乙烷是环境有害物，≤1500PPM的限量是安全数据。当在原料药、赋形剂和药品生产中使用一类溶剂，指导原则要求任何必要的地方，都要有对残留溶剂鉴别、控制和数量测试的方法的描述，除非引入适当的验证程序，这种程序应该符合在相关独立专文中的USP标准，见ICH。水溶性物品程序A——一类标准贮备溶液——移取1.0mlUSP一类溶剂混合标准品，加入到100ml容量瓶中，加9ml二甲基亚砜，加水稀释至刻度，混匀。移取1.0ml以上溶液置100ml容量瓶，加水稀释至刻度，混匀。移取1.0ml以上溶液置10ml容量瓶，加水稀释至刻度，混匀。一类标准溶液——移取1.0ml一类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.0ml水，密闭，混匀。二类标准贮备溶液——移取1.0mlUSP二类溶剂混合标准品，加入到100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。二类标准溶液——移取1.0ml二类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.0ml水，密闭，混匀。测试贮备液——取约250mg待测物，准确称量，置25ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀。测试溶液——移取5.0ml测试贮备液，置适当的顶空瓶中，加1.0ml水，密闭，混匀。一类系统适用性溶液——移取1.0ml一类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.0ml水，密闭，混匀。色谱系统[见色谱法（621）]——为色谱仪配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m熔融的硅胶毛细管柱，用1.8umG43填装，或者0.53mm*30m宽口柱，用3.0umG43填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s，分流比为1：5，柱温40℃下保持20min，然后以10℃/min的速度升温至240℃，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140℃和250℃。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录相应峰的响应值。一类标准溶液中1，1，1三氯乙烷的信噪比不小于5，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3：二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。程序——分别取（依据下表设置的一种顶空操作参数）一类标准溶液、二类标准溶液，测试溶液的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行B程序来核实峰名，否则，物品符合这次测试的要求。表5顶空操作参数顶空操作（使用）参数设置平衡温度℃8010580平衡时间min604545移动线温度℃85110105载气：氮气或氦气，适当的压力压入时间s303030进样量ml1.01.01.0程序B——一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，测试贮备液，测试溶液，一类系统适用性溶液，配制方法依照程序A。色谱系统[见色谱法（621）]——为色谱仪配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m熔融的硅胶毛细管柱，用0.25umG16填装，或者0.53mm*30m宽口柱，用0.25umG16填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s，分流比为1：5，柱温50℃下保持20min，然后6℃/min的速度升温至165℃，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140℃和250℃。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录过程中的峰响应值，一类标准溶液中苯的信噪比，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3；二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。程序——分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的一类标准溶液、二类标准溶液，测试溶液的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行C程序来核实峰名，否则，物品符合这次测试的要求。程序C——一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，测试贮备液，测试溶液，一类系统适用性溶液——依照程序A制备。标准溶液——移取一体积已准确测量的USP参比标准：已确认峰和由程序A和程序B核实的每一峰，移入一合适的容器中，定量稀释，如果过程需要，配制得到表1或表2中所列浓度值的1/100的最终浓度溶液，移取5.0ml这种溶液于适当的顶空瓶中，加1.0ml水，密闭，混匀。色谱系统[见色谱法（621）]——[注：如果从程序A中所得色谱结果低于程序B的，色谱系统B是合适的]。色谱仪配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m熔融的硅胶毛细管柱，用1.8umG43填装，或者0.53mm*30m宽口柱，用3.0umG43填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s，分流比为1：5，柱温40℃下保持20min，然后10℃/min的速度升温至240℃，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140℃和250℃。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录过程中的峰响应值，一类标准溶液中1，1，1三氯乙烷的信噪比不小于5，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3；二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。程序——分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的标准溶液，测试溶液的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量相应峰的响应值，计算数量，ppm级在物品中的每一残留溶剂的计算公式为：4（c/w）（ru/rs）式中：c——标准溶液中适当的USP参比标准溶液的浓度，ppm；W——用来配制测试贮备液的待测物的重量，g；ru——从测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）；rs——从测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）。非水溶性物品程序A——一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，一类系统适用性溶液——同水溶性程序A制备。测试贮备溶液——取250mg待测物，准确称量，置25ml容量瓶中，用N，N二甲基甲酰胺（DMF）溶解并稀释至刻度，混匀。测试溶液1——将5.0ml测试贮备溶液移入一适当的顶空瓶中，加1.0mlDMF，封口。测试溶液2——取250mg待测物，准确称量，置25ml容量瓶中，用1，3—二甲基—2—咪唑啉酮溶解并稀释至刻度，混匀。然后移取5.0ml该测试溶液于一适当的顶空瓶中，封口。色谱系统——同水溶性程序A。程序——分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的一类标准溶液、二类标准溶液，测试溶液1和测试溶液2的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主要峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应峰，进行B程序来核实峰名，否则，物品符合要求。如果测试溶液2中二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺（DMA）的峰响应大于或等于二类标准溶液中相应峰的响应值，进行B程序来核实峰名，否则，物品符合要求。程序B——一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，一类系统适用性溶液，配制方法依照程序A。测试贮备溶液，测试溶液1，测试溶液2——同程序A制备。色谱系统——同水溶性程序B。程序——分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的一类标准溶液、二类标准溶液，测试溶液1和测试溶液2的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主要峰响应值，如果在程序A中已确认测试溶液1中峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行C程序来核实峰名，否则，物品符合要求。如果测试溶液2中二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺（DMA）的峰响应大于或等于二类标准溶液中相应峰的响应值，进行程序C进一步确认，否则，物品符合要求。程序C——一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，一类系统适用性溶液——同水溶性程序A制备。测试贮备溶液，测试溶液1，测试溶液2——同程序A制备。色谱系统——同水溶性程序C。程序——分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的标准溶液，测试溶液1和测试溶液2的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量相应峰的响应值，计算数量，ppm级在物品中的每一残留溶剂的计算公式为：4（c/w）（ru/rs）式中：c——标准溶液中适当的USP参比标准溶液的浓度，ppm；W——用来配制测试贮备液的待测物的重量，g；ru——从测试溶液1或测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）；rs——从标准溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）。3类残留溶剂如果出现了3类溶剂，由（731）干燥失重决定残留溶剂水平。如果干燥失重值大于0.5%，应依据“水测定（921）”进行水含量测定。除非有特别规定，使用La方法测定水分含量。如果独立专文中3类溶剂的限度大于50mg/天（5000ppm或0.5%），应进行定性和定量分析，程序同上。如有必要，除非有适当的评价程序服从相关专文（ICH）。其他分析程序以下程序，已做必要的改动，在独立专文中特定的地方被采用。方法一一台输入温度程序的气相色谱仪，配置宽口的、管壁涂装的、开口的、管状的柱子，火焰离子化检测器，在以下的程序中使用这台气相色谱仪。标准溶液——使用无有机物的水，或专文中的溶液配制溶液，在每毫升溶液中含12.0ng氯代甲烷，7.6ng1，4-二氧六环，1.6ng三氯乙烯和1.2ng氯仿。注：每日制备。测试溶液——精确称量适量待测样品，溶解于无有机物的水中，或专文中的溶剂中，得到已知浓度的溶液，溶液的浓度大约在20mg/ml。色谱系统——气相色谱仪配置一只火焰离子化检测器，一只0.53mm*30m的融熔硅分析柱，用5um交联的G27固定相填装，一只0.53mm*5m硅保护柱，用苯甲基硅氧烷去活化，以氦气作为载气，线性流速为35cm/s，[注：如果用到结构气体，要求使用氮气]。进样器温度及检测器温度分别保持在70℃和260℃。柱温依据以下程序设定：柱温在35℃下保持5min，再以8℃/min的速率升至175℃，然后以35℃/min的速率升至260℃，260℃下至少保持16min。注入标准溶液，依据程序进行的峰响应值，适用的系统是标准溶液中的组分都表现在生成的谱图上，任何两组分之间的分离度不小于1.0，重复进样所得的独立峰相应的相对标准偏差不大于15%。程序——分别注入等体积（大约1ul）的标准溶液和测试溶液进入色谱仪，记录谱图，测量峰响应值。在保留时间的基础上确认一测试溶液的谱图上出现的峰。谱图上的峰名和峰面积可以证实在以下表格中出现的有机挥发性溶剂，或用保留时间可证实洗脱的其他一些挥发性杂质，测定使用大量分光法相关的程序、或用包含不同固定相的、经二次验证的柱子。除非有其他特殊规定，在物料中出现的每一杂质（有机挥发性的）的量，不能超过以下表格中所示限度：有机挥发性杂质限度（ug/ml）氯仿601，4二氧六环380一氯甲烷600三氯乙烯80方法四标准溶液——按方法一标准溶液配制，用移液管取5.0ml溶液，加入瓶中，加1g无水硫酸钠，加隔膜盖，密封，在80℃下加热密封瓶60min。测试溶液——移取100mg（准确称量）被测物进入瓶中，加5.0ml水，或在专文中特定的溶剂，加1g无水硫酸钠，加隔膜盖，密封，在80℃下加热密封瓶60min，或采用专文中特定的方法。色谱系统和程序——[注：自动移取已测量顶空数量的顶空仪器的使用是允许的，同时在顶空程序中指示柱的使用是没有必要的]依照方法5过程进行，除了注射，使用加热的气密的注射器，1ml进样。方法五标准溶液和测试溶液——制备同方法1。色谱系统：气相色谱仪配置火焰离子化检测器，0.53mm*30m的融熔硅分析柱，用3.0umG43固定相填装，和0.53mm*5m硅指示柱，用苯甲基硅氧烷消活性，以氦气作为载气，线性流速为35cm/s，进样器温度及检测器温度分别保持在140℃和260℃。柱温依据以下程序设定：柱温在40℃下保持20min，再迅速升至240℃，240℃下保持20min。注入标准溶液，依据程序进行的峰响应值，适用的系统是所生成的谱图能反映出标准溶液中所有的组分，任何两组分之间的分离度不小于3.0，重复进样所得的独立峰相应的相对标准偏差不大于15%。程序——依据方法1进行，进样体积大约为1ul。